汪穎玨 蔣毋右 陳燁 高書榮 趙嘉晶 岳瑤函
摘要 目的:觀察旋覆理血湯治療2型糖尿病脾虛氣郁型老年抑郁患者的效果。方法:選取2016年10月至2018年10月上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院收治的2型糖尿病脾虛氣郁型老年抑郁患者80例作為研究對象,按照信封法隨機分為對照組和觀察組,每組40例。對照組采用基礎糖尿病治療聯(lián)合丙咪嗪治療4周,觀察組采用基礎糖尿病治療聯(lián)合旋覆理血湯治療4周。比較2組療效、抑郁自評量表(SDS)評分、中醫(yī)癥候積分、血糖指標、生命質(zhì)量和不良反應差異。結果:觀察組治療有效率高于對照組(P<0.05)。觀察組治療后SDS評分、中醫(yī)癥候積分、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平、糖尿病患者生命質(zhì)量特異性量表(DSQL)總分、不良應發(fā)生率低于對照組(P<0.05),空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)水平與對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論:旋覆理血湯可顯著改善2型糖尿病脾虛氣郁型老年抑郁患者抑郁狀態(tài)和臨床癥狀,并有助于穩(wěn)定血糖,提高生命質(zhì)量。
關鍵詞 旋覆理血湯;2型糖尿病;脾虛氣郁型;抑郁;老年人;胰島素抵抗;生命質(zhì)量;安全性
Observation on the Efficacy of Xuanfu Lixue Decoction on Senile Depression Patients with Type 2 Diabetes with Spleen Deficiency and Qi Stagnation
Wang Yingjue, Jiang Wuyou, Chen Ye, Gao Shurong, Zhao Jiajing, Yue Yaohan
Abstract Objective:To observe the effects of Xuanfu Lixue Decoction on senile depression patients with type 2 diabetes of spleen deficiency and qi stagnation. Methods:A total of 80 elderly patients with type 2 diabetes with spleen deficiency and qi stagnation were randomly divided from Oct 2016 to Oct 2018 into control group (40 cases) was treated with basic diabetes treatment combined with imipramine for 4 weeks,and the observation group (40 cases) was treated with basic diabetes treatment combined with Xuanfu Lixue Decoction for 4 weeks.The therapeutic effects of the 2 groups were compared. The efficacy, SDS score, TCM syndrome score, blood glucose index, quality of life and adverse reactions were compared between the 2 groups. Results:The effective rate of treatment in the observation group was higher than that in the control group (P<0.05). After treatment, SDS score, TCM syndrome score, HbA1c level, total score of DSQL and incidence of adverse reactions in the observation group were lower than those in the control group (P<0.05), but fasting plasma glucose (FPG) and 2-h postprandial plasma glucose (2 hPG) were not significantly different from the control group (P>0.05). Conclusion:Xuanfu Lixue Decoction can significantly improve the depression and clinical symptoms of senile depression patients with type 2 diabetes of spleen deficiency and qi stagnation, and help to stabilize blood sugar and improve the quality of life.
Key Words Xuanfu Lixue Decoction; Type 2 diabetes; Spleen deficiency and qi stagnation type; Depression; Aged; Insulin resistance; Quality of life; Security
中圖分類號:R277.7;R255.4;R749.4+1文獻標識碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.026
抑郁癥是糖尿病患者普遍存在的一種心理疾病,國外糖尿患者群抑郁癥發(fā)病率在30%以上[1-2],我國相關報道顯示其發(fā)病率約26%~40%[3-5]。糖尿病患者發(fā)生抑郁的原因與糖尿病病程長、治療費用高、并發(fā)癥眾多等多種因素有關。然而目前臨床被發(fā)現(xiàn)并得到有效治療的糖尿病合并抑郁患者尚不足1/3[6-7],糖尿病與抑郁互為因果,形成惡性循環(huán),若長期得不到重視和治療則不利于患者預后。因此,對糖尿病合并抑郁癥患者進行早期識別和干預,對于控制糖尿病患者病情和提高其生命質(zhì)量至關重要。中醫(yī)藥在治療抑郁癥方面具有獨特的優(yōu)勢,本研究采用自擬方劑旋覆理血湯治療2型糖尿病脾虛氣郁型抑郁癥患者取得滿意效果,現(xiàn)將結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選取2016年10月至2018年10月上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院收治的2型糖尿病脾虛氣郁型老年抑郁患者80例作為研究對象,按照信封法隨機分為對照組和觀察組,每組40例。對照組中男22例,女18例,年齡61~74歲,平均年齡(67.93±5.68)歲,糖尿病病程9~17年,平均病程(10.57±5.19)年,抑郁癥病程1~4年,平均病程(2.50±1.49)年,輕度抑郁7例,中度抑郁23例,重度抑郁10例。觀察組中男23例,女17例,年齡62~75歲,平均年齡(68.11±5.09)歲,糖尿病病程8~15年,平均病程(10.25±4.57)年,抑郁癥病程1~5年,平均病程(2.31±1.65)年,輕度抑郁6例,中度抑郁25例,重度抑郁9例。2組患者年齡、性別、糖尿病病程、抑郁癥病程,抑郁程度比較均衡性良好,具有可比性(P>0.05)。本研究涉及所有患者均知情同意本研究,并簽署同意書,本研究經(jīng)上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審批同意(倫理審批號:2016007)。
1.2 診斷標準 1)糖尿病診斷標準:按照1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的糖尿病診斷標準,多尿、多飲、不明原因體質(zhì)量下降糖尿病臨床癥狀,任意時間血糖≥11.0 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L。2)抑郁癥診斷標準:根據(jù)《中國精神障礙分類與診斷標準》[8]制定標準,結合Zung抑郁自評量表(Self-Rating Depression Scale,SDS)[9]評分確診,SDS標準分≥50分為抑郁,50~59分為輕度抑郁狀態(tài),60~69分為中度抑郁狀態(tài),70分以上為重度抑郁狀態(tài)。3)辨證標準:根據(jù)《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準—中醫(yī)病證診斷療效標準》《中華人民共和國國家標準—中醫(yī)臨床診療術語證候部分》制定脾虛氣郁型癥候標準。主癥:胃脘或脅肋脹痛,腹脹,食少納呆,便溏不爽。次癥:情緒抑郁或急躁易怒,善太息,腸鳴矢氣,腹痛即瀉,瀉后痛減。舌脈:舌苔白或膩,脈弦或細。凡符合證型中3項主證(胃脘或脅肋脹痛必備)或2項主證(胃脘或脅肋脹痛必備)2項次證者,即辨為該證。
1.3 納入標準 1)符合糖尿病、抑郁癥診斷標準,中醫(yī)證型為脾虛氣郁型;2)近7 d內(nèi)未使用其他抗抑郁藥,14 d內(nèi)未使用單胺氧化酶制劑;3)SDS標準分≥50分;4)年齡>60歲;5)使用胰島素控制血糖。
1.4 排除標準 1)惡性腫瘤;2)既往精神病史;3)近兩月內(nèi)接受抗抑郁藥物治療;4)妊娠或哺乳期婦女;5)近期發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等急性并發(fā)癥;6)嚴重軀體疾病;7)合并嚴重感染、自身免疫疾病、神經(jīng)內(nèi)分泌疾病。
1.5 治療方法 2組患者均接受糖尿病健康教育,飲食控制,適當運動,以胰島素進行糖尿病基礎治療。對照組:口服鹽酸丙咪嗪片(江蘇恩華藥業(yè)有限公司,國藥準字H32022974),12.5~25 mg/次,3次/d,共治療4周。觀察組:在基礎治療上服用旋覆理血湯,配方:旋覆花(包煎)9 g、茜草9 g、當歸9 g、桃仁9 g、柏子仁15 g、生地黃9 g、郁金10 g、炒白術10 g,水煎劑,每日1劑,150 mL/次,分早餐后及晚餐后服用,共治療4周。治療過程中禁止使用其他抗抑郁劑及抗精神病藥。
1.6 觀察指標 1)分別于治療前、后采用SDS評價患者抑郁狀態(tài):該量表含20個項目,每項按照1-4級評分;按4級評分標準評定總粗分,粗分乘以1.25,四舍五入取整數(shù),即得到標準分。2)觀察患者治療前、后中醫(yī)癥候積分,參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]中醫(yī)癥狀分級量化標準評價2組患者治療前后脅肋脹痛,腹脹,食少納呆,便溏不爽等中醫(yī)癥候的改善情況,主癥評分標準為:無-0分、輕-2分、中-4分、重-6分;次癥評分標準為:無-0分、輕-2分、中-4分、重-6分。評分越低,癥狀越輕。3)治療前后采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(Fasting Plasma Glucose,F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2-hour Postprandial Blood Glucose,2 hPG)水平,高效液相法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平,試劑盒為美國Bio-Rad產(chǎn)品。4)分別于治療前、后采用糖尿病患者生命質(zhì)量特異性量表(Diabetes Specific Quality of Life Scale,DSQL)[11]評價患者生命質(zhì)量,該量表從生理功能、心理(精神)、社會關系和治療4個維度共27個條目進行評分,采用Likert5級評分制,總分越低,生命質(zhì)量越好。5)觀察2組治療期間不良反應發(fā)生情況。
1.7 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]評價中醫(yī)癥狀療效。痊愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥95%。顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善,90%≥證候積分減少≥70%。有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),70%≥證候積分減少≥30%。無效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,證候積分減少不足30%。減分率(%)=(治療前積分-治療后分積分)/治療前積分×100%。有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)+無效例數(shù))/總例數(shù)×100%。
1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析,經(jīng)K-S法檢驗具備方差齊性和正態(tài)性的計量資料以(±s)表示采用獨立樣本t檢驗或配對t檢驗。以率(%)表示計數(shù)資料采用χ2檢驗,等級資料采用Kruskal Wallis H檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2 結果
2.1 2組患者治療效果比較 觀察組治療有效率高于對照組,2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。
2.2 2組患者治療前后SDS評分比較 2組患者治療前SDS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療后SDS評分均出現(xiàn)不同程度降低(P<0.05),觀察組治療后SDS評分低于對照組(P<0.05)。見表2。
2.3 2組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較 2組患者治療前胃脘或脅肋脹痛,腹脹,食少納呆,便溏不爽、情緒抑郁或急躁易怒、善太息、腸鳴矢氣、腹痛即瀉、瀉后痛減積分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療后胃脘或脅肋脹痛,腹脹,食少納呆,便溏不爽、情緒抑郁或急躁易怒、善太息、腸鳴矢氣、腹痛即瀉、瀉后痛減積分均出現(xiàn)不同程度降低(P<0.05),觀察組治療后胃脘或脅肋脹痛,腹脹,食少納呆,便溏不爽、情緒抑郁或急躁易怒、善太息、腸鳴矢氣、腹痛即瀉、瀉后痛減積分均低于對照組(P<0.05)。見表3。
2.4 2組患者治療前后血糖指標比較 2組患者治療前FPG、2 hPG、HbA1c比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療后2組FPG、2 hPG、HbA1c均出現(xiàn)下降(P<0.05),觀察組治療后FPG、2 hPG與對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但HbA1c低于對照組(P<0.05)。見表4。
2.5 2組患者生命質(zhì)量比較 2組患者治療前生理功能、心理(精神)、社會關系、治療、DSQL總分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療后2組生理功能、心理(精神)、社會關系、治療、DSQL總分均出現(xiàn)下降(P<0.05),觀察組治療后生理功能、心理(精神)、社會關系、DSQL總分低于對照組(P<0.05),治療評分與對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。
2.6 不良反應比較 2組患者均順利完成治療,觀察組治療期間無1例出現(xiàn)肝腎功能損傷,也無1例藥物相關不良反應出現(xiàn)。對照組出現(xiàn)1例口干、2例頭暈,1例心動過速,并發(fā)癥率高于觀察組(χ2=4.211,P<0.05)。
3 討論
糖尿患者群有較高的抑郁癥患病率,趙湜等[12]應用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)調(diào)查611例糖尿病患者和429例其他軀體疾病患者,發(fā)現(xiàn)糖尿病患者患抑郁癥的機率為28.6%,高于高血壓病、甲狀腺功能亢進、慢性阻塞性肺病、缺鐵性貧血患者。相關研究發(fā)現(xiàn)病程較長、缺乏運動、失業(yè)或退休、合并有并發(fā)癥的糖尿病患者更容易發(fā)生抑郁[13],許玲[14]研究顯示性別、病程、HbA1c和慢性并發(fā)癥數(shù)目是糖尿病患者合并抑郁的獨立危險因素。糖尿病合并抑郁癥可導致患者的自我管理能力、治療依從性下降,導致血糖水平控制不佳[15]、大血管和微血管并發(fā)癥[16]、糖尿病足[17]、死亡[18]的發(fā)生率增加,嚴重影響糖尿病病情和預后。糖尿病合并抑郁癥的治療以支持性心理干預、抗抑郁藥物、認知行為治療為主,但西醫(yī)治療不良反應大,復發(fā)率高,認知行為治療在我國開展較少。中醫(yī)學無抑郁癥病名,但對糖尿病合并抑郁癥有獨特的認識,并治療積累了幾千年的經(jīng)驗[19],因此中醫(yī)藥對糖尿病合并抑郁癥的治療具有更大的優(yōu)勢。
糖尿病屬中醫(yī)學“消渴”范疇,抑郁癥屬“郁證”范疇,消渴與郁證在病機上密切相關。《靈樞·五變》中“怒則氣上逆,胸中蓄積,血氣逆流,髖皮充肌,血脈不行,轉(zhuǎn)而為熱,熱則消肌膚,故為消癉”,《三消論》中“五志過極,皆從火化,熱盛傷陰致令消渴”,《臨證指南醫(yī)案》中“心境愁郁,內(nèi)火自燃,乃消證大病”皆在描述消渴發(fā)生與情志抑郁的關系,由此可見情志不暢,郁而化火,耗陰傷津是糖尿病發(fā)病的主要原因,糖尿病患者多伴痰凝、氣滯、血瘀等癥,經(jīng)久不愈導致氣血凝滯、肝失調(diào)達,發(fā)為郁證,因此糖尿病與抑郁癥互為因果,相兼為病,形成惡性循環(huán),加劇病情進展。
糖尿病合并抑郁癥臨床癥候表現(xiàn)多樣,肝郁氣滯是該病基本證型,“肝脆善病消癉易傷”,“消渴者,足厥陰之病也”,說明肝郁證是本發(fā)病的基本病機,而糖尿病患者多脾氣虛弱,“脾脆,善病消癉”,近代中醫(yī)理論提出“脾虛致消”“氣虛濁留”的觀點,認為脾氣虛弱均可導致糖尿病發(fā)病,清代《雜病源流犀燭·諸郁源流》曰:“諸郁,臟氣病也,其源本于思慮過深,更兼臟氣弱,故六郁之病生焉”,說明虛在抑郁癥發(fā)病中地位重要。肝郁氣滯經(jīng)久不愈,氣失調(diào)達,影響脾胃運化,導致脾虛氣郁,管子函[20]認為肝郁氣滯和脾氣虧虛是該病發(fā)生發(fā)展關鍵因素,王衛(wèi)群[21]對糖尿病合并抑郁癥患者治療中發(fā)現(xiàn)該病以肝郁脾虛型多見,主要病機為肝郁脾虛,氣機不暢,脈絡瘀阻貫穿始終。本研究納入患者均為脾虛氣郁型,主要癥候為胃脘或脅肋脹痛,腹脹,食少納呆,便溏不爽,舌苔白或膩,脈弦或細,次要癥候以情緒抑郁或急躁易怒,善太息等為主,為脾虛氣郁之癥,治療應當在疏肝解郁基礎上健脾活血安神。
旋覆理血湯方中旋覆花具有化痰行水,降氣止嘔功效,現(xiàn)代藥理研究證明旋覆花中含有抗抑郁藥效物質(zhì)基礎,由旋覆花等多種中藥組成的小補心湯具有較強抗抑郁活性[22]。茜草歸肝經(jīng),具有涼血活血,祛瘀,通經(jīng)功效,茜草中巴戟天寡糖可保護皮質(zhì)酮損傷的PC12細胞發(fā)揮抗抑郁功能[23],動物研究顯示巴戟天寡糖可縮短抑郁大鼠強迫性游泳期間不動時間,降低大鼠逃生失敗次數(shù),說明巴戟天寡糖具有抗抑郁作用[24]。柏子仁養(yǎng)心安神,現(xiàn)代藥理研究顯示柏子仁水提物可抑制下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH),CRH合成減少抑制腺垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素,降低腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素,抑制高皮質(zhì)醇血癥