馬浩哲　黃奎

摘要?目的：研究補腎活血方對腎虛血瘀證膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）患者的療效及其對血清細胞因子的影響。方法：選取2016年2月至2017年11月荊州市第一人民醫(yī)院收治的腎虛血瘀證KOA患者262例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組131例。對照組給予硫酸氨基葡萄糖膠囊以及塞來昔布膠囊治療，觀察組給予補腎活血方治療，2組均治療8周，觀察2組臨床療效及不良反應(yīng)，比較2組治療前后中醫(yī)癥狀總積分、視覺模擬評分（VAS）、WOMAC總評分、Michel Lequesen指數(shù)評分、血清細胞因子水平。結(jié)果：觀察組總有效率為97.71%，高于對照組的89.31%（P<0.05）。2組治療后中醫(yī)癥狀總積分、VAS、WOMAC總評分、Michel Lequesen指數(shù)評分、丙二醛（MDA）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）水平均明顯低于治療前（P<0.05），且觀察組較對照組更低（P<0.05）。2組治療后超氧化物歧化酶（SOD）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、成纖維細胞生長因子-2（FGF-2）水平明顯高于治療前，且觀察組較對照組更高（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為0.76%，低于對照組的6.87%（P<0.05）。結(jié)論：補腎活血方治療腎虛血瘀證KOA患者療效顯著，可改善患者臨床癥狀及體征，降低炎性反應(yīng)因子水平，且不良反應(yīng)小。

關(guān)鍵詞?補腎活血方;腎虛血瘀證;膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎;中醫(yī)癥狀總積分;視覺模擬評分;WOMAC總評分;Michel Lequesen指數(shù)評分;細胞因子

Effects of Bushen Huoxue Recipe on Knee Osteoarthritis Patients with Kidney Deficiency and Blood Stasis Syndrome and Its Influence on Serum Cytokines

Ma Haozhe1，Huang Kui2

（1 College of Acupuncture and Orthopedics，Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430000，China; 2 Department of Orthopedics，The First People′s Hospital of Jingzhou，Jingzhou 434000，China）

Abstract?Objective：To study the effects of Bushen Huoxue recipe on knee osteoarthritis（KOA）patients with kidney deficiency and blood stasis and its influence on serum cytokines. Methods：A total of 262 KOA patients with kidney deficiency and blood stasis who were treated in the first people′s Hospital of Jingzhou from February 2016 to November 2017 were selected. These patients were divided into the control group（n=131）and the observation group（n=131）according to random number table method. The control group was treated with glucosamine sulfate capsule and celecoxib capsule，while the observation group was treated with Bushen Huoxue recipe and the 2 groups were treated for 8 weeks. The clinical effects and adverse reactions of the 2 groups were observed. The total score of TCM symptoms，visual analogue score（VAS），WOMAC total score，Michel Lequesen index score and serum cytokine levels of the 2 groups before and after the treatment were compared. Results：The total effective rate of the observation group was 97.71%，which was higher than 89.31% of the control group（P<0.05）. After treatment the total score of TCM symptoms，VAS score，WOMAC total score，Michel Lequesen index score and the levels of malondialdehyde（MDA），interleukin-1（IL-1）and interleukin-6（IL-6）in the 2 groups were significantly lower than before. Those of the observation group was lower than that of the control group（P<0.05）. After treatment，the levels of superoxide dismutase（SOD），transforming growth factor-β（TGF-β）and fibroblast growth factor-2（FGF-2）in the 2 groups were significantly higher than before. Those of the observation group was higher than that of the control group（P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 0.76%，which was lower than 6.87% of control group（P<0.05）. Conclusion：Bushen Huoxue recipe has significant effects on KOA patients with kidney deficiency and blood stasis syndrome，which can improve the clinical symptoms and signs，reduce the level of inflammatory factors. Furthermore，it has little toxic side effects.

