呂建平　張曉霞

摘要?目的：分析中西藥聯(lián)用出現(xiàn)的不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR），探討其防治對策。方法：選取2013年1月至2017年12月內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院中西藥聯(lián)用引發(fā)的ADR，分析發(fā)生ADR的藥物聯(lián)用類型、ADR嚴(yán)重程度、發(fā)生ADR的人群特征（年齡）及發(fā)生原因，提出防治對策。結(jié)果：在86例ADR中，中西藥聯(lián)用導(dǎo)致重復(fù)用藥、增加藥物不良反應(yīng)的聯(lián)用類型比例最高，占80.23%（69/86）。在86例ADR中，輕度50例（58.14%）、中度19例（22.09%），重度17例（19.77%），重度ADR的發(fā)生率最高。不同組合的中西藥聯(lián)用中，中藥注射液+西藥注射液所致ADR發(fā)生率最高（67.44%）。不同中西藥聯(lián)用所致ADR的嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。86例ADR患者，>60歲的重度ADR發(fā)生率更高（75%）（χ2=15.530，P<0.05）。結(jié)論：中西藥聯(lián)用時需考慮每一藥物的藥理作用機(jī)制和功效，避免配伍禁忌，合理的聯(lián)合用藥有助于避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞?中西藥聯(lián)用;不良反應(yīng);原因;對策;臨床分析

Clinical Analysis of Adverse Reactions Caused by Combination of Chinese and Western Medicine

Lyu Jianping，Zhang Xiaoxia

（Department of Pharmacy，Inner Monggolia Baogang Hospital，Baotou 014010，China）

Abstract?Objective：To analyze the adverse reactions（ADR）of the combination of Chinese and western medicines in Inner Monggolia Baogang Hospital from 2013 to 2017 in order to explore the preventive and therapeutic strategies. Methods：The situation of ADR caused by combination of Chinese and western medicines in Inner Mongolia Baogang Hospital from January 2013 to December 2017 was analyzed. The types，severity，population characteristics（age）and causes of ADR were discussed，and the prevention and treatment strategies were investigated. Results：1）Among 86 ADR cases，80.23%（69/86）were combined with Chinese and western medicine，which resulted in repeated use of drugs and increased side effects. 2）Among 86 cases of ADR，50 cases were mild（58.14%），19 cases were moderate（22.09%）and 17 cases were severe（19.77%）. The incidence of severe ADR was the highest. Among the different combinations of Chinese medicine and western medicine，the incidence of ADR caused by Chinese medicine injection and western medicine injection was the highest（67.44%）. There was no significant difference in the severity of ADR caused by combination of different Chinese and western medicines. 3）Among 86 cases of ADR，the incidence of severe ADR was higher in those over 60 years old（75%），χ2=15.530，P<0.05. Conclusion：The pharmacological mechanism and action performance of each drug should be taken into account in the combination of Chinese and western medicines，so as to avoid incompatibility taboos. Reasonable combination of Chinese and western medicines can help to avoid or reduce the occurrence of adverse reactions.

Key Words?Combination of Chinese and western medicine; Adverse reactions; Reasons; Countermeasures; Clinical analysis

中圖分類號：R288文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.048

近年來隨著中醫(yī)中藥的迅速發(fā)展，每年不斷有新的中藥注射液上市，中藥注射液在臨床得到逐漸地推廣和應(yīng)用。目前中西藥聯(lián)用在臨床較為常見，但有關(guān)中西藥聯(lián)用時配伍禁忌這方面的研究并不多。藥物不良反應(yīng)是不可避免的藥物特性[1]。不同藥物的聯(lián)用可能增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生概率。不合理的中西藥聯(lián)用可能引起ADR[2-3]。本研究選取某院近年來中西藥聯(lián)用引起的ADR進(jìn)行分析，考察其發(fā)生原因及高危因素，探討防治的對策。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2013年1月至2017年12月內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院中西藥聯(lián)用引發(fā)的ADR 86例，其中男48例，女38例;年齡16～71歲，平均年齡（43.78±12.11）歲;內(nèi)科71例，外科12例，其他科室3例。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)?均符合用藥后引起的不良反應(yīng)相關(guān)臨床癥狀。藥品均為檢驗合格、正規(guī)渠道采購進(jìn)院，合法合規(guī)的藥物。ADR均為藥物在臨床正常使用中出現(xiàn)的無預(yù)見性的、與治療無關(guān)的不適反應(yīng)[4]。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?因使用藥品引起呼吸困難、耳聾、成癮性、心力衰竭等不良反應(yīng)。ADR在單藥的藥物說明書中臨床試驗、藥物不良反應(yīng)、注意事項等項目中有描述[5]。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?合并自身功能嚴(yán)重障礙、有精神疾病史者。

