韋淇元 唐秀能 黃仁彬

摘 要 目的：為中草藥黃酮類化合物治療肝纖維化的進(jìn)一步研究提供參考。方法：以“中草藥”“黃酮類化合物”“肝纖維化”“信號(hào)通路”“ Chinese herbal medicine”“Flavonoids”“Hepatic fibrosis”“Signaling pathway”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Medline等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2002年1月-2018年8月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中草藥黃酮類化合物治療肝纖維化分子信號(hào)通路[如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）/Smad、Wnt/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）、Toll樣受體4/核因子κB（TLR4/NF-κB）、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）、磷酯酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）等]的相關(guān)研究進(jìn)行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)169篇，其中有效文獻(xiàn)47篇。肝纖維化是肝星狀細(xì)胞活化導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積的結(jié)果，肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程受多個(gè)分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控。柚皮素、槲皮素、荔枝核總黃酮、白楊素、葛根素等黃酮類化合物能干預(yù)與肝纖維化發(fā)生密切相關(guān)的TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、TLR4/NF-κB、JAK/STAT和PI3K/Akt信號(hào)通路。該類化合物治療肝纖維化具有多靶點(diǎn)、多通路、多環(huán)節(jié)的特點(diǎn)，同一化合物可影響多個(gè)信號(hào)通路。今后應(yīng)對(duì)黃酮類化合物對(duì)分子信號(hào)通路介導(dǎo)肝纖維化的作用機(jī)制進(jìn)行研究。

關(guān)鍵詞 中草藥；黃酮類化合物；肝纖維化；信號(hào)通路

肝纖維化（HF）是肝自我防護(hù)的損傷-修復(fù)的漸進(jìn)性病理生理過(guò)程，多是由外界因素長(zhǎng)期持續(xù)性刺激所致的肝損傷或促纖維化因子所致的肝內(nèi)纖維化結(jié)締組織異常增生。當(dāng)促纖維化因子消除并予以藥物治療，肝會(huì)自我修復(fù)，HF逐漸消退[1-2]。慢性肝損傷最重要的病理特征為HF，若肝損傷持續(xù)發(fā)展即會(huì)形成不可逆轉(zhuǎn)的肝硬化。HF階段既是肝硬化發(fā)展的早期階段，也是后者必經(jīng)的病理過(guò)程。目前的臨床研究還未發(fā)現(xiàn)有抗HF的特效藥物，因此該類藥物的相關(guān)研究一直是業(yè)內(nèi)關(guān)注的熱點(diǎn)之一[3]。

正常肝竇周間隙中存在一種低電子密度的基底膜樣基質(zhì)，其隔開肝血竇和肝實(shí)質(zhì)，確保物質(zhì)正常代謝。一旦肝組織受到酒精、病毒、藥物等外界因素的刺激，竇周間隙的肝星狀細(xì)胞（HSC）將會(huì)產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和膠原，形成扭曲肝結(jié)構(gòu)的纖維性瘢痕[4]。正常情況下，HSC表現(xiàn)為富含維生素A脂滴的靜止型，當(dāng)肝受到相應(yīng)刺激損傷或發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，HSC會(huì)被激活并增殖，最終轉(zhuǎn)變?yōu)槌杉±w維細(xì)胞（MFB），MFB的增加促使合成大量的ECM，從而誘發(fā)HF[5-7]。由此可見，HSC被激活會(huì)引起HF的一系列連鎖反應(yīng)，故有效抑制其激活是防治HF的關(guān)鍵。涉及HSC的抑制、促使其凋亡和衰敗及恢復(fù)靜息狀態(tài)的信號(hào)通路及分子，都可作為阻斷HF的潛在靶點(diǎn)[8]。有研究指出，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）/Smad、Wnt/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）、Toll樣受體4/核因子κB（TLR4/NF-κB）、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）、磷酯酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）等信號(hào)通路廣泛的參與機(jī)體細(xì)胞生理調(diào)節(jié)，其可通過(guò)調(diào)控HSC的活化、增殖及膠原合成來(lái)參與HF的形成和發(fā)展。

在我國(guó)中草藥對(duì)于HF的預(yù)防和治療不僅歷史悠久，且來(lái)源廣泛、種類繁多?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，中草藥的藥理作用并不單一，對(duì)于治療HF這樣病因較為復(fù)雜的病變具有明顯的、獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。如丹參是我國(guó)的傳統(tǒng)中藥，其藥理作用廣泛，包含保護(hù)心血管系統(tǒng)、血管系統(tǒng)、抗腫瘤、抗抑郁、抗纖維化等作用，在抗HF研究中發(fā)現(xiàn)，丹參能改善酒精及二甲基硝亞胺（DMN）誘導(dǎo)的HF癥狀[9-11]。中草藥具有多種活性成分，如黃酮類、生物堿、皂苷類、萜類化合物等，可在其中篩選抗HF成分，且黃酮類化合物具有一定的代表性[12]?；诖?，筆者以“中草藥”“黃酮類化合物”“肝纖維化”“信號(hào)通路”“ Chinese herbal medicine”“Flavonoids”“Hepatic fibrosis”“Signaling pathway”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Medline等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2002年1月-2018年8月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)169篇，其中有效文獻(xiàn)47篇。現(xiàn)對(duì)中草藥黃酮類化合物治療HF分子信號(hào)通路（如TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、TLR4/NF-κB、JAK/STAT、PI3K/Akt等）進(jìn)行論述，以期為其進(jìn)一步研究提供參考。

