朱愿超 孫雪林 胡欣

中圖分類號 R986 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）04-0542-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.22

摘 要 目的：了解銀屑病治療靶向藥物的研究進(jìn)展，為其新藥研發(fā)提供參考。方法：以“銀屑病”“生物”“靶向治療”“Psoriasis” “Biological”“Targeted therapy”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年-2018年10月在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方、維普、PubMed、SpringerLink、Web of Science、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對銀屑病治療藥物的作用靶點(diǎn)及其制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 913篇，其中有效文獻(xiàn)48篇。目前，銀屑病治療靶向藥物主要是腫瘤壞死因子α抑制劑、白細(xì)胞介素及其受體抑制劑、磷酸二酯酶4抑制劑、T細(xì)胞靶向治療藥、細(xì)胞信號傳導(dǎo)小分子抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑等。此外，隨著銀屑病作用機(jī)制的深入研究，也發(fā)現(xiàn)了很多新的作用靶點(diǎn)，如神經(jīng)生長因子抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、絲裂原激活的蛋白激酶抑制劑、轉(zhuǎn)錄激活因子抑制劑等可作用于新的靶點(diǎn)，均可能在銀屑病中發(fā)揮治療作用，這些靶點(diǎn)為進(jìn)一步研究的方向和具體研究點(diǎn)等提供新思路。

關(guān)鍵詞 銀屑?。荒[瘤壞死因子；白細(xì)胞介素及其受體；磷酸二酯酶4；T細(xì)胞；細(xì)胞信號傳導(dǎo)小分子；血管內(nèi)皮生長因子；靶向藥物

銀屑?。≒soriasis）是一種常見的慢性免疫炎癥性疾病，全球發(fā)病率為2%～3%[1]，我國發(fā)病率為0.47%～0.59%[2]。其主要癥狀表現(xiàn)為皮膚病，根據(jù)發(fā)病特征不同又可分為斑塊型銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病等，其中斑塊型銀屑病在臨床最為常見。不同類型的銀屑病有可能發(fā)生于同一患者，因病情頑固而常需終身治療；治療的目的在于控制病情，減緩向全身發(fā)展的進(jìn)程，減輕自覺癥狀及皮膚損害，盡量避免復(fù)發(fā)，提高患者生活質(zhì)量。治療銀屑病的傳統(tǒng)藥物包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、阿維A等，但有部分患者使用上述藥物后效果不佳或者無法耐受不良反應(yīng)，因此臨床上急需新的銀屑病治療藥物[3]。

銀屑病是一種在多基因遺傳背景下，由多種致病因子刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，而引起的以T細(xì)胞介導(dǎo)為主的自身免疫性皮膚病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明[3]。隨著人們對銀屑病研究的不斷深入，許多新型銀屑病靶向藥物逐漸受到關(guān)注，其中大多數(shù)為生物制劑。為此，筆者以“銀屑病”“生物”“靶向治療”“Psoriasis”“Biological”“Targeted therapy”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年-2018年10月在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方、維普、PubMed、SpringerLink、Web of Science、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 913篇，其中有效文獻(xiàn)48篇?，F(xiàn)對銀屑病治療藥物的作用靶點(diǎn)及其制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其新藥研發(fā)提供參考。

1 腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑

近年來，TNF-α一直是銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。截至2018年7月，國內(nèi)外已上市的TNF-α抑制劑有英夫利昔單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗；國外已上市但國內(nèi)尚處于臨床試驗(yàn)階段的有賽妥珠單抗。

TNF-α抑制劑由于對免疫系統(tǒng)有影響，所以均有可能激活潛伏感染（如結(jié)核病），例如在已使用依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗治療銀屑病的患者中觀察到了感染風(fēng)險(xiǎn)增加[4-6]。有研究顯示，使用阿達(dá)木單抗的患者嚴(yán)重感染率為1.5%～2.0%，包括結(jié)核菌感染、皰疹病毒感染等[4-5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，歐洲和美國應(yīng)用阿達(dá)木單抗后患者的結(jié)核感染率為3%～4%[4]，而亞洲地區(qū)高達(dá)58%[6]。因此，使用TNF-α抑制劑治療前應(yīng)對患者進(jìn)行結(jié)核病篩查。3種TNF-α抑制劑研發(fā)相關(guān)情況見表1。