Key Words?Bushen Huoxue recipe; Kidney deficiency and blood stasis syndrome; Knee osteoarthritis; Total score of TCM symptoms; Visual analogue score; WOMAC total score; Michel Lequesen index score; Cytokines

中圖分類號：R274.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.035

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（Knee Osteoarthritis，KOA）屬于臨床常見疾病，發(fā)病率較高，且以中老年患者居多[1]。此病歸屬于中醫(yī)學“痹癥”范疇，且通常認為可能與瘀阻等因素有關(guān)，而腎虛是本病的病理基礎(chǔ)[2]。KOA常由機體肝腎氣血不足、外傷瘀血內(nèi)阻、風寒濕邪使血液運行失調(diào)所導致，其主要辨證屬于血瘀氣滯證和肝腎虧虛證[3]。以往臨床常選用西醫(yī)療法治療KOA，雖然取得了一定的療效，但患者預(yù)后仍有較大的改善空間[4]。隨著人們對中醫(yī)學的進一步認識，中醫(yī)療法中的補益肝腎和循病因驅(qū)邪等標本兼治的治療措施得到了相關(guān)學者的重視。補腎活血方是一種具有補益肝腎和活血祛瘀等作用的重要治療方劑，由多種補腎化瘀的中藥材制成，通過方中各種藥物的協(xié)同增效作用能夠更好地改善KOA患者機體的癥狀及膝關(guān)節(jié)功能[5]。本研究通過分析補腎活血方對腎虛血瘀證KOA患者的療效及其對血清細胞因子的影響，旨在為臨床治療提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1?資料和方法

1.1?一般資料?選取2016年2月到2017年11月在我院接受治療的KOA患者262例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分成觀察組和對照組，每組131例。觀察組中男51例，女80例;年齡51～78歲，平均年齡（63.11±0.30）歲;病程1～16年，平均病程（7.34±0.31）年;X線病情分級：Ⅰ級21例，Ⅱ級65例，Ⅲ級45例;發(fā)病位置：左側(cè)51例，右側(cè)60例，雙側(cè)20例。對照組中男48例，女83例;年齡52～81歲，平均年齡（62.89±0.41）歲;病程2～15年，平均病程（7.01±0.28）年;X線病情分級：Ⅰ級20例，Ⅱ級64例，Ⅲ級47例;發(fā)病位置：左側(cè)49例，右側(cè)61例，雙側(cè)21例。2組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。此次研究已經(jīng)獲得了湖北省荊州市第一人民醫(yī)院倫理委員會的評審?fù)ㄟ^[倫理審批號：倫審（2015）JZ056]，并允許實施。

1.2?診斷標準?1）西醫(yī)診斷符合《骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007年版）》關(guān)于KOA的診斷標準[6];2）中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》關(guān)于KOA的診斷標準[7]，辨證為腎虛血瘀證。

1.3?納入標準?1）符合上述中西醫(yī)診斷標準者;2）X線顯示病情級別為Ⅰ～Ⅲ級者;3）最近1周內(nèi)未服用治療藥物，且半年內(nèi)未接受過關(guān)節(jié)腔中注射藥物者;4）患者對于此次研究均已知情同意，并且簽署知情同意書。

1.4?排除標準?1）因痛風或急性創(chuàng)傷等疾病導致的繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎者;2）存在心肝腎等臟器功能障礙者;3）有藥物過敏史者;4）有血液疾病或惡性腫瘤者。

1.5?脫落與剔除標準?1）研究期間擅自服用其他藥物者;2）未完成本次研究中途退出者。

1.6?治療方法?對照組給予硫酸氨基葡萄糖;膠囊（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20041316），2粒/次，3次/d，飯后30 min服用;塞來昔布膠囊（英國Pfizer Limited，國藥準字J20120063），1粒/次，1次/d，早餐后15 min服用。觀察組給予補腎活血方治療，藥物組成：熟地黃、雞血藤、白芍各30 g;肉蓯蓉、淫羊藿、骨碎補、懷牛膝、當歸、威靈仙、石斛各20 g，鹿銜草15 g，萊菔子10 g，炙甘草9 g。每日1劑，分3次飯后30 min服用，劑量為200 mL。2組均治療8周。