1 中草藥黃酮類化合物抗HF的相關(guān)信號(hào)通路

1.1 TGF-β/Smad信號(hào)通路

TGF-β/Smad信號(hào)通路廣泛參與機(jī)體內(nèi)多種生物過(guò)程，包括胚胎發(fā)育、炎癥反應(yīng)、間質(zhì)纖維化以及腫瘤形成[13]。同時(shí)，TGF-β/Smad信號(hào)通路在HF過(guò)程中起到直接或間接的作用。當(dāng)肝受到損傷形成HF時(shí)，TGF-β是致纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞因子，其可通過(guò)促進(jìn)HSC活化致使大量的ECM堆積從而加快HF的形成[14]。此外，TGF-β是TGF-β/Smad通路的啟動(dòng)因子，當(dāng)肝受刺激時(shí)，TGF-β的表達(dá)快速上升，并在細(xì)胞膜表面磷酸化Smad2、3、4并將其轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核；Smad2、3、4之間相互作用之后與DNA復(fù)合物結(jié)合使肝原蛋白大量表達(dá)而引起HF[15]。而Smad蛋白是TGF-β1由外向內(nèi)轉(zhuǎn)移的特異性底物，對(duì)TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起關(guān)鍵作用[16]。有研究指出，抑制TGF-β的表達(dá)可有效抑制基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）的合成并增加基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的活性，而后者的表達(dá)在ECM快速降解的過(guò)程中具有關(guān)鍵作用[17]。王薇[18]通過(guò)研究對(duì)HSC的基因以及蛋白表達(dá)情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，蕓香科植物中的一種二氫黃酮化合物柚皮素可經(jīng)TGF-β的介導(dǎo)對(duì)Smad3的磷酸化產(chǎn)生明顯的抑制。研究還發(fā)現(xiàn)，未加TGF-β的HSC-T6細(xì)胞中，柚皮素不影響Smad2、4、7的表達(dá)，確定柚皮素是通過(guò)特異性抑制TGF-β1/Smad3信號(hào)通路來(lái)影響HF的發(fā)展。民間常用于護(hù)肝的玉郎傘，其黃酮提取物中主要含有查爾酮類化合物[19]。郭又嘉[20]研究發(fā)現(xiàn)，玉郎傘總黃酮可減輕四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的HF，與未給予藥物的HF模型大鼠比較，玉郞傘總黃酮給藥大鼠組肝中的TGF-β1及TIMP-1和Ⅰ型膠原的mRNA表達(dá)均顯著降低（P<0.05），其HF發(fā)展受到抑制。主要含異鼠李素、槲皮素及木犀草素的垂盆草總黃酮是垂盆草重要的保肝降酶成分[21]。林遠(yuǎn)燦等[22]在垂盆草總黃酮對(duì)HF大鼠肝組織影響的研究中發(fā)現(xiàn)，垂盆草總黃酮能減輕CCl4誘導(dǎo)的HF程度，垂盆草總黃酮能下調(diào)HF模型大鼠肝組織中TGF-β1蛋白及其mRNA表達(dá)，并且上調(diào)Smad7蛋白及其mRNA表達(dá)，說(shuō)明垂盆草總黃酮可通過(guò)干預(yù)TGF-β1/Smad信號(hào)通路來(lái)影響HF發(fā)展。富含槲皮素、金粉闕素的荔枝核總黃酮有保肝、護(hù)肝作用[23]。喻勤等[24]研究發(fā)現(xiàn)，荔枝核總黃酮可有效預(yù)防DMN誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性大鼠HF，抑制其肝組織中TGF-β1、Smad3 mRNA的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)Smad7 mRNA的表達(dá)，抑制TGF-β1/Smad3信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制HSC活化，減少ECM沉積，能更好地阻斷HF的發(fā)展。