2 白細(xì)胞介素（IL）受體抑制劑

IL家族作為銀屑病藥物治療靶點(diǎn)之一，受到了研究者的重視。銀屑病患者的皮損處有大量T細(xì)胞浸潤和炎癥性趨化因子。在趨化因子作用下，外周血T細(xì)胞發(fā)生定向趨化，局部組織浸潤。浸潤的T細(xì)胞可產(chǎn)生干擾素γ（IFN-γ）、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8及TNF-α等細(xì)胞因子[12]。IL-6可活化髓樣樹突細(xì)胞，分泌IL-12和IL-23，促使Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞的分化。其中，IL-23可刺激Th17細(xì)胞存活和增殖，而IL-12可特異性地促進(jìn)Th1細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞的生長分化[16]。

截至2018年7月，全球已上市的治療銀屑病的IL抑制劑有蘇金單抗、優(yōu)特克單抗、艾克司單抗、布羅達(dá)單抗、古塞庫單抗、Tildrakizumab；尚處于臨床試驗(yàn)階段的有Risankizumab、Bimekizumab、Mirikizumab、CJM112、COVA322、ABT-122、ALX-0761、CNTO-6785和NI-1401等[13]。國內(nèi)尚沒有批準(zhǔn)上市的品種，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司研發(fā)的IL-17A抑制劑SHR-1314目前正處于臨床試驗(yàn)階段，北京諾華制藥有限公司的蘇金單抗和禮來蘇州制藥有限公司的艾克司單抗也處于臨床試驗(yàn)階段。

2.1 IL-17A及其受體拮抗藥

2.1.1 蘇金單抗 蘇金單抗是一種高親和性、完全人源化的免疫球蛋白（Ig）G1κ抗體，可選擇性地與IL-17A結(jié)合，阻止 IL-17A與其受體結(jié)合，進(jìn)而阻止能引起銀屑病的炎性反應(yīng)。2015年1月，美國FDA批準(zhǔn)了蘇金單抗用于治療成人中、重度斑塊型銀屑病，2016年新增治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)證。

美國FDA批準(zhǔn)的蘇金單抗的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案為：在第0、1、2、3、4周每周皮下給藥1次，每次300 mg；然后每4周1次，每次300 mg。兩項(xiàng)為期52周的Ⅲ期安慰劑對照試驗(yàn)（ERASURE試驗(yàn)和FIXTURE試驗(yàn)）肯定了蘇金單抗對中、重度斑塊型銀屑病的療效[15-16]。FIXTURE試驗(yàn)（n=1 306）結(jié)果顯示，蘇金單抗（每次300 mg或150 mg，每周1次，連用5周，然后每4周1次）的療效優(yōu)于依那西普（每次50 mg，每周2次，連用12周，然后每周1次）和安慰劑。12周后，蘇金單抗300 mg組、蘇金單抗150 mg組、依那西普組、安慰劑組患者的PASI 75響應(yīng)率分別為77%、67%、44%、5%，蘇金單抗300 mg/150 mg組與后兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。另有研究證實(shí)，蘇金單抗對中、重度斑塊型銀屑病的療效優(yōu)于優(yōu)特克單抗，且兩者安全性相似[17]。一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)中（CLEAR試驗(yàn)），676例中、重度斑塊型銀屑病成人患者被隨機(jī)分配接受蘇金單抗（300 mg，在第0、1、2、3周每周皮下給藥1次，之后每4周給藥1次）和優(yōu)特克單抗[45 mg或90 mg（劑量取決于患者基礎(chǔ)體質(zhì)量），在第0、4周皮下給藥1次，之后每12周皮下給藥1次]治療。16周后，蘇金單抗組患者PASI評分取得90%改善（PASI 90）響應(yīng)率為79%，而優(yōu)特克單抗組為58%；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相近。

2.1.2 艾克司單抗 艾克司單抗是一種人源化抗 IL-17A的單克隆IgG4抗體，可選擇性地結(jié)合并中和IL-17A，阻斷角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生β-防御素、細(xì)胞因子、抗微生物肽細(xì)胞因子及趨化因子，減輕銀屑病皮損程度[18]。2016年美國FDA批準(zhǔn)艾克司單抗用于治療中、重度斑塊型銀屑病成人患者。

2.1.3 布羅達(dá)單抗 布羅達(dá)單抗是一種人源化抗 IL-17A受體的IgG2單克隆抗體，能結(jié)合并阻斷通過IL-17A受體的信號，有效緩解銀屑病[19]。2017年2月15日美國FDA批準(zhǔn)布羅達(dá)單抗用于治療中、重度斑塊型銀屑病成人患者，其適應(yīng)證為可接受全身性治療或光照治療且其他全身性治療無效或失效的患者。

