安 歡 孫舒雯 李曉寅 江凌圳

浙江省中醫(yī)藥研究院 浙江 杭州 310007

中醫(yī)藥是中華民族數(shù)千年絢麗多彩的民族文化中的一塊瑰寶，其理論體系和臨床應(yīng)用至今仍在實(shí)踐中得到不斷充實(shí)和發(fā)展。目前中醫(yī)藥的發(fā)展正面臨著國際化、現(xiàn)代化和標(biāo)準(zhǔn)化的機(jī)遇。放眼世界，越來越多的國家把傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展上升到國家戰(zhàn)略的高度[1]。

我國作為中醫(yī)藥的發(fā)源地，在2017年6月發(fā)布的《“十三五”中醫(yī)藥科技創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》中明確提出了加快名優(yōu)中成藥的國際化注冊，促進(jìn)中醫(yī)藥服務(wù)和產(chǎn)品進(jìn)入國際醫(yī)藥和保健主流市場，打造中國標(biāo)準(zhǔn)和中國品牌，促進(jìn)中醫(yī)藥走向世界的目標(biāo)[2]，其中最主要的任務(wù)就是推進(jìn)中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化與國際化。以此為始，2018年4月，國家中醫(yī)藥管理局會同國家藥品監(jiān)督管理局公布了第一批《古代經(jīng)典名方目錄》[3]；2018年5月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告》（2018年第27號），明確了“對滿足規(guī)定要求的經(jīng)典名方制劑申請上市，可僅提供藥學(xué)及非臨床安全性研究資料，免報(bào)藥效學(xué)研究及臨床試驗(yàn)資料”[4]。政策規(guī)劃的重視，法律法規(guī)的保障為經(jīng)典名方的開發(fā)確立了一條快車道。但中醫(yī)藥的研究有著自身固有的特點(diǎn)，經(jīng)典名方的研發(fā)必須具備堅(jiān)實(shí)的理論研究和臨床支持。

1 中醫(yī)藥經(jīng)典名方發(fā)展概況

隨著國家的“一帶一路”戰(zhàn)略的實(shí)施，中醫(yī)藥也搭乘著中華文化傳播的東風(fēng)再次廣為流傳。目前中醫(yī)藥已傳播到183個(gè)國家和地區(qū)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，中醫(yī)藥也已逐步進(jìn)入國際醫(yī)藥體系，已在俄羅斯、古巴、越南、新加坡和阿聯(lián)酋等國以藥品形式注冊[5]。但客觀地來看，目前中藥的出口還是以粗加工的提取物出口為主，從2016年中藥類出口細(xì)分類別來看，占我國中藥出口額的85%以上，而中成藥出口額僅占6.57%，2017年有所回暖，但仍然墊底[6]。在美國市場，中成藥更加舉步維艱。到2017年為止，向美國食品藥品監(jiān)督管理局遞交新藥臨床試驗(yàn)（Investigational New Drug Application，IND）申請的中成藥10項(xiàng)（圖1），最后能否通過美國FDA標(biāo)準(zhǔn)上市還未知[7]。

圖1 向IND申請的中成藥（至2017年）

分析中成藥國際化坎坷進(jìn)程的原因，除了文化背景和理論體系的差異造成中成藥的科學(xué)內(nèi)涵未被國際社會廣泛接受外，更深層次的原因還是中成藥研發(fā)、生產(chǎn)的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化程度不高，無法以藥品身份獲得歐美國家市場準(zhǔn)入并進(jìn)入國際市場，只能作為保健品和食品補(bǔ)充劑上市。因此，建立國際化的中藥規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)就成為當(dāng)務(wù)之急，而作為與中醫(yī)學(xué)同根同源的日本漢方醫(yī)藥學(xué)的成功之路，或許值得我們從中借鑒。

