王蘋(píng) 翟曉文

非惡性血液疾病多為先天性疾病或由基因突變引起，多數(shù)患者起病年齡小，若不積極處理病情發(fā)展快、預(yù)后差。異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治愈該類(lèi)疾病的有效手段，臍帶血干細(xì)胞（umbilical cord blood stem cells，UCB）作為異基因移植物來(lái)源的一種，其優(yōu)點(diǎn)包括：檢索簡(jiǎn)單、獲取快捷、HLA相合度要求稍低、為少數(shù)民族患者和HLA類(lèi)型較少見(jiàn)的患者找到合適UCB的可能性更高、移植物傳播感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)更低、移植物抗宿主反應(yīng)的發(fā)生率更低、對(duì)供體無(wú)風(fēng)險(xiǎn)等。臍帶血干細(xì)胞移植（umbilical cord blood stem cell transplantation，UCBT）在臨床應(yīng)用已30年，與骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT）或外周血干細(xì)胞移植（peripheral blood stem cell transplantation，PBSCT）相比總體成功率相當(dāng)[1-2]。隨著臍血庫(kù)的擴(kuò)大、移植預(yù)處理方案的優(yōu)化及移植后患者管理的加強(qiáng)，UCBT在非惡性血液疾病患者中的應(yīng)用日益廣泛。本文將對(duì)UCBT在原發(fā)性免疫缺陷病、遺傳性骨髓衰竭綜合征、遺傳代謝病以及自身免疫性疾病等非惡性血液疾病患者中的治療效果進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，并將UCBT治療各種非惡性血液疾病所采用的預(yù)處理方案及移植后總體生存率進(jìn)行總結(jié)（表1）。

一、UCBT治療原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimary immunodeficiency diseases，PIDs）

PIDs是一組罕見(jiàn)的因先天性基因突變所致的免疫細(xì)胞或免疫分子缺陷，臨床表現(xiàn)有反復(fù)感染、腫瘤傾向、自身免疫異常、過(guò)敏性疾病及炎癥性疾病。在國(guó)際免疫學(xué)聯(lián)合會(huì)2017年最新專(zhuān)家會(huì)議中，共納入了354種疾病，并將PIDs分為9大類(lèi)，包括聯(lián)合免疫缺陷病、聯(lián)合免疫缺陷綜合征、抗體缺陷病、免疫失調(diào)性疾病、吞噬細(xì)胞數(shù)量或功能缺陷、固有免疫缺陷、自身炎癥性疾病、補(bǔ)體缺陷以及免疫出生缺陷的擬表型[3]。該類(lèi)疾病患兒可因反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重感染或并發(fā)腫瘤等導(dǎo)致死亡，嚴(yán)重影響患兒預(yù)后。PIDs中相對(duì)常見(jiàn)并可通過(guò)allo-HSCT治愈的疾病包括重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╯evere combined immunodeficiency disease，SCID）、慢性肉芽腫?。╟hronic granulomatous disease，CGD）、濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征、白細(xì)胞黏附分子缺陷病等。

表1 UCBT治療非惡性血液疾病療效總結(jié)

SCID是PIDs中最嚴(yán)重的類(lèi)型，由于基因突變引起T、B、NK細(xì)胞數(shù)量缺乏和（或）功能障礙，從而導(dǎo)致細(xì)胞免疫及體液免疫嚴(yán)重缺陷，臨床表現(xiàn)為出生后早期發(fā)生嚴(yán)重感染，若不積極治療多于1歲內(nèi)夭折。allo-HSCT是治愈該疾病的有效方法，早期診斷并及時(shí)接受allo-HSCT可獲得較好預(yù)后，小于3.5月齡的患兒移植后5年生存率高達(dá)94%，而月齡較大在移植前有感染的患兒移植后5年生存率僅為50%[4]。Gaspar等[5]報(bào)道了117例SCID患兒接受HSCT，研究發(fā)現(xiàn)UCBT與同胞相合供者（matched sibling donor，MSD）移植相比預(yù)后相當(dāng)。Fernandes等[6]比較了74例UCBT與175例單倍體移植治療SCID患兒，兩組5年總體生存率相當(dāng)，且UCBT組患兒嵌合度高且免疫重建更快。日本一項(xiàng)研究對(duì)88例PIDs患兒行UCBT，其中SCID及濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征患兒5年生存率分別為71%和82%，預(yù)后因素分析提示移植前感染控制、小于2個(gè)位點(diǎn)HLA錯(cuò)配及減低強(qiáng)度預(yù)處理與較好預(yù)后相關(guān)[7]。SCID患者發(fā)病年齡早、體重輕，一經(jīng)確診需盡早移植，UCB具有檢索簡(jiǎn)單、獲取快捷等特點(diǎn)，對(duì)于此類(lèi)患兒CD34+細(xì)胞數(shù)充足，UCBT后嵌合度高且免疫重建更快，是缺乏MSD患兒的良好移植物來(lái)源。