1.7?觀察指標?1）比較2組治療前后中醫(yī)癥狀總積分、視覺模擬評分（Visual Analogue Scale，VAS）、WOMAC總評分、Michel Lequesen指數(shù)評分[8]，其中中醫(yī)癥狀總積分包含關(guān)節(jié)刺痛、腰膝酸軟、關(guān)節(jié)腫大、關(guān)節(jié)紫暗4個項目，每項分值0～6分，分值越高表示患者的癥狀越明顯。VAS總分為10分，分值越高表示患者的疼痛癥狀越明顯。WOMAC總評分共包括24個項目，每項分值0～5分，分值越高表示患者的病情越嚴重。Michel Lequesen指數(shù)評分包含6個項目，每項分值0～3分，分值越高表示患者的KOA情況越嚴重;2）于治療前后分別抽取2組患者的晨間空腹靜脈血，給予10 min 3 000 r/min的離心后提取血清，放于-60 ℃的冰箱內(nèi)保存待測。采用黃嘌呤氧化酶-細胞色素C法檢測超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）和丙二醛（malonaldehyde，MDA）水平，采用雙抗體夾心法檢測白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、成纖維細胞生長因子-2（Fibroblast Growth Factor-2，F(xiàn)GF-2）水平，試劑盒均購自南京的建成生物研究所;3）觀察2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8?療效判定標準?治愈：患者的癥狀及體征均已基本消失，且中醫(yī)證候積分值下降≥95%;顯效：患者的癥狀及體征均明顯緩解，且中醫(yī)證候積分值下降≥70%;有效：患者的癥狀及體征均有所好轉(zhuǎn)，且中醫(yī)證候積分值下降≥30%;無效：患者的癥狀及體征均無明顯變化，甚至加重，且中醫(yī)證候積分值下降<30%[7]。中醫(yī)證候積分值=治療前后的積分差值/治療前積分值×100%?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.9?統(tǒng)計學方法?采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗;計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2?結(jié)果

2.1?2組臨床療效比較?觀察組總有效率為97.71%，高于對照組的89.31%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2?2組治療前后中醫(yī)癥狀總積分、VAS、WOMAC總評分、Michel Lequesen指數(shù)評分比較?2組治療前各評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），2組治療后各評分均明顯低于治療前（P<0.05），且觀察組較對照組更低（P<0.01）。見表2。

2.3?2組治療前后血清細胞因子比較?2組治療前的血清細胞因子水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;2組治療后SOD、TGF-β、FGF-2水平明顯高于治療前，而MDA、IL-1及IL-6水平明顯低于治療前（P<0.05）;觀察組治療后SOD、TGF-β、FGF-2水平明顯高于對照組，而MDA、IL-1及IL-6水平明顯低于對照組（P<0.01）。見表3。

2.4?2組不良反應(yīng)比較?觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為0.76%，低于對照組的6.87%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