1.5?脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)?研究過程中死亡者。

1.6?方法?通過集中監(jiān)測ADR及科室ADR上報系統(tǒng)（報告）獲得院內(nèi)ADR數(shù)據(jù)。臨床處理ADR的主要對策包括：1）輕度ADR：停藥，不做特殊處置;分析利弊，待自行緩解后逐漸緩慢或從低劑量開始恢復(fù)用藥，用藥期間密切觀察并提前做好防治措施;2）中度ADR：停藥，合理處置;盡量改用另外的藥物聯(lián)用方案，待患者機(jī)體恢復(fù)再重新用藥;3）重度ADR：停藥，立即搶救，合理處置;改用另外的藥物聯(lián)用方案，待患者機(jī)體恢復(fù)再重新用藥，并嚴(yán)格監(jiān)測和做好防范措施。

1.7?觀察指標(biāo)?分析86例ADR的藥物種類、ADR嚴(yán)重程度、發(fā)生ADR患者的人群特征（年齡、性別）及ADR發(fā)生原因，分析引發(fā)ADR的高危因素。統(tǒng)計患者ADR的發(fā)生情況，分析不同組合的中西藥聯(lián)用方案及不同年齡段患者ADR發(fā)生情況。

1.8?統(tǒng)計學(xué)方法?用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料用t檢驗。多因素分析影響因素，logistic regression法分析相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?ADR不同類型?86例ADR中，中西藥聯(lián)用導(dǎo)致重復(fù)用藥、可能增加藥物不良反應(yīng)的占80.23%（69/86），可能造成中、西藥理化性質(zhì)發(fā)生改變的占11.63%（10/86），中西藥聯(lián)用可能產(chǎn)生相互作用的占8.14%（7/86）。見表1。

2.2?不同組合中西藥聯(lián)用方案中ADR發(fā)生情況?86例ADR中，中藥注射液+西藥注射液所致ADR發(fā)生率最高（67.44%）。在不同類型的中西藥聯(lián)用中，均以輕度ADR居多。不同中西藥聯(lián)用所致ADR嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3?不同年齡段患者ADR發(fā)生情況?86例ADR中，不同年齡段患者的ADR發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。其中>60歲患者重度ADR發(fā)生率更高（P<0.05）。見表3。

3?討論

中西藥聯(lián)用在臨床很普遍，但中西藥聯(lián)用中出現(xiàn)的ADR并不少見[6]，其發(fā)生機(jī)理較復(fù)雜。一般認(rèn)為多數(shù)中藥是藥性平和且不良反應(yīng)較小。但長期應(yīng)用中藥會改變機(jī)體內(nèi)環(huán)境，影響機(jī)體內(nèi)分泌等系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，可能對患者身體帶來不利的影響。臨床將中西藥聯(lián)用后可能造成體內(nèi)酸堿性的改變、胃腸蠕動和胃排空時間的變化，因藥物在體內(nèi)的相互作用而有螯合物、絡(luò)合物、沉淀物形成。研究[14]表明，中草藥與西藥聯(lián)用的過程中，不同藥物可能會存在很多配伍禁忌。主要是中、西藥物的相互作用問題，藥物聯(lián)用過程中會出現(xiàn)不同藥物在體內(nèi)的藥理作用協(xié)同或作用的拮抗，使肝臟代謝酶受到誘導(dǎo)或被抑制，導(dǎo)致西藥藥效的改變、不良反應(yīng)增加，甚至引發(fā)中毒等藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。究其原因，可能是西藥與中藥聯(lián)用中后者改變了西藥的主要活性成分，影響了西藥在體內(nèi)的分布、吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)過程及膽汁與腎臟對其代謝，從而引起藥效上的改變和不良反應(yīng)的增加。所以在中西藥聯(lián)用時需注意每一個藥物的藥理作用和作用機(jī)制、配伍禁忌等一系列的問題。