2.2 IL-12/IL-23拮抗藥

2.2.1 優(yōu)特克單抗 優(yōu)特克單抗是IL-12和IL-23的共同亞單位p40的全人源化單克隆IgG1抗體，也是第一個被美國FDA批準(zhǔn)用于治療中、重度斑塊型銀屑病的IL-12/IL-23拮抗藥。臨床研究表明，優(yōu)特克單抗治療銀屑病患者的PASI 75響應(yīng)率為70%（對照藥依那西普為57%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[20]。

2.2.2 古塞庫單抗 古塞庫單抗是一種IgG1λ單克隆抗體，可與IL-23的p19亞單位結(jié)合，其治療銀屑病的作用機(jī)制涉及IL-23信號下游抑制。2017年7月1日美國FDA批準(zhǔn)古塞庫單抗用于治療中、重度斑塊型銀屑病成人患者[21]。

3個Ⅲ期臨床研究（VOYAGE 1、VOYAGE 2、NAVIGATE）證實(shí)了古塞庫單抗治療銀屑病的效果[22]。在為期48周的VOYAGE 1試驗(yàn)中，837例中、重度斑塊型銀屑病成人患者以2 ∶ 1 ∶ 2的比例隨機(jī)分至古塞庫單抗組（100 mg，在第0、4周及隨后每8周皮下給藥1次）、先使用安慰劑（在第0、4、12周皮下給藥）隨后使用古塞庫單抗組（100 mg，在第16、20周及隨后每8周皮下給藥1次）、阿達(dá)木單抗組（第0周皮下給予80 mg，第1周皮下給予40 mg，隨后每2周皮下給予40 mg）。第16周時(shí)，古塞庫單抗組、阿達(dá)木單抗組、安慰劑組患者PASI 90響應(yīng)率分別為73%、50%、3%，古塞庫單抗組與后兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。各組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，主要表現(xiàn)為鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎、注射部位紅腫等，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率也相似。

2.2.3 布雷奴單抗 布雷奴單抗是IL-12/IL-23共同亞單位 p40的全人源化單克隆IgG1抗體，作用機(jī)制類似于烏司奴單抗。但由于布雷奴單抗可能導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管事件，因此其生產(chǎn)企業(yè)于2011年撤回了向美國FDA及歐洲藥品管理局提交的批準(zhǔn)該藥上市的申請[23]。

3 磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制劑

PDE具有水解細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的作用。PDE有8個家族，其中PDE-4是炎性細(xì)胞中的主要PDE。PDE-4抑制劑可特異性作用于cAMP，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平；同時(shí)，可抑制T細(xì)胞分泌TNF-α和IFN-γ，抑制外周單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌IL-2，并產(chǎn)生抗炎因子IL-10[24]。其在斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療中有較好的有效性和安全性[25]。

截至2018年7月，全球已上市的PDE-4抑制劑口服藥有阿普斯特，該藥用于治療中、重度斑塊型銀屑病。在一項(xiàng)12周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，259例患者分為阿普斯特40 mg/d組、20 mg/d組和安慰劑組。結(jié)果顯示，阿普斯特40 mg/d組患者的PASI 75響應(yīng)率為24.4%，阿普斯特20 mg/d組和安慰劑組均為10.3%。阿普斯特40 mg/d組與后兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）[26]。

此外，還有多個PDE-4抑制劑處于研發(fā)階段，如OPA-15406、GW842470X、DRM02和MK-0873[27]。

4 T細(xì)胞靶向治療藥

銀屑病是以T細(xì)胞介導(dǎo)為主的免疫性疾病。T細(xì)胞相關(guān)分化抗原簇（CD）是近年來銀屑病藥物治療靶點(diǎn)的研究點(diǎn)之一。截至2018年7月，全球已上市的T細(xì)胞靶向治療藥有阿法西普、伊立珠單抗、依法利珠單抗。其中，依法利珠單抗由于可增加進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的風(fēng)險(xiǎn)及可誘發(fā)嚴(yán)重感染，于2009年退市[28]。

4.1 阿法西普

阿法西普是第一個以T細(xì)胞表面抗原為靶點(diǎn)的制劑是一種由純?nèi)嗽粗亟M的人白細(xì)胞功能相關(guān)抗原3（LFA-3）與人IgG1的Fc段構(gòu)成的融合蛋白。該藥可特異性地結(jié)合淋巴細(xì)胞表面抗原CD2，抑制CD2與配體LFA-3的相互作用，從而干擾淋巴細(xì)胞的活性[29]。該藥于2013年1月被美國FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證為成人中、重度慢性斑塊型銀屑病。