2 日本漢方藥規(guī)范化概況

日本的漢方醫(yī)學(xué)究其根本是在中國中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的日本傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，現(xiàn)今使用的漢方藥大多是東漢《傷寒論》《金匱要略》中的原方。日本高度重視中成藥產(chǎn)品研發(fā)的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化，制定了嚴(yán)格的制造與品質(zhì)管理標(biāo)準(zhǔn)[8-11]。精細(xì)化管理和過程化控制的理念使得漢方藥不僅獲得了良好的社會效益，也帶動了漢方藥產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展[12]。

回顧和總結(jié)日本漢方藥發(fā)展歷程，我們不難發(fā)現(xiàn)日本對經(jīng)典漢方開發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)都進(jìn)行了嚴(yán)格的規(guī)定，標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化貫穿了漢方藥研發(fā)整個(gè)流程，尤其是對于文獻(xiàn)和古籍的研究，更是先于漢方藥的研發(fā)。早在1974年就在東京成立了第一所漢方醫(yī)學(xué)專門研究機(jī)構(gòu)——北里研究所附屬東陽醫(yī)學(xué)總會，同時(shí)通過成立古籍研究會等方式對中醫(yī)著作、傳統(tǒng)理論、中醫(yī)古籍和中醫(yī)古方（《傷寒論》《金匱要略》方劑）進(jìn)行全面、系統(tǒng)、規(guī)范和科學(xué)的研究，從成分含量、用法用量、功能主治、癥名表述等方面進(jìn)行規(guī)范、細(xì)致的研究，為漢方藥的開發(fā)進(jìn)行指導(dǎo)。

可以這么說，作為漢方藥奠基石和開發(fā)基礎(chǔ)的《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》（1975年）正是建立在深入、堅(jiān)實(shí)的文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上形成的。目前日本已經(jīng)建立起十多所專門的漢方醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)，44所藥科大學(xué)或醫(yī)科大學(xué)也建立了專門的生藥研究部門。

3 中醫(yī)藥經(jīng)典名方文獻(xiàn)研究規(guī)范化思考

“他山之石，可以攻玉”，總結(jié)和分析日本漢方藥的發(fā)展歷程，我們可以看出文獻(xiàn)研究對于經(jīng)典名方研發(fā)具有不可或缺的作用。根據(jù)世界衛(wèi)生組織《2014-2023傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略》的統(tǒng)計(jì)，目前制約傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)發(fā)展的最大障礙正是缺少研究數(shù)據(jù)以及缺乏對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)安全性、質(zhì)量和療效研究的技術(shù)指導(dǎo)（如圖2、圖3）。中醫(yī)藥經(jīng)典名方的研發(fā)同樣面臨著這些問題。

圖2 會員國在傳統(tǒng)和補(bǔ)充醫(yī)學(xué)時(shí)間相關(guān)管制問題方面面臨的問題

圖3 成員國希望世界衛(wèi)生組織對傳統(tǒng)和補(bǔ)充醫(yī)學(xué)提供的支持類型

中醫(yī)藥經(jīng)典名方是通過深入的文獻(xiàn)研究和廣泛的現(xiàn)代臨床應(yīng)用調(diào)研后嚴(yán)格遴選的，均出自古代經(jīng)典醫(yī)籍或有代表性的古醫(yī)籍，為各代醫(yī)家長期使用并沿用至今，且在現(xiàn)代臨床仍然廣泛應(yīng)用。因此對于經(jīng)典名方的開發(fā)可以按照“免臨床、免藥效”的簡化注冊流程，免于上報(bào)藥效和臨床試驗(yàn)資料。這并不意味著就降低了經(jīng)典名方制劑的質(zhì)量和安全性整體要求，而是對于所載古籍、現(xiàn)代臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)研究提出了更高的要求。通過對古籍以及臨床應(yīng)用資料等選擇、挖掘、歸納、整理、研究、考證和總結(jié)，去蕪存菁，最終形成結(jié)論性支持意見，為后續(xù)藥學(xué)研究提供強(qiáng)有力的支撐。文獻(xiàn)研究應(yīng)秉持“尊古不泥古，創(chuàng)新不離宗”的宗旨，不應(yīng)局限于從文獻(xiàn)到文獻(xiàn)的方式，而是系統(tǒng)地總結(jié)前人的經(jīng)驗(yàn)、方法和理論智慧的同時(shí)，也要敢于采納和接受現(xiàn)今最新的研究成果并為我所用。具體到經(jīng)典名方開發(fā)的內(nèi)容上，文獻(xiàn)研究的規(guī)范化主要體現(xiàn)在臨床應(yīng)用、藥學(xué)研究、非臨床安全性研究三個(gè)方面。