1.2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Wnt/β-catenin信號(hào)通路是Wnt信號(hào)通路中的經(jīng)典通路，其中Wnt蛋白主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、分化和凋亡及多種臟器纖維化過(guò)程（如影響腎纖維化、心肌纖維細(xì)胞增生、肺纖維化、HF的發(fā)生）[25]。當(dāng)Wnt蛋白活化后，通過(guò)抑制糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）表達(dá)，使β-catenin發(fā)生聚集來(lái)啟動(dòng)Wnt信號(hào)通路，進(jìn)一步激活下游靶細(xì)胞中的MMP-7、原癌基因（c-myc）、細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）并抑制過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ），從而加快HSC的增殖[26]。黃靜[27]研究發(fā)現(xiàn)，酒精HF模型大鼠肝組織的Wnt、β-catenin、MMP-7蛋白表達(dá)水平明顯高于正常大鼠，給予從菊科植物水飛薊賓中提取而得的黃酮木脂素水飛薊賓后，其α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、TGF-β1含量以及Wnt、β-catenin、MMP-7蛋白表達(dá)水平均較模型大鼠顯著下降（P<0.01），說(shuō)明水飛薊賓可通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路減輕肝損。林翔[28]研究發(fā)現(xiàn)，從蕓香科柑橘屬果實(shí)中提取出一種二氫黃酮類化合物橙皮素衍生物HDND-7能抑制CCl4誘導(dǎo)HF模型大鼠肝組織中β-catenin、Cyclin D1、c-myc的蛋白及mRNA表達(dá)水平，提示其可能是通過(guò)抑制Wnt/β-catenin通路來(lái)發(fā)揮其抗纖維化作用。馮莉芳[29]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素能抑制HSC-T6細(xì)胞的增殖、促進(jìn)其凋亡，且可作用于Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)蛋白，即下調(diào)了β-catenin蛋白的表達(dá)，上調(diào)了GSK-3β蛋白的表達(dá)，進(jìn)而起到了抗HF的作用。孫利兵[30]研究發(fā)現(xiàn)，含有槲皮素和毛蕊異黃酮的沙苑子黃酮（FAC）和綠茶中廣泛存在的黃烷醇衍生物表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG）對(duì)CCl4引起HF大鼠有保護(hù)作用，提示兩者均能修復(fù)肝損傷并抑制膠原代謝合成；免疫組化結(jié)果顯示，F(xiàn)AC和EGCG均能抑制β-catenin的表達(dá)而導(dǎo)致Wnt信號(hào)通路下游靶細(xì)胞PPAR-γ表達(dá)增加，進(jìn)而抑制HSC的增殖。

1.3 TLR4/NF-κB信號(hào)通路

TLRs是一類免疫系統(tǒng)受體，構(gòu)成了機(jī)體防御病原體入侵的第一道屏障，其中TLR4主要分布于HSC、肝細(xì)胞、肝巨噬細(xì)胞等細(xì)胞中[31]。TLR4可特異性地識(shí)別致纖維化因子脂多糖（LPS），激活下游NF-κB通路，致激活蛋白1（AP-1）及白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、TGF-β1等轉(zhuǎn)錄水平增高[32]。這些因子繼續(xù)正反饋?zhàn)饔糜贜F-κB通路，進(jìn)一步參與HSC細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)。TLR4通路通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)、激活TGF-β1因子并提高細(xì)胞凋亡耐受性來(lái)影響HF的發(fā)展。莫曉暉等[33]研究發(fā)現(xiàn)，給予HF模型大鼠葛根特有異黃酮類衍生物葛根素后，其肝組織中TLR4和NF-κB蛋白的表達(dá)均較未給予藥物的HF模型大鼠顯著減少（P<0.05），提示葛根素抗HF作用機(jī)制可能與抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。韋錚武等[34]研究表明，荔枝核總黃酮可呈濃度依賴性地下調(diào)HSC中TLR4、NF-κB的mRNA水平，表明其能抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而減少活化HSC的數(shù)量，促進(jìn)其凋亡，減輕HF。

1.4 JAK/STAT信號(hào)通路

JAK/STAT途徑是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一條細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，主要由酪氨酸受體、JAK、信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）等3部分構(gòu)成，該通路參與多種細(xì)胞的炎癥反應(yīng)并調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡，是一條重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[35]。在HF形成過(guò)程中，JAK/STAT信號(hào)通路被激活后可上調(diào)TGF-β1、TNF-α等炎癥因子表達(dá)，并進(jìn)一步活化HSC，促進(jìn)HF的發(fā)展進(jìn)程[36]。周輝蓉[37]在病理檢查中發(fā)現(xiàn)，從紫葳科植物木蝴蝶種子提取到一種二氫黃酮類化合物白楊素能有效地逆轉(zhuǎn)小鼠的HF，該化合物作用于LX-2細(xì)胞后，其中細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白1（SOCS1）、SOCS3 mRNA及蛋白的表達(dá)水平增加，而SOCS蛋白家族可負(fù)反饋調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)通路，由此可見，白楊素對(duì)LX-2細(xì)胞活性抑制可能通過(guò)上調(diào)SOCS1和SOCS3表達(dá)，從而抑制JAK/STAT通路。曹后康等[38]研究發(fā)現(xiàn)，DMN誘導(dǎo)的HF模型大鼠肝組織TGF-β1、α-SMA、TNF-α、IL-1β、IL-6、磷酸化JAK2（p-JAK2）和磷酸化STAT3（p-STAT3）蛋白表達(dá)較正常組大鼠顯著升高（P<0.01）。給予含槲皮素、異鼠李素、山柰酚等多種黃酮類物質(zhì)的杠板歸總黃酮干預(yù)后，大鼠肝組織中α-SMA、TGF-β1、TNF-α和IL-1β表達(dá)較未給予藥物的HF模型大鼠顯著下降（P<0.01）[39]，并抑制JAK2/STAT3通路的表達(dá)，改善肝組織病變。