4.2 伊立珠單抗

伊立珠單抗是一種抗T細(xì)胞共刺激因子CD6的單克隆抗體，2013年在印度上市，用于治療銀屑病[30]。一項(xiàng)為期52周的Ⅲ期隨機(jī)雙盲多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)了伊立珠單抗治療銀屑病的有效性。該研究納入225例中、重度斑塊型銀屑病患者（PASI評分≥10），按照2 ∶ 2 ∶ 1的比例分為A組（伊立珠單抗每周0.4 mg/kg，維持4周，然后每2周1.6 mg/kg）、B組（伊立珠單抗每2周1.6 mg/kg）、C組（安慰劑）。12周后，A、B、C組PASI 75響應(yīng)率分別為27.0%、36.4%、2.3%，A、B組明顯優(yōu)于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。然后C組患者方案改為伊立珠單抗每2周1.6 mg/kg，繼續(xù)治療至28周，A、B、C組PASI 75響應(yīng)率分別為46.1%、45.5%、41.9%，3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[31]。

5 細(xì)胞信號傳導(dǎo)小分子抑制劑

治療銀屑病的其他可能作用機(jī)制為阻滯細(xì)胞信號傳導(dǎo)，這種信號傳導(dǎo)對炎癥反應(yīng)的擴(kuò)散至關(guān)重要。目前研究的用于治療銀屑病的細(xì)胞信號傳導(dǎo)小分子抑制劑包括阻斷Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑、蛋白激酶C（PKC）抑制劑等[32]。

5.1 JAK抑制劑

JAK是一個細(xì)胞信號分子家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成。JAK1、JAK2與IFN的信號傳導(dǎo)有關(guān)，JAK3在IL-2、IL-7、IL-6、IL-15和IL-21信號的傳導(dǎo)中起作用，是細(xì)胞因子介導(dǎo)生物效應(yīng)的JAK信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）通路的關(guān)鍵，在造血、炎癥反應(yīng)等多種細(xì)胞因子介導(dǎo)的生物進(jìn)程中均發(fā)揮著關(guān)鍵作用[33]。截至2018年7月，國外已上市的JAK抑制劑有托法替布、奧拉替尼、魯索利替尼，國內(nèi)已上市的JAK抑制劑有托法替布；目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的JAK抑制劑有巴瑞克替尼、Decernotinib、Peficitinib、Filgotinib。

5.1.1 托法替布 托法替布是已被國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的小分子JAK抑制劑。截至2018年7月，其已批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)證中尚無銀屑病。但已有隨機(jī)試驗(yàn)顯示，該藥對中、重度斑塊型銀屑病有效[32]。

5.1.2 巴瑞克替尼 巴瑞克替尼是另一種口服JAK1/JAK2酪氨酸激酶的可逆性抑制劑，目前美國禮來公司已向美國FDA提交了該藥的新藥申請。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)已對該藥治療中、重度斑塊型銀屑病的效果進(jìn)行了評估[34]。在該研究中，271例患者被隨機(jī)分至巴瑞克替尼2、4、8、10 mg/d組和安慰劑組。12周時(shí)，安慰劑組、巴瑞克替尼8、10 mg/d組患者的PASI 75響應(yīng)率分別為17%、43%、54%，巴瑞克替尼8、10 mg/d組均顯著優(yōu)于安慰劑組（P<0.05）。接受巴瑞克替尼10 mg/d的患者的不良反應(yīng)主要為感染、淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血及肌酸磷酸激酶升高。

5.2 PKC抑制劑

PKC抑制劑在信號級聯(lián)反應(yīng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中起著重要的作用。PKC調(diào)節(jié)免疫過程中淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的形成、分化和激活。PKC抑制藥Sotrastaurin可抑制T細(xì)胞的早期活化和IL-2的產(chǎn)生，拮抗IL-17和IFN-γ的效應(yīng)[35]。臨床研究表明，Sotrastaurin可改善銀屑病的臨床癥狀，耐受性良好[35]。