3?討論

膝關(guān)節(jié)屬于機體負重及運動量相對較多的重要關(guān)節(jié)，亦是骨性關(guān)節(jié)炎的重要發(fā)病部位。近年來，西醫(yī)研究認為，導致KOA的發(fā)病機理主要是軟骨及四周軟組織發(fā)生的病變[9-10]。而中醫(yī)學認為，KOA的病機則是由年老體衰和先后天不足等因素引起的肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)以及風寒濕邪乘虛對患者的關(guān)節(jié)筋骨產(chǎn)生侵襲，最終使局部關(guān)節(jié)筋脈發(fā)生氣血瘀滯，因此腎虛血瘀是KOA的重要發(fā)病證型。伴隨我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥在臨床上的廣泛應(yīng)用，中醫(yī)療法對關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)效果逐漸引起了臨床醫(yī)務(wù)工作者的重視。張作峰等[11]指出，中藥湯劑治療KOA能夠較好地加速骨細胞合成，并可有效緩解關(guān)節(jié)功能。補腎活血方可發(fā)揮補益肝腎和活血祛瘀的重要作用，但其在腎虛血瘀證KOA患者中的療效還需做深入研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組補腎活血方治療腎虛血瘀證KOA的療效更佳，可能與補腎活血方中各種中藥材的綜合性藥理作用機制有關(guān)，其中補腎活血方中的熟地黃具有補血滋陰和益精填髓等功效;淫羊藿補腎壯陽、強筋壯骨以及祛風除濕;雞血藤活血補血和舒筋活絡(luò);肉蓯蓉可補腎陽，并益精血;骨碎補補腎強骨和活血續(xù)筋;鹿銜草可補虛益腎、祛風除濕、活血調(diào)經(jīng)以及補腎強骨;懷牛膝活血通經(jīng)和補腎強筋;當歸補血活血和調(diào)經(jīng)止痛;威靈仙祛風除濕和通絡(luò)止痛;石斛補肝腎和強筋骨;白芍可養(yǎng)血以及緩急止痛;萊菔子健運脾胃和幫助藥物吸收;炙甘草可益氣補中、緩急止痛以及調(diào)和藥性等功效[12-14]。上述諸藥聯(lián)用，共奏補益肝腎和活血祛瘀等功效。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組的中醫(yī)癥狀總積分、VAS、WOMAC總評分、Michel Lequesen指數(shù)評分均較對照組更低，提示了觀察組治療方案能夠更加明顯地改善患者的臨床癥狀。究其原因，主要是由于補腎活血方所含中藥材對于患者機體的軟骨細胞增殖和蛋白質(zhì)合成存在明顯的促進作用，有利于調(diào)節(jié)有關(guān)軟骨細胞的代謝，并可抑制軟骨細胞的凋亡，最終減緩了KOA患者關(guān)節(jié)軟骨的退變[15]。IL-1和IL-6均屬于炎性因子，其中IL-1在KOA的致病過程當中重要的作用，可引起滑膜炎性反應(yīng)，并介導機體內(nèi)關(guān)節(jié)軟骨破壞過程[16];而IL-6可由Th2細胞所分泌，參與骨組織的重建，并且激活機體內(nèi)的基質(zhì)金屬蛋白酶而介破壞骨組織[17];SOD作為唯一能夠消耗機體中超氧化物有關(guān)自由基的酶類物質(zhì)，其可避免自由基對于機體造成的氧化損傷，并通過對過氧化反應(yīng)產(chǎn)生抑制而緩解關(guān)節(jié)處的炎性反應(yīng)[18];MDA屬于脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，若自由基對軟骨細胞產(chǎn)生作用，則可引起細胞膜的脂質(zhì)過氧化加劇，最終導致MDA的形成增多[19];TGF-β屬于合成型細胞因子，能夠促使軟骨細胞有關(guān)外基質(zhì)形成，同時還具有加速軟骨損傷修復(fù)的重要作用[20];FGF-2是一類多聚肽，也是機體中作用較強的血管形成因子，對于成骨細胞和成軟骨細胞自身的增殖與分化具有刺激效果，并可抑制軟骨的骨化，對軟骨具有保護作用，最終延緩了軟骨的退行性變[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，2組治療后SOD、TGF-β、FGF-2水平均較對照組高，而MDA、IL-1及IL-6水平均較對照組低，提示觀察組所用治療方案對患者機體的血清細胞因子具有更好的改善作用，因為補腎活血方中含有的活血化瘀類藥材能夠較好地緩解KOA患者膝關(guān)節(jié)組織存在的充血、水腫以及炎性反應(yīng)情況，擴張血管，優(yōu)化關(guān)節(jié)區(qū)血液循環(huán)以及病變區(qū)的代謝障礙，所以對患者機體的炎性反應(yīng)細胞因子具有調(diào)節(jié)效果[22]。同時觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，提示補腎活血方是低不良反應(yīng)的中藥方劑，具有較高的安全性。

綜上所述，補腎活血方治療腎虛血瘀證KOA患者的療效較好，還可改善患者機體的炎性反應(yīng)狀態(tài)，優(yōu)化關(guān)節(jié)功能，安全性較好。

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