摘要：在女性癌癥中，乳腺癌是最常發(fā)生的惡性腫瘤。CXCR4/CXCL12生物軸在腫瘤的轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。首先誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌、促進(jìn)胞外基質(zhì)的降解，使癌細(xì)胞脫離原發(fā)部位進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng);以及分泌相關(guān)因子誘導(dǎo)血管生成，為癌細(xì)胞提供營養(yǎng)并促進(jìn)轉(zhuǎn)移發(fā)展;募集免疫細(xì)胞到腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)局部免疫耐受狀態(tài)，極化免疫細(xì)胞促進(jìn)癌癥進(jìn)展。最終當(dāng)CXCR4與目標(biāo)靶器官釋放的CXCL12結(jié)合后誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生生物學(xué)改變并激活一系列相關(guān)信號通路，幫助腫瘤增殖存活，介導(dǎo)乳腺癌發(fā)生特異性轉(zhuǎn)移。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;CXCR4/CXCL12生物軸;基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）;免疫細(xì)胞

【中圖分類號】R73 ???【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A ???【文章編號】2107-2306（2019）06-002-02

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，在中國的發(fā)病率和死亡率占全世界的12.2%和9.6%， 且呈快速增長的趨勢。從90年代以來，我國乳腺癌發(fā)病率呈快速上升趨勢，作為女性發(fā)病首位的癌癥，每年新發(fā)病例從2014年的8萬迅速增長到2017年的27.9萬。其中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌死亡的主要原因，2007年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)指出發(fā)生轉(zhuǎn)移后的患者五年生存率僅為10%左右。近年來，早期診斷、精準(zhǔn)治療等一系列腫瘤防治措施的開展使乳腺癌預(yù)后得到改善，美國2019年癌癥報(bào)告顯示，1991—2016年美國乳腺癌死亡率逐漸下降五年生存率進(jìn)一步提高，但中國人口眾多，每年仍有近10萬病例出現(xiàn)新的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此研究乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制仍需努力，這對認(rèn)識乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)制、預(yù)測患者預(yù)后以及研究新的乳腺癌治療方法具有重要意義。

1.CXCR4與CXCL12的分子結(jié)構(gòu)及功能

CXCL12屬于CXC類趨化因子，是一種主要由腫瘤細(xì)胞分泌，也可由基質(zhì)細(xì)胞分泌[7]的趨化蛋白，也稱基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）。它的編碼基因位于人10號染色體，趨化因子CXCL12屬于ELR-CXC趨化因子家族，在腫瘤發(fā)展方面具有廣泛的作用，CXCL12的主要作用是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，募集造血細(xì)胞以及在腫瘤內(nèi)建立腫瘤微環(huán)境 [8]。已有研究證明CXCR4表達(dá)是乳腺癌的預(yù)后標(biāo)志物，其過表達(dá)與癌癥預(yù)后不良有關(guān)[8]。CXCR4/CXCL12生物軸發(fā)揮作用需要CXCR4與其配體CXCL12的結(jié)合，這一生物學(xué)改變可引起細(xì)胞發(fā)生形變，伸出偽足，誘導(dǎo)對富含CXCL12的器官的趨化和侵襲性反應(yīng)[9]。同時誘導(dǎo)一系列信號通路的激活，包括Janus激酶/轉(zhuǎn)錄激活蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（JAK/STAT通路）、絲裂原活化蛋白激酶通路（MAPKs通路）以及3-磷酸肌醇激酶/蛋白激酶信號通路（PI3K/AKT通路）[10]，分別調(diào)控腫瘤細(xì)胞的血管生成、增殖及存活。

2. CXCR4/CXCL12生物軸與乳腺癌轉(zhuǎn)移

2.1細(xì)胞外基質(zhì)降解

原發(fā)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的第一步是脫離原發(fā)部位，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和基底膜（BM）是癌細(xì)胞脫落游走的主要障礙。癌細(xì)胞必須首先對細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行降解，達(dá)到脫離原發(fā)部位的目的，再進(jìn)一步降解血管基底膜進(jìn)入體循環(huán)，才能完成從原位增殖到侵襲轉(zhuǎn)移的過程。早期的研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶參與對細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解過程，其中MMP-2、MMP-9主要通過降解基底膜和基質(zhì)的Ⅳ型膠原和層粘連蛋白，促進(jìn)腫瘤突破基質(zhì)屏障侵襲轉(zhuǎn)移，二者同時在很多惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)過表達(dá)[25]。CXCL12可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)增加，刺激腫瘤細(xì)胞分泌MMP-2、MMP-9。Derek[12]用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)研究了CXCL12的表達(dá)，MMP-2siRNA的特異性敲低降低了CXCL12表達(dá)，該研究同時發(fā)現(xiàn)抑制MMP-9的活化后腫瘤細(xì)胞表面的CXCR4的表達(dá)也被抑制。