CGD是由于編碼NADPH氧化酶的基因突變導(dǎo)致中性粒細(xì)胞不能有效殺傷過(guò)氧化物酶陽(yáng)性的細(xì)菌和真菌，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生細(xì)菌、真菌感染伴肉芽腫形成。NADPH氧化酶活性不等，患者臨床表型輕重不同，輕型患者在積極防控感染等可獲得遠(yuǎn)期生存；NADPH氧化酶活性完全缺乏的患者發(fā)病早、感染重和預(yù)后較差。一項(xiàng)關(guān)于CGD患兒保守治療與接受HSCT兩組患兒遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，未移植患兒重癥感染、手術(shù)及住院風(fēng)險(xiǎn)更高[9]。HSCT是該疾病的根治手段，MSD為首選供者，移植適應(yīng)證包括：NADPH氧化酶活性完全缺乏、發(fā)生一次以上危及生命的感染、無(wú)法耐受或堅(jiān)持長(zhǎng)期抗感染治療等。近20年已報(bào)道了80余例CGD患者接受BMT或PBSCT，總體生存率約85%[10-11]，近10年報(bào)道了15例CGD患者接受UCBT，總體生存率100%[10,12-13]。與減低強(qiáng)度預(yù)處理方案相比，清髓性預(yù)處理方案的患者可獲得更高的植入率及供者嵌合水平、預(yù)后更好[10,14]。CGD患者雖然中性粒細(xì)胞功能缺陷，但數(shù)量并不低下，且反復(fù)感染可刺激T淋巴細(xì)胞等功能亢進(jìn)，減低強(qiáng)度預(yù)處理常導(dǎo)致原發(fā)植入失敗，尤其是UCBT，清髓性預(yù)處理為CGD預(yù)處理的標(biāo)準(zhǔn)方案。

UCBT治療其他PIDs如濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征、白細(xì)胞黏附分子缺陷病、X連鎖淋巴組織增生癥、Omenn's綜合征等中亦有報(bào)道[7,8,15]。

二、UCBT治療遺傳性骨髓衰竭綜合征

遺傳性骨髓衰竭綜合征是以骨髓衰竭、先天軀體異常及惡性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的一組疾病的總稱(chēng)[16]，包括范可尼貧血（Fanconi anemia，F(xiàn)A）、先天性角化不良等。HSCT是目前治愈FA、先天性角化不良等疾病的有效方法。FA患兒因DNA修復(fù)缺陷，對(duì)放療及環(huán)磷酰胺等藥物十分敏感，對(duì)接受HSCT的FA患兒應(yīng)用減低強(qiáng)度預(yù)處理。以氟達(dá)拉賓為基礎(chǔ)的減低強(qiáng)度預(yù)處理方案及低劑量放療或去除放療，F(xiàn)A及先天性角化不良患兒可獲得較好的預(yù)后[17-19]。2016年美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH）總結(jié)了移植治療骨髓衰竭的當(dāng)前問(wèn)題，推薦供者來(lái)源首選MSD、其次為非血緣相關(guān)全相合，UCBT可考慮作為備選[20]。臨床UCBT的首次成功即1例FA男孩接受同胞相合姐姐的UCBT，患者成功獲得造血重建，無(wú)病生存30年[21]。Gluckman等[22]回顧性分析了93例FA患兒接受非血緣UCBT，總體生存率為40%，死亡主要原因?yàn)楦腥竞椭踩胧?，采用氟達(dá)拉賓為主的預(yù)處理及輸注有核細(xì)胞數(shù)量多與預(yù)后較好相關(guān)。因疾病的特殊性常需要減低強(qiáng)度預(yù)處理，UCBT植入失敗的發(fā)生率會(huì)因此升高，植入失敗會(huì)增加FA患兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)，研究報(bào)道[23-24]采用氟達(dá)拉賓聯(lián)合抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白預(yù)處理以及移植后予造血生長(zhǎng)因子會(huì)促進(jìn)植入。