首先臨床應(yīng)用方面，要重點(diǎn)關(guān)注臨床價(jià)值。藥物的臨床價(jià)值需要從多角度綜合評估，而文獻(xiàn)研究是其基礎(chǔ)。系統(tǒng)梳理既往研究結(jié)果及臨床應(yīng)用情況，從經(jīng)典名方對應(yīng)的優(yōu)勢病種、臨床定位以及醫(yī)療和臨床需求的程度三個(gè)方面來闡述經(jīng)典名方開發(fā)的臨床價(jià)值和開發(fā)意義，避免資源浪費(fèi)。并且系統(tǒng)挖掘整理其安全性、有效性的臨床應(yīng)用資料，對其臨床安全性、有效性進(jìn)行歸納總結(jié)，為后續(xù)的開發(fā)研究提供保障和支持。

其次，文獻(xiàn)研究的規(guī)范化主要體現(xiàn)在以物質(zhì)基準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)研究方面?！敖?jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”，是指以古代醫(yī)籍中記載的古代經(jīng)典名方制備方法為依據(jù)制備而得到的中藥藥用物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)，除成型工藝外，其余制備方法應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載基本一致[4]。“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”的執(zhí)行，為經(jīng)典名方的開發(fā)確立了質(zhì)量屬性控制規(guī)范。通過分析和總結(jié)，在“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”的研制過程中，落實(shí)到具體的文獻(xiàn)研究工作規(guī)范則包括：①處方來源與歷史沿革：第一批《古代經(jīng)典名方目錄》已公布處方的來源，我們對其進(jìn)行確認(rèn)，包含著作及作者、頒布朝代或年代、原文記載的功用主治、處方藥味組成、炮制方法、劑量。并從功能主治沿革、藥味組成沿革、炮制方法沿革、劑量沿革4個(gè)方面對處方的歷史沿革進(jìn)行梳理，查找歷代古籍，保證查全查準(zhǔn)。擬定查找古籍清單，內(nèi)容應(yīng)涵蓋方論、本草、醫(yī)案、傷寒金匱、醫(yī)經(jīng)、雜著等，厘清處方歷史演變情況。②中藥材的基原、產(chǎn)地確認(rèn)：首先我們需要確認(rèn)中藥材的品種問題，如芍藥古代有赤芍和白芍之分，需通過原書分析比較、方義內(nèi)容與臨床功能主治三個(gè)方面來確定原方中的芍藥的品種。確定好品種，再對多基原的中藥材進(jìn)行確認(rèn)，從古代本草著作對中藥材原植物形態(tài)描述、歷代中藥材的傳統(tǒng)產(chǎn)地、現(xiàn)代中藥材的質(zhì)量研究三個(gè)方面確認(rèn)；由于歷史久遠(yuǎn)，古代中藥材產(chǎn)地存在變遷情況，我們需要查找古籍梳理好中藥材產(chǎn)地變遷情況，并參考《中國古今地名大辭典》古今地名進(jìn)行確認(rèn)，明確其現(xiàn)今的產(chǎn)地，并梳理現(xiàn)今中藥材的主產(chǎn)區(qū)情況，推薦出道地性中藥材，為后期實(shí)驗(yàn)研究提供理論依據(jù)。③中藥材炮制方法確認(rèn)：系統(tǒng)梳理處方中所含中藥材的炮制方法變遷情況，通過功用主治、方義分析炮制方法異同原因，給出理論依據(jù)，確認(rèn)古代中藥材的炮制方法，但是往往還不夠，經(jīng)典名方的研發(fā)除了滿足“尊古”的原則以外，還需要考慮現(xiàn)代炮制規(guī)范情況。例如半夏，最新版藥典記載法半夏、清半夏、姜半夏，需要通過與現(xiàn)代炮制方法對比，結(jié)合化學(xué)成分和藥理學(xué)研究結(jié)果，最終確定最適合的炮制方法。④制備方法的一致性：包含中藥材劑量、制法、服法，它們都涉及到古代劑量單位和現(xiàn)代的換算問題。其中古代劑量單位分為：重量單位，如銖、兩、斤、分等；容量單位，如合、升、斗等；估量性單位，如用枚、莖、片等。經(jīng)典名方的劑量換算不能僅僅局限于飲片的重量，而應(yīng)該以方劑的安全為核心目的。根據(jù)現(xiàn)在主流學(xué)者考證到劑量換算的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合歷代醫(yī)案和臨床實(shí)踐，進(jìn)行對比、篩選和整理優(yōu)化形成結(jié)論，并結(jié)合藥效學(xué)和安全性進(jìn)一步驗(yàn)證。由于古籍記載中沒有記錄煎煮時(shí)間、濃縮時(shí)間、加水量、濃縮溫度等現(xiàn)代制備中藥制劑需考慮的問題，所以后期實(shí)驗(yàn)結(jié)合現(xiàn)代生產(chǎn)工藝制定制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)摸索。