2.2血管生成

與正常細(xì)胞一樣，獲得血液供應(yīng)是原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤形成所需的相同的生理學(xué)要求，腫瘤細(xì)胞的生長和增殖所需的養(yǎng)分靠血管給予。從原發(fā)性乳腺腫瘤脫落游走的癌細(xì)胞主要通過血管和淋巴管到達(dá)遠(yuǎn)處器官并轉(zhuǎn)移[13]。早期研究發(fā)現(xiàn)通過減少血管數(shù)量能夠在某種程度上破壞CXCL12和CXCR4之間的相互作用，從而抑制體內(nèi)人源性乳腺癌異種移植物的生長，腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生CXCL12，將循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞募集到原發(fā)性乳腺腫瘤部位產(chǎn)生更多微血管，增加腫瘤的血管密度。而CXCL12通過缺氧誘導(dǎo)CXCR4表達(dá)和內(nèi)皮細(xì)胞募集促進(jìn)血管生成的同時明顯改變腫瘤微環(huán)境[11]。

惡性腫瘤快速生長的過程中伴隨著大量的新血管的形成，轉(zhuǎn)移到特定器官的癌細(xì)胞同樣需要進(jìn)行增殖和間質(zhì)內(nèi)新血管生成。CXCL12通過和CXCR4相互作用促進(jìn)血管生成，使用抑制CXCL12或CXCR4的藥物也會使新血管的生成受到明顯的抑制。

2.3免疫細(xì)胞的募集

乳腺癌的發(fā)展涉及復(fù)雜和矛盾的生物過程，這不僅受到遺傳異常的控制，還受到癌細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境 （tumor microenvironment，TME）之間的相互作用的控制，包括細(xì)胞外基質(zhì)，細(xì)胞因子和多種細(xì)胞（基質(zhì)細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞[14]、成纖維細(xì)胞等[15，16]）的參與。免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果表明腫瘤微環(huán)境中浸潤的免疫細(xì)胞由T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞組成。

免疫系統(tǒng)是一個復(fù)雜的雙刃劍，在TME內(nèi)，原本作用于腫瘤細(xì)胞通過抗體和Fas/FasL，CXCR4/CXCL12可以殺死乳腺癌細(xì)胞的B細(xì)胞[17]會轉(zhuǎn)變?yōu)锽regs發(fā)揮完全相反的作用，幾乎所有的免疫細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）在募集到TME后都會發(fā)生極化，而這些誘導(dǎo)調(diào)節(jié)他們轉(zhuǎn)化的就是趨化因子以及趨化因子調(diào)節(jié)分泌的TME內(nèi)的其他細(xì)胞因子。

2.4指導(dǎo)腫瘤細(xì)胞歸巢到特定的轉(zhuǎn)移部位

臨床上形成轉(zhuǎn)移的一個關(guān)鍵步驟是將單個癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為能夠破壞正常組織器官，具備快速增殖和促進(jìn)血管生成功能的繼發(fā)性腫瘤，這一過程又稱為轉(zhuǎn)移性定植。由上文可知CXCR4/CXCL12生物軸在整個腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的方方面面發(fā)揮重要作用。2001年Muller[13]等人首次提出腫瘤的轉(zhuǎn)移不是隨機(jī)的選擇，而是一個具有特異性、有組織、有次序的復(fù)雜又嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪^程，主要表現(xiàn)為高表達(dá)CXCR4的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到高表達(dá)CXCL12的器官部位。那么CXCR4與CXCL12是如何相互作用以及它們結(jié)合后又發(fā)揮了什么作用呢？

在腫瘤微環(huán)境中，受到細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha， TNF-α）的刺激，核轉(zhuǎn)錄因子κB （nuclear factor kappaB，NF-κB）的主要基團(tuán)磷酸化，與CXCR4啟動子結(jié)合后上調(diào)CXCR4在腫瘤中的表達(dá)，促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移[18]。還有一些細(xì)胞因子能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞趨化因子 CXCL12/CXCR4、CXCL5/CXCR2 的表達(dá)，其過量表達(dá)往往提示轉(zhuǎn)移起始[19]

結(jié)論

乳腺癌是全世界女性中最常診斷的惡性腫瘤[47]，在女性癌癥中的發(fā)病率長期位于首位，90%乳腺癌死亡原因是由于發(fā)生了轉(zhuǎn)移。癌細(xì)胞穿過胞外基質(zhì)侵入脈管壁進(jìn)入循環(huán)，與靶器官釋放的趨化因子結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞骨架重排，在偽足的幫助下實(shí)現(xiàn)定向轉(zhuǎn)移，這一過程與CXCR4/CXCL12生物軸的作用密不可分。

早期研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)CXCR4的癌細(xì)胞，轉(zhuǎn)移至其配體CXCL12高表達(dá)組織器官如淋巴結(jié)、骨、肺、肝中，轉(zhuǎn)移較少見的腎臟則不存在，提示腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個特異性的過程。乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的過程是一個復(fù)雜的發(fā)展歷程，其中涉及的相關(guān)因子眾多，CXCR4/CXCL12生物軸作為主要的環(huán)節(jié)具有極大的研究價值，通過閱讀眾多文獻(xiàn)并圍繞其作用機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，對熟悉乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展有所助益。

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作者簡介：丁思奇，女，（1994-），碩士研究生，從事乳腺腫瘤研究

基金項(xiàng)目：上海市自然科學(xué)基金資質(zhì)項(xiàng)目（編號：18ZR1440300）