1.5 PI3K/Akt信號(hào)通路

PI3K/Akt信號(hào)通路在HSC增殖、凋亡以及HF的進(jìn)展中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[40-42]?；罨腜I3K/Akt信號(hào)通路能調(diào)控下游GSK-3β、NF-κB等靶因子表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)HSC的增殖和轉(zhuǎn)移[42]。另外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)的上調(diào)可激活PI3K/Akt通路，以促進(jìn)肝竇毛細(xì)血管化的形成，而肝血管增生則進(jìn)一步加重了HF程度[43-44]。由此可見，PI3K/Akt通路可通過(guò)增加ECM的沉積、促進(jìn)HSC的活化及調(diào)節(jié)肝竇毛細(xì)血管化等作用而促進(jìn)HF的形成。Lin X等[45]研究發(fā)現(xiàn)，從唇形科植物薄荷的莖葉中提取得二氫黃酮類化合物香蜂草苷能減弱CCl4誘導(dǎo)的HF模型大鼠的肝組織病變，逆轉(zhuǎn)其膠原蛋白的異常變化，且香蜂草苷能誘導(dǎo)HSC-T6細(xì)胞凋亡，還能抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子BB誘導(dǎo)的細(xì)胞PI3K、磷酸化Akt（p-Akt）蛋白的表達(dá)，提示香蜂草苷治療HF的作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路。李晚霞[46]研究發(fā)現(xiàn)，橙皮素衍生物HD-11能上調(diào)HF模型大鼠的PTEN蛋白水平，同時(shí)抑制p-Akt的表達(dá)，且可抑制HSC-T6細(xì)胞的增殖，提示該衍生物可通過(guò)上調(diào)PTEN的表達(dá)而負(fù)反饋調(diào)節(jié)其下游Akt通路，進(jìn)而發(fā)揮抗HF的作用。Guo C等[47]研究發(fā)現(xiàn)，HF模型大鼠在經(jīng)葛根素干預(yù)后，其肝組織中的ECM、TIMP-1被有效清除且MMP-2含量提高，同時(shí)可上調(diào)PPAR-γ蛋白表達(dá)并抑制磷酸化PI3K（p-PI3K）、p-Akt的表達(dá)水平，提示葛根素改善HF可能是通過(guò)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路。

2 結(jié)語(yǔ)

分子信號(hào)通路是藥物治療疾病的靶點(diǎn)之一，本文從這一角度入手，對(duì)中草藥黃酮類化合物抗HF的作用機(jī)制進(jìn)行了論述。結(jié)果顯示，黃酮類化合物可通過(guò)TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、TLR4/NF-κB、JAK/STAT、PI3K/Akt分子信號(hào)通路治療HF，且黃酮類化合物治療HF具有多靶點(diǎn)、多通路、多環(huán)節(jié)的特點(diǎn)，同一化合物可影響多個(gè)信號(hào)通路。以荔枝核總黃酮為例，荔枝核總黃酮能同時(shí)干預(yù)TGF-β/Smad和TLR4/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少膠原沉積和肝細(xì)胞壞死、變性，從而減輕HF程度[24，34]；葛根素改善HF損傷的機(jī)制是通過(guò)TLR4/NF-κB和PI3K/Akt信號(hào)通路來(lái)共同發(fā)揮作用[33，47]。上述信號(hào)通路干預(yù)HF的方式有抑制HSC增殖、加快HSC凋亡或是直接減少促纖維化因子合成等，黃酮類化合物能干預(yù)多條信號(hào)通路而從多方面影響HF的發(fā)展。目前對(duì)黃酮類化合物抗HF信號(hào)通路的研究中大多與TGF-β/Smad信號(hào)通路有關(guān)，但參與HF相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有多條，且各信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在一定程度上相互制約，故筆者認(rèn)為黃酮類化合物對(duì)分子信號(hào)通路介導(dǎo)HF的作用機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。

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（收稿日期：2018-08-06 修回日期：2018-12-21）

（編輯：余慶華）