不合理的中西藥聯(lián)用會放大西藥的不良反應(yīng)[7-9]。如在服用鎮(zhèn)靜類硫噴妥鈉的同時聯(lián)用杏仁會增加前者抑制呼吸作用而可能產(chǎn)生嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)ADR;或相互增長彼此的藥物不良反應(yīng)。四環(huán)素聯(lián)用含地榆組分的中藥會因二藥均有肝毒性而加劇肝臟中毒反應(yīng);中藥中某些組分會影響人體代謝微循環(huán)，從而干擾西藥在體內(nèi)的代謝過程乃至原有的作用;治療肺炎合并胸膜炎的患者，在服用含有可待因等成分的止咳西藥的同時服用中藥制劑蛇膽川貝液，可能因?qū)粑〉囊种谱饔枚l(fā)呼吸衰竭等ADR的發(fā)生，因此將有配伍禁忌的中西藥聯(lián)用是不合理的，可能因此產(chǎn)生嚴(yán)重的ADR;將磺胺類、氨茶堿等堿性較強(qiáng)的西藥與含五味子等酸性組分的中藥聯(lián)用，可能因為發(fā)生酸堿中和而導(dǎo)致藥效降低，甚至失效;中藥中有含鐵、鎂、鈣金屬離子的石膏、牡蠣等成分，將其與左旋多巴、異煙肼等聯(lián)用可能降低西藥的藥效;將石膏、龍骨等含鈣離子的中藥與洋地黃類藥物強(qiáng)心藥聯(lián)用，因前者中的鈣離子對神經(jīng)有抑制作用，可能會增加洋地黃類藥物的毒性而發(fā)生ADR;將復(fù)方枇杷糖漿等含有麻黃堿的中藥制劑與洋地黃類強(qiáng)心藥聯(lián)用，可能因麻黃堿成分對心肌受體的刺激而增強(qiáng)西藥強(qiáng)心藥效，增加了其毒性增加，引發(fā)心力衰竭等ADR;與尼丁類抗心律失常的西藥聯(lián)用，可能因復(fù)方枇杷糖漿等麻黃堿成分的堿性作用而堿化尿液、增加腎小管對藥物的重吸收，導(dǎo)致有效血藥濃度的增加，從而引發(fā)奎尼丁中毒等ADR;將各種抗生素、生物堿類的西藥與石榴皮、大黃、五倍子等含鞣質(zhì)多組分的中藥聯(lián)用，可能因體內(nèi)發(fā)生藥物間不可逆結(jié)合而導(dǎo)致中、西藥均失去藥效。

資料[10-12]顯示，合理的中西藥聯(lián)用方案有利于取得更好的療效，但將金銀花、連翹、黃芩等中藥與乳酶生、胃酶制劑等西藥聯(lián)用，可能因后者的作用而降低前者的藥效，使西藥的活性受到抑制，這是中、西藥聯(lián)用時出現(xiàn)了藥物的相互抑制作用。合理的中西藥聯(lián)合可以產(chǎn)生藥效的協(xié)同作用，從而提高療效[7-9]。如治療肺炎時應(yīng)用西藥抗生素的同時聯(lián)用具有益氣養(yǎng)陰、化痰平喘等作用的中藥制劑清肺湯、小柴胡湯等，可提高患者的機(jī)體免疫力，有效提高治療效果，起到事半功倍的效果。如青霉素與麻杏石甘湯聯(lián)用治療細(xì)菌性肺炎;磺胺類西藥聯(lián)用苦參制劑治療菌痢，或與蒲公英聯(lián)用治療支氣管炎等;止血劑聯(lián)用三黃瀉心湯可增強(qiáng)止血的效果。應(yīng)用地高辛同時聯(lián)用維生素B12有利于胃腸道的吸收。應(yīng)用含環(huán)磷酰胺等化療方案的同時聯(lián)用海螵蛸粉等中藥可保護(hù)胃黏膜，降低消化道ADR發(fā)生率。

目前對很多已上市的中藥注射制劑的化學(xué)成分和藥理作用尚在探索中。一些經(jīng)驗方的中藥制劑因為成分復(fù)雜，其在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄轉(zhuǎn)運(yùn)等過程及藥理機(jī)制還未明確。在不同的中藥飲片的炮制過程中存在工藝、火候等方面的差異性[13-14]。中藥注射液在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的ADR與其質(zhì)量穩(wěn)定性有關(guān)，不少的中藥注射液在上市前的基礎(chǔ)實驗及臨床試驗中均安全性尚可，但在上市后得到臨床廣泛應(yīng)用中即可能因使用患者數(shù)量的增加而凸顯出了質(zhì)量穩(wěn)定性、藥物不良反應(yīng)等方面的不足。房偉[15]對中成藥與西藥配伍使用中的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡≥61歲患者ADR發(fā)生率（35.94%）更高，引起ADR主要為注射劑所致（73.44%）。在本研究中，近5年中發(fā)生的86例ADR中多數(shù)（67.44%）是因中藥注射液+西藥注射液的聯(lián)合用藥所致，提示對中藥注射液在臨床應(yīng)用中的安全性監(jiān)測十分重要。