三、UCBT治療遺傳代謝?。╥nborn errors of metabolism，IEM）

IEM是一組由于基因突變引起的骨骼、肌肉、皮膚、神經(jīng)和內(nèi)臟等全身多系統(tǒng)受累的遺傳性疾病，該類(lèi)疾病因臨床表現(xiàn)缺乏特異性，診斷較為困難，隨著質(zhì)譜、酶學(xué)及基因檢測(cè)等技術(shù)的廣泛應(yīng)用，兒童IEM的早期治療干預(yù)逐漸提高。部分IEM可通過(guò)酶替代治療、飲食控制等改善病情，但由于酶不能透過(guò)血腦屏障，無(wú)法改善神經(jīng)認(rèn)知功能，神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)進(jìn)行性退化導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)異常及認(rèn)知障礙是許多IEM患者所面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題，HSCT可通過(guò)供者白細(xì)胞發(fā)揮“交叉矯正”效應(yīng)為包括神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的各個(gè)系統(tǒng)提供所缺乏的酶，從而減輕了各個(gè)系統(tǒng)病變，阻止神經(jīng)病變的進(jìn)展、改善認(rèn)知功能，在疾病早期行HSCT可提高此類(lèi)患者生存率、改善生活質(zhì)量[25]，如粘多糖貯積癥、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（adrenoleukodystrophy，ALD）、球形腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（globoid cell leukodystrophy，GLD）等。

粘多糖貯積癥屬于溶酶體貯積癥的一種，其中IH型（Hurler綜合征）和Ⅵ型為HSCT適應(yīng)證[26]。Hurler綜合征是由α-L艾杜糖醛酸苷酶缺乏引起，為最嚴(yán)重的類(lèi)型，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性多器官功能障礙，包括嚴(yán)重骨骼疾病、精神運(yùn)動(dòng)遲緩、危及生命的心肺并發(fā)癥及早年死亡，治療首選HSCT[25]。Boelens等[27]對(duì)258例Hurler綜合征患者分析發(fā)現(xiàn)，5-6/6相合UCBT與MSD移植相比無(wú)事件生存率相似，且UCBT組完全嵌合率及酶恢復(fù)水平高。UCBT治療的Hurler綜合征患者，采用清髓性預(yù)處理方案，總體生存率77% ～ 95%，風(fēng)險(xiǎn)因素分析提示早期移植可以改善預(yù)后[28-29]。歐洲骨髓移植協(xié)作組對(duì)146例Hurler綜合征患者回顧分析發(fā)現(xiàn)，UCBT完全嵌合率較BMT和PBSCT高（93%： 66%），且接受UCBT的患者酶恢復(fù)正常水平達(dá)100%，而接受BMT和PBSCT的患者酶水平僅72%達(dá)正常范圍[30]。因臍血檢索方便、獲取快捷，移植后嵌合率及酶恢復(fù)水平高，故UCB較BM在Hurler綜合征等溶酶體貯積癥患兒中有更大優(yōu)勢(shì)，UCB是歐洲骨髓移植協(xié)作組推薦的移植物來(lái)源。

ALD是X連鎖隱性遺傳病，由ABCD1基因突變引起過(guò)氧化物酶異常導(dǎo)致極長(zhǎng)鏈脂肪酸在組織器官大量聚積，可累及腦白質(zhì)、腎上腺出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘、腎上腺功能減退等。根據(jù)ALD臨床表現(xiàn)及發(fā)病年齡分為7型，僅兒童腦型或合并腦型為HSCT適應(yīng)證，HSCT旨在阻止神經(jīng)系統(tǒng)病變進(jìn)展，不能改善腎上腺功能，且不能逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的神經(jīng)系統(tǒng)病變。ALD移植時(shí)機(jī)非常重要，在疾病早期頭顱磁共振（MRI）病變范圍小、臨床癥狀輕或無(wú)者行HSCT可獲得較好預(yù)后，死亡率低于5%[31]，一般于移植后半年病情趨于穩(wěn)定。研究報(bào)道[32-33]UCBT治療ALD患者70例，總體生存率為59%～ 69%。若ALD患者在確診時(shí)疾病快速進(jìn)展，則不宜行HSCT；而對(duì)于基因診斷明確無(wú)癥狀患者，應(yīng)定期隨訪(fǎng)頭顱MRI、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)體檢，一旦發(fā)生異常，及早進(jìn)入移植程序[34]。

GLD是GALC基因突變引發(fā)β-半乳糖苷酯酶缺乏導(dǎo)致β-半乳糖苷酯及其衍生物累及神經(jīng)系統(tǒng)，造成中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)髓鞘脫失，神經(jīng)進(jìn)行性退行性變可至死亡。80余例GLD接受UCBT后總體生存率為55%～ 56%，結(jié)果分析顯示出現(xiàn)癥狀前接受足夠細(xì)胞數(shù)UCBT的患兒預(yù)后較好[32-33]。早發(fā)型GLD中位生存期僅為2年，預(yù)后差[35]，無(wú)癥狀時(shí)或疾病早期行UCBT可改善此類(lèi)患兒預(yù)后。Escolar等[36]報(bào)道了25例GLD患兒接受UCBT，植入率100%，無(wú)癥狀新生兒100%存活，且移植后神經(jīng)髓鞘逐漸形成和發(fā)育技能持續(xù)提高，改變了該疾病自然病程，而有癥狀的嬰兒存活率僅為43%，且移植后無(wú)明顯神經(jīng)系統(tǒng)改善。

四、UCBT治療自身免疫性疾病

炎癥性腸病屬于自身免疫性疾病，臨床主要有腹瀉、腹痛、瘺管形成及肛周病變。極早發(fā)型炎癥性腸?。╲ery early onset inflammatory bowel disease，VEO-IBD）是指發(fā)病年齡小于6歲的患兒，臨床多表現(xiàn)為生后不久出現(xiàn)無(wú)明顯原因的持續(xù)性腹瀉、血便，腸外表現(xiàn)有發(fā)熱、貧血、口腔潰瘍和肛周病變，多伴有營(yíng)養(yǎng)不良及生長(zhǎng)發(fā)育落后。研究發(fā)現(xiàn)VEOIBD患兒多存在先天性單基因突變，50余種VEO-IBD相關(guān)基因突變中多為PIDs相關(guān)[37]。該疾病治療方法包括激素、免疫抑制劑、生物制劑及營(yíng)養(yǎng)支持等，必要時(shí)行外科手術(shù)腸切除、腸造瘺，患兒病情可得到暫時(shí)緩解。IL-10或IL-10R基因突變相關(guān)的VEO-IBD患兒常規(guī)免疫抑制治療效果欠佳，病情反復(fù)遷延不愈，可行allo-HSCT治愈。研究報(bào)道[38-40]IL-10或IL-10R基因突變所致VEO-IBD患兒在allo-HSCT后臨床癥狀持續(xù)緩解，IL-10信號(hào)通路正常重建。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院對(duì)42例IL-10R基因突變所致VEO-IBD患兒分析發(fā)現(xiàn)，9例死于嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、敗血癥和多器官功能衰竭，接受免疫抑制、腸道菌群移植、腸造口術(shù)等治療的患兒病情僅可暫時(shí)穩(wěn)定，4例接受減低強(qiáng)度預(yù)處理后UCBT的患兒臨床癥狀逐漸消失、腸道及肛周病變逐漸愈合，持續(xù)病情緩解獲得痊愈[41]。VEO-IBD發(fā)病年齡早，患兒營(yíng)養(yǎng)狀況差、體重輕，UCB檢索迅速獲取便捷，CD34+細(xì)胞數(shù)充足，是此類(lèi)患兒的合適供者。

綜上所述，UCBT與BMT或PBSCT相比總體療效相當(dāng)，在非惡性血液疾病患兒中有較為廣泛的應(yīng)用前景，在對(duì)某些免疫缺陷病、遺傳代謝病的治療中有一定優(yōu)勢(shì)，故在缺乏MSD時(shí)應(yīng)考慮UCB作為移植物來(lái)源。根據(jù)不同疾病類(lèi)型進(jìn)一步優(yōu)化預(yù)處理方案、減低預(yù)處理相關(guān)毒性并促進(jìn)植入、積極防治移植后感染等并發(fā)癥，以期使非惡性血液病患兒獲得更好的預(yù)后。