最后，規(guī)范化的文獻(xiàn)研究體現(xiàn)在經(jīng)典名方開發(fā)中的非臨床安全性研究方面?！懊馀R床”并不意味著對于經(jīng)典名方制劑開發(fā)質(zhì)量和安全的放任，相反，對安全藥理學(xué)、毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)等方面的文獻(xiàn)資料的研究、考證提出了更高和更嚴(yán)苛的要求，文獻(xiàn)資料與實(shí)驗(yàn)資料一起，將是決定經(jīng)典名方制劑開發(fā)的非臨床安全性評價(jià)的綜合性和關(guān)鍵性依據(jù)。

4 結(jié)語

中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化是中醫(yī)藥可持續(xù)發(fā)展的前提，《中醫(yī)藥法》《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016-2030）》等法律法規(guī)和政策中也將中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化工作提升到了國家戰(zhàn)略的層面。通過完成中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化才能真正掌握中醫(yī)藥、中成藥國際化的話語權(quán)，使中醫(yī)藥和中成藥在全球范圍內(nèi)得以推廣和普及。而經(jīng)典名方的研發(fā)作為中醫(yī)藥大發(fā)展趨勢下的先行者和主要抓手，則更應(yīng)該以“物質(zhì)基準(zhǔn)”為手段、通過標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程來提升包括文獻(xiàn)研究、中藥新藥研發(fā)和生產(chǎn)等各個(gè)環(huán)節(jié)的水準(zhǔn)。文獻(xiàn)研究是最基礎(chǔ)最重要的工作，它好比是打開經(jīng)典名方開發(fā)的一把鑰匙?？茖W(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范的文獻(xiàn)研究能引領(lǐng)經(jīng)典名方的開發(fā)走向正確的方向，進(jìn)而從經(jīng)典名方制劑的屬性和質(zhì)量兩個(gè)方面進(jìn)行控制，確保物質(zhì)基準(zhǔn)與中藥制劑得到整體控制。為經(jīng)典方劑的開發(fā)、推廣和國際化保駕護(hù)航，從而做到將中醫(yī)藥發(fā)揚(yáng)光大，造福大眾。