在中西藥物聯(lián)用中，不同藥物劑型對不良反應(yīng)的ADR發(fā)生具有較大的影響[15-17]。如，治療急性扁桃體炎時可以采用雙黃連口服液（抗病毒、消炎）+阿奇霉素注射液（抗炎），如將雙黃連口服液換成雙黃連注射液則需靜脈給藥，增加了靜脈給藥的藥量，使消除炎性反應(yīng)的作用增加，可能導(dǎo)致藥量過大出現(xiàn)不良反應(yīng);或因靜脈給藥增加過敏等ADR發(fā)生率。注射液是通過靜脈給藥而發(fā)揮全身治療作用的，本研究中86例ADR中的中西藥聯(lián)用類型主要是重復(fù)用藥可能增加藥物的不良反應(yīng)（80.23%），結(jié)果表明中、西藥的注射液聯(lián)合可能增加ADR發(fā)生率。筆者推測原因，可能是藥物進(jìn)入體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生的藥物相互作用所致，或者使某種藥物失去原有的穩(wěn)定性質(zhì)，在體內(nèi)發(fā)生了物理或化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致原本澄清的注射液產(chǎn)生沉淀（絡(luò)合物、螯合物等），或是其原本有效的成分失效。提示臨床在同時應(yīng)用中、西藥注射劑時需了解每一藥物藥代動力學(xué)及體內(nèi)代謝相關(guān)參數(shù)，嚴(yán)格掌握用藥中的配伍禁忌，合理控制中、西藥注射液的不同給藥時間。

合理的中西藥聯(lián)用方案有助于降低單一藥物的用藥量，降低不良反應(yīng)[18-19]，但將具有類似作用機(jī)制的中藥和西藥聯(lián)用時可能會增加單一藥物的藥效，或增強(qiáng)了某種藥物的不良反應(yīng)，從而發(fā)生ADR，如維丙肝與茵梔聯(lián)用會增加風(fēng)團(tuán)樣皮疹A(yù)DR的發(fā)生率。不同作用機(jī)制的中西藥聯(lián)用時，可能因單一藥物的劑量不合理、藥物配伍不合理而增加ADR發(fā)生率，如治療消化性潰瘍時可采用質(zhì)子泵抑制劑或H+拮抗劑西咪替丁，如聯(lián)合應(yīng)用的中藥制劑中含有海螵蛸、白及等酸性成分，則可能因西咪替丁抑制肝臟活化酶而使海螵蛸、白及等在體內(nèi)的代謝緩慢，其在機(jī)體內(nèi)的藥物有效濃度增加，胃的酸堿狀態(tài)失衡，反而會加重潰瘍病患者的胃痛等不適。合理的中西藥聯(lián)用可以克服單用西藥的不良反應(yīng)[20]，如在應(yīng)用含絲裂霉素、5-氟尿嘧啶、長春新堿等化療方案的同時，聯(lián)用黨參、白術(shù)、菟絲子、枸杞子等組分的中藥制劑，可增強(qiáng)患者體能，起到扶正抑瘤的作用。如聯(lián)合應(yīng)用鏈霉素與甘草可減輕或者消除前者對患者第八對腦神經(jīng)產(chǎn)生的毒害，降低耳鳴、耳聾等ADR發(fā)生率;應(yīng)用紅霉素、苯唑青霉素的同時聯(lián)用黃連等含有堿性成分的中藥，可抑制前者對胃酸的破壞、提高其抗菌作用。

綜上所述，中西藥聯(lián)用時臨床藥師需掌握每一藥物的組分、作用機(jī)制、用量及伍配禁忌等，注意中、西藥的使用的安全窗，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對已發(fā)生的不同嚴(yán)重程度的ADR采取合理及時的應(yīng)對處理措施，醫(yī)院藥劑科應(yīng)加強(qiáng)ADR的監(jiān)測機(jī)制，完善ADR上報系統(tǒng)，協(xié)同醫(yī)院各科室共同規(guī)避不合理中西藥聯(lián)用現(xiàn)象，降低ADR發(fā)生率。

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