5.3 1-磷酸鞘氨醇受體1（S1PR1）靶向制劑

磷脂是細(xì)胞膜的主要組成成分，其代謝后產(chǎn)生的不同脂類介質(zhì)可引起不同的細(xì)胞反應(yīng)。S1P是鞘磷脂的一種亞型，能抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分化遷移，通過刺激外周T細(xì)胞從淋巴器官釋放而調(diào)節(jié)T細(xì)胞水平。S1PR1是一種參與淋巴細(xì)胞從二級淋巴器官向循環(huán)系統(tǒng)移動的受體，S1P/S1PR1信號與自身免疫性疾病關(guān)系密切[36]。S1PR1靶向制劑通過作用于S1P而發(fā)揮抗銀屑病作用。Ponesimod是一種選擇性S1PR1調(diào)節(jié)劑，其可誘導(dǎo)S1PR1內(nèi)化，而抑制S1P誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞遷出。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入326例中、重度慢性斑塊型銀屑病患者，將其分為Ponesimod 20 mg/d組、Ponesimod 40 mg/d組和安慰劑。16周時(shí)，Ponesimod 20 mg/d組、Ponesimod 40 mg/d組、安慰劑組患者的PASI 75響應(yīng)率分別為46.0%、48.1%、13.4%，Ponesimod 20 mg/d、40 mg/d組與安慰劑組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.000 1）[37]。

5.4 分裂原激活/胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MEK）抑制劑

MEK為細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號傳導(dǎo)通路的第2級，具有磷酸化絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸殘基的功能，可參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等[38]。E6201作為抑制和治療皮炎及增生疾?。ㄈ玢y屑病）的外用藥物，正處于臨床試驗(yàn)階段。

6 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑

血管生成是銀屑病組織學(xué)的一個重要特征，其與局部及全身的血管生成因子（如VEGF）高度相關(guān)，且VEGF水平的波動與銀屑病的活動度相關(guān)。目前，還沒有特異性針對銀屑病VEGF通路的藥物，但是VEGF抑制劑已在世界范圍內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療其他疾病，尤其是惡性腫瘤和眼部疾病[39]。許多治療銀屑病的新型VEGF抑制劑正在研發(fā)階段，包括單克隆抗體、融合蛋白、酪氨酸激酶抑制劑（如單克隆抗體G6-31、融合蛋白Valpha、酪氨酸激酶抑制劑NVP- BAW2881），這些藥物目前尚未進(jìn)行臨床試驗(yàn)[40]。

7 其他

除上述新藥外，還有許多不同機(jī)制治療銀屑病的新藥，現(xiàn)對其中的主要代表藥物進(jìn)行簡要介紹。

7.1 鈣磷蛋白調(diào)節(jié)劑

鈣磷蛋白調(diào)節(jié)劑是治療銀屑病的傳統(tǒng)藥物，也有新藥處于研發(fā)中?？诜}磷蛋白調(diào)節(jié)劑伏環(huán)孢素在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示出對中、重度斑塊型銀屑病患者有效，并且其腎毒性可能小于環(huán)孢素[41]。

7.2 延胡索酸酯

延胡索酸酯（延胡索酸）已在德國、荷蘭等國家獲準(zhǔn)用于治療銀屑病[42]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，使用延胡索酸酯治療銀屑病與使用甲氨蝶呤治療對減輕疾病嚴(yán)重程度的效果是相似的[43]。但其在我國尚未批準(zhǔn)上市。

7.3 抗TNF療法

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)一種結(jié)合了聚乙二醇的人源化抗TNF單克隆抗體Fab段（塞妥珠單抗，可治療銀屑病關(guān)節(jié)炎）對中、重度斑塊型銀屑病有效，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[44]。

7.4 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥在銀屑病治療中也取得了一定的療效，如白芍總苷膠囊、紫丹銀屑顆粒[45-46]。

8 結(jié)語

銀屑病可以導(dǎo)致慢性關(guān)節(jié)損害，嚴(yán)重時(shí)致殘、致死，故對本病的早期治療非常重要[16，48]。銀屑病的治療長時(shí)間以來都依賴于非特異性抗炎藥物及免疫抑制劑，而靶向制劑為銀屑病的治療提供了新的手段。目前，銀屑病治療藥物針對的作用靶點(diǎn)主要是TNF-α、IL及其受體、PDE-4、T細(xì)胞、細(xì)胞信號傳導(dǎo)小分子、VEGF等。其中，TNF-α抑制劑依那西普已被《中國銀屑病治療指南（2008版）》納入標(biāo)準(zhǔn)治療[47]。很多種類的藥物已經(jīng)上市或處于研發(fā)過程中，針對這些已有靶點(diǎn)的抑制劑有很大的開發(fā)前景。但這些靶向藥物往往價(jià)格過高，有些還有導(dǎo)致二重感染的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著銀屑病作用機(jī)制的深入研究，也發(fā)現(xiàn)了很多新的作用靶點(diǎn)制劑，如神經(jīng)生長因子抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、絲裂原激活的蛋白激酶抑制劑、STAT抑制劑等，均可能在銀屑病中發(fā)揮治療作用[48]。

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（收稿日期：2018-05-28 修回日期：2018-12-17）

（編輯：余慶華）