王文軍 丁一 竇芳 郭奇彥 簡(jiǎn)宇凡 馬陽(yáng) 封小娜 劉陽(yáng)欣 文愛(ài)東

中圖分類號(hào) R961.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）04-0556-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.25

摘 要 目的：為藏藥三果湯散藥效物質(zhì)的確定、二次開(kāi)發(fā)及應(yīng)用提供參考。方法：以“三果湯散”“化學(xué)成分”“質(zhì)量控制”“藥理作用”“Sanguo Tang San”“Triphala”“Chemical constituents”“Quality control”“Pharmacological activity”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、ScienceDirect、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2007年-2018年5月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)三果湯散的化學(xué)成分、質(zhì)量控制及藥理作用的研究成果進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 422篇，其中有效文獻(xiàn)42篇。該方由訶子、毛訶子和余甘子3味藥材組成，主要含有酚酸類、鞣質(zhì)類、三萜類和黃酮類等成分，具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、降糖、降脂、抗輻射、保護(hù)肝腎損傷等藥理作用。目前三果湯散的化學(xué)成分及質(zhì)量控制研究較少，現(xiàn)大多學(xué)者以沒(méi)食子酸或采用對(duì)照藥材對(duì)三果湯散及其單味藥進(jìn)行質(zhì)量控制，而多成分同時(shí)測(cè)定的研究較少，且大多數(shù)研究中多成分同時(shí)測(cè)定時(shí)選用的特征成分不統(tǒng)一，故專屬性差，難以實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化。此外，三果湯散已有的相關(guān)文獻(xiàn)多為基礎(chǔ)研究，缺乏臨床試驗(yàn)對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，故仍需相關(guān)研究進(jìn)一步探討其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制。

關(guān)鍵詞 三果湯散；化學(xué)成分；質(zhì)量控制；藥理作用

三果湯散又稱哲布湯，由訶子（Terminalia chebula Retz.）、毛訶子[Terminalia bellirica（Gaertn.）Roxb.]和余甘子（Phyllanthus emblica Linn.）3味藥材組成，最早收錄于藏醫(yī)藥著作《四部醫(yī)典》中，為藏醫(yī)藥復(fù)方中重要的名方、基礎(chǔ)方，廣泛應(yīng)用于我國(guó)藏族醫(yī)學(xué)和印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)[1-2]，具有清熱、調(diào)和氣血以及分離精濁的功效[3]。由于三果湯散在抗氧化、防治高原紅細(xì)胞增多癥等方面均具有一定的治療和預(yù)防作用，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)該方劑的化學(xué)成分、質(zhì)量控制及藥理作用等廣泛關(guān)注[4-5]。筆者以“三果湯散”“化學(xué)成分”“質(zhì)量控制”“藥理作用”“Sanguo Tang San”“Triphala”“Chemical constituents”“Quality control”“Pharmacological activity”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、ScienceDirect、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2007年-2018年5月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 422篇，其中有效文獻(xiàn)42篇?，F(xiàn)對(duì)三果湯散的化學(xué)成分、質(zhì)量控制及藥理作用的研究成果進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其藥效物質(zhì)的確定、二次開(kāi)發(fā)及推廣應(yīng)用提供參考。

1 三果湯散的化學(xué)成分研究

現(xiàn)代研究表明，三果湯散主要含有沒(méi)食子酸、鞣花酸等酚酸類，訶子酸、柯里拉京、訶黎勒酸、訶子次酸、單寧酸等鞣質(zhì)類，維生素C等有機(jī)酸類，阿江欖仁酸、馬斯里酸等三萜類，槲皮素、山柰酚等黃酮類等成分[6-7]。其中，沒(méi)食子酸和鞣花酸為三果湯散中訶子、毛訶子和余甘子3味藥材的共有活性成分[8]。Kumar NS等[9]通過(guò)比較三果湯散5種不同提取物（提取溶劑分別為水、甲醇、乙醇、丙酮、三氯甲烷）的化學(xué)成分發(fā)現(xiàn)，以乙醇和丙酮為提取溶劑時(shí)可提取到多糖，丹寧酸等鞣質(zhì)類，類固醇、強(qiáng)心苷等甾體皂苷類，香豆素類，黃酮類，蛋白質(zhì)類，生物堿類以及酚酸類等化合物。姜紅等[1]通過(guò)建立三果湯散高效液相色譜（HPLC）指紋圖譜確定了其含有沒(méi)食子酸、柯里拉京、鞣花酸、沒(méi)食子兒茶素、表兒茶素沒(méi)食子酸酯等活性成分。

由于三果湯散所含的化學(xué)成分豐富多樣，現(xiàn)有研究多為其單味藥的化學(xué)成分研究[9-13]，而對(duì)其復(fù)方化學(xué)成分研究較少[6]。因此，仍需進(jìn)一步深入研究其化學(xué)成分及不同成分之間的相互作用等。

2 三果湯散的質(zhì)量控制研究

中藥特別是中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量控制是中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的關(guān)鍵問(wèn)題[14]。由于中醫(yī)臨床用藥的整體性[15]，中藥成分和作用機(jī)制的復(fù)雜性[16]，當(dāng)前中藥質(zhì)量控制方法主要是控制其中一種或多種有效成分或特征性成分的含量，并以此作為該中藥或中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。三果湯散中訶子與毛訶子均為使君子科（Combretaeeae）植物的干燥成熟果實(shí)，2015年版《中國(guó)藥典》（一部）均只收載了其性狀鑒別、顯微鑒別和薄層色譜鑒別[17]，而無(wú)含量測(cè)定項(xiàng)。有研究者分別以訶子、毛訶子為對(duì)照藥材，以沒(méi)食子酸為對(duì)照品，采用薄層色譜-生物自顯影法進(jìn)行鑒別，并采用HPLC法測(cè)定沒(méi)食子酸的含量，建立了訶子、毛訶子藥材中沒(méi)食子酸的含量標(biāo)準(zhǔn)，并規(guī)定訶子含沒(méi)食子酸不得少于1.02%、毛訶子含沒(méi)食子酸不得少于1.3%[18-19]。此外，也有研究者在2015年版《中國(guó)藥典》（一部）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，增加了黃曲霉毒素限度檢查，擬定黃曲霉毒素的限度為每1 000 g藥材含黃曲霉毒素B1不得超過(guò)5 μg，含黃曲霉毒素G2、黃曲霉毒素G1、黃曲霉毒素B2和黃曲霉毒素B1的總量不得超過(guò)10 μg[20]。余甘子為大戟科（Euphorbiaceae）植物的干燥成熟果實(shí)，2015年版《中國(guó)藥典》（一部）規(guī)定以沒(méi)食子酸為對(duì)照品，采用HPLC法測(cè)定沒(méi)食子酸含量不得少于1.2%[17]。冀靜[21]采用HPLC法同時(shí)測(cè)定，得余甘子藥材中沒(méi)食子酸含量為1.15%～1.78%、柯里拉京含量為0.43%～0.78%、鞣花酸含量為0.64%～1.14%，紫外-可見(jiàn)光分光光度法測(cè)定多糖含量為14.12%～20.54%，此方法為全面控制余甘子藥材的質(zhì)量提供了參考。

目前三果湯散的質(zhì)量控制研究多為采用HPLC法對(duì)沒(méi)食子酸單一成分進(jìn)行含量測(cè)定[6，8]。張海偉等[22]采用HPLC法對(duì)不同批次藏藥三果湯中主要酚酸類成分沒(méi)食子酸和鞣花酸進(jìn)行了含量測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者進(jìn)樣量線性范圍分別為0.050～0.700 μg（r=0.999 9）、0.050～0.714 μg（r=0.999 9），平均加樣回收率分別為100.57%（RSD=0.84%，n=6）、98.71%（RSD=1.16%，n=6），該方法為提高三果湯質(zhì)量控制提供了依據(jù)。楊繼家[23]采用HPLC法同時(shí)測(cè)定三果湯散中沒(méi)食子酸和鞣花酸的含量，結(jié)果表明兩者的進(jìn)樣量線性范圍分別為0.050 0～0.700 0 mg（r=0.999 9）、0.050 2～0.714 0 mg（r=0.999 9），平均加樣回收率分別為103.22%（RSD=1.14%，n=6）、97.49%（RSD=1.17%，n=6）。李斌等[24]建立了HPLC法同時(shí)測(cè)定三果湯水提物中沒(méi)食子酸、柯里拉京及鞣花酸含量的方法，結(jié)果表明三者的進(jìn)樣量線性范圍分別為0.174～2.61 μg（r=0.999 9）、0.04～0.60 μg（r=0.999 8）、0.052～0.78 μg（r=0.999 9），平均加樣回收率分別為99.98%（RSD=2.61%，n=6）、99.81%（RSD=2.52%，n=6）、100.12%（RSD=1.13%，n=6），建立的HPLC法為進(jìn)一步完善三果湯的質(zhì)量控制提供了參考。左曉霜等[25]采用RP-HPLC法觀察了三果湯中的槲皮素、鞣花酸、柯里拉京的含量變化，結(jié)果3種成分均在煎煮時(shí)間為40 min時(shí)含量最高（平均含量分別為0.0171 μg/g、1.76 mg/g、0.41 mg/g）。陳平等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在供試品溶液pH為3的條件下測(cè)定三果湯中沒(méi)食子酸、單寧酸含量最高（平均含量分別為40、25 μg/g），在pH為5的條件下，1，2，3，4，6-O-五沒(méi)食子酰葡萄糖（β-PGG）含量最高（平均含量為0.800 μg/g）。

2015年版《中國(guó)藥典》（一部）及上述相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中多以沒(méi)食子酸或采用對(duì)照藥材對(duì)三果湯散及其單味藥進(jìn)行質(zhì)量控制，而多成分同時(shí)測(cè)定的研究較少（如沒(méi)食子酸和鞣花酸在植物界廣泛存在，故不宜單獨(dú)作為三果湯散的質(zhì)控指標(biāo)）[24]；此外，三果湯散質(zhì)量控制研究中多成分同時(shí)測(cè)定時(shí)選用的特征成分不統(tǒng)一，故專屬性差，難以實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化。因此，為進(jìn)一步完善三果湯散的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)建立多種成分甚至有效物質(zhì)群的質(zhì)控指標(biāo)。

3 三果湯散藥理作用研究

現(xiàn)代藥理研究表明，三果湯散主要有抗菌、抗炎、抗腫瘤、降糖、降脂、抗輻射、肝腎損傷的保護(hù)等藥理作用[27-40]。

3.1 抗菌、抗炎作用

國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，三果湯散甲醇提取物對(duì)溶血葡萄球菌、大腸桿菌、傷寒桿菌等具有很好的抑制作用[27]。有研究采用瓊脂板計(jì)數(shù)法對(duì)三果湯散與次氯酸鈉的抗菌能力進(jìn)行比較，結(jié)果兩組平均細(xì)菌數(shù)分別為（58.60±16.63）、（69.80±19.57）CPU/ mL，表明了三果湯散的抗菌活性優(yōu)于次氯酸鈉，且前者可作為后者的替代消毒劑[28]。Shanmuganathan S等[29]通過(guò)體外細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，三果湯散乙醇提取物及其活性成分訶黎勒酸、訶子酸、沒(méi)食子酸通過(guò)p38絲裂原激活蛋白激酶（p38 MAPK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）和核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）通路抑制金屬蛋白酶9（MMP-9）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）的表達(dá)以及細(xì)胞增殖/遷移，進(jìn)而抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）在視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的促炎和促血管新生作用。Liu W等[30]對(duì)乙醇誘導(dǎo)的胃潰瘍模型大鼠研究發(fā)現(xiàn)，三果湯散活性成分鞣花酸可通過(guò)顯著抑制炎癥因子TNF-α、IL-1β的表達(dá)（P<0.05）來(lái)發(fā)揮對(duì)胃損傷的保護(hù)作用。Kalaiselvan S等[31]研究表明，劑量為100 mg/kg的三果湯散提取物可通過(guò)抑制NF-κB激活，顯著降低IL-17、環(huán)氧合酶2（COX-2）、NF-κB、受體活化因子配體（RANKL）等炎癥因子的表達(dá)（P<0.05），從而發(fā)揮對(duì)佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型大鼠的治療作用。

3.2 抗腫瘤作用

Chandran U等[32]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究了三果湯散的生物活性與分子靶標(biāo)的相互作用以及其與癌癥的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三果湯散可通過(guò)鞣花酸、槲皮素、表沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯（EGCG）等13個(gè)生物活性成分與胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、腸癌、胃癌等24種癌癥中的17個(gè)靶蛋白相互作用，這為三果湯散抗腫瘤藥效學(xué)研究提供了依據(jù)。Zhao Y等[33]通過(guò)體外細(xì)胞試驗(yàn)證實(shí)了三果湯散可劑量依賴性地顯著抑制人卵巢癌SK-OV-3細(xì)胞、人宮頸癌HeLa細(xì)胞和人子宮內(nèi)膜癌HEC-1-B細(xì)胞的生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡率與模型組比較顯著升高（P<0.05），提示三果湯散對(duì)婦科腫瘤細(xì)胞有較好的抑制作用和促凋亡作用。

3.3 降糖、降脂作用

現(xiàn)代研究表明，三果湯散具有較好的降糖效果，可用于糖尿病的治療[34]。Ganeshpurkar A等[35]研究發(fā)現(xiàn)，250 μg/mL的三果湯散水提物對(duì)淀粉酶活性的抑制率為48.66%，顯著低于陽(yáng)性對(duì)照藥阿卡波糖（P<0.001）；其對(duì)α-葡萄糖苷酶活性的抑制率可隨提取物濃度的增加而升高，顯著低于陽(yáng)性對(duì)照藥阿卡波糖（P<0.001），提示三果湯散可通過(guò)抑制糖酵解酶活性而發(fā)揮降糖作用。Banjare J等[36]研究發(fā)現(xiàn)，三果湯散水提物可抑制脂肪基因過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α（C/EBP-α）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）及脂肪酸合成酶（FAS）的表達(dá)，與未經(jīng)藥物處理的空白組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），表明三果湯散可通過(guò)調(diào)控脂質(zhì)代謝從而達(dá)到降脂目的。

3.4 其他藥理作用

Singh DP等[37]以天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素、肌酐、尿素氮和尿酸為肝腎損傷指標(biāo)研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量（100、300 mg/kg）的三果湯散提取物均能顯著減輕對(duì)乙酰氨基酚（500 mg/kg）所致的小鼠急性肝腎損傷，3組小鼠以上各指標(biāo)水平與模型組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），表明三果湯散提取物對(duì)對(duì)乙酰氨基酚所致的肝腎毒性具有保護(hù)作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)三果湯散能有效地清除X射線輻射HeLa細(xì)胞后產(chǎn)生的活性氧，與未經(jīng)藥物處理的空白組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明三果湯散水提物能減輕X射線造成的細(xì)胞損傷[38]。Rayudu V[39]等研究證實(shí)，高劑量的三果湯散提取物（300 mg/kg）可通過(guò)顯著抑制C反應(yīng)蛋白酶的增加和超氧化物歧化酶含量的降低，而對(duì)結(jié)腸炎模型大鼠發(fā)揮治療作用，上述指標(biāo)含量與模型組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。有體外細(xì)胞試驗(yàn)研究顯示，從三果湯散中提取得到的鞣花酸、訶黎勒酸可抑制磷酸化細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad-3，表達(dá)量與未經(jīng)藥物處理的空白組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），表明三果湯散可阻止視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞間的間質(zhì)轉(zhuǎn)分化，從而治療增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變[40]。

4 結(jié)語(yǔ)

復(fù)方研究是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要組成部分，對(duì)指導(dǎo)臨床用藥具有關(guān)鍵作用[41]。以訶子、毛訶子和余甘子“三果”配伍的藏藥方劑三果湯散在臨床上的應(yīng)用實(shí)踐證明了其配伍的經(jīng)典性[42]，但由于其化學(xué)成分較為復(fù)雜，其作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)尚有待進(jìn)一步確證。雖已有對(duì)三果湯散的藥理作用機(jī)制以及臨床應(yīng)用進(jìn)行的相關(guān)研究，但仍存在以下問(wèn)題：（1）三果湯散的化學(xué)成分及藥理作用研究較少，且大多數(shù)研究局限于單味藥，造成其質(zhì)量控制指標(biāo)單一、專屬性差。（2）缺乏對(duì)三果湯散的配伍以及體內(nèi)代謝后所產(chǎn)生化學(xué)成分變化的相關(guān)研究，故其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)仍不明確。（3）已有文獻(xiàn)多為基礎(chǔ)研究，缺乏臨床試驗(yàn)對(duì)三果湯散有效性和安全性的評(píng)價(jià)。

對(duì)此，為推進(jìn)藏藥三果湯散的進(jìn)一步研究，筆者提出以下幾點(diǎn)思考：（1）民族醫(yī)藥的研究，首先要質(zhì)量可控以保證其有效性和安全性。（2）無(wú)論是三果湯散組方還是單味藥都包含多種化學(xué)成分，其療效是整體協(xié)同的結(jié)果，因此對(duì)其物質(zhì)基礎(chǔ)的研究不能僅針對(duì)一個(gè)或幾個(gè)成分進(jìn)行，而需從整體上進(jìn)行探索，且必須與傳統(tǒng)藏醫(yī)理論相結(jié)合，以突出民族藥的特色。（3）應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)（如組學(xué)技術(shù)、分子對(duì)接技術(shù)）對(duì)藏藥三果湯散的化學(xué)成分、質(zhì)量控制及藥理作用進(jìn)行研究，篩選出明確的藥效物質(zhì)及其作用靶點(diǎn)。

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（收稿日期：2018-05-18 修回日期：2018-11-11）

（編輯：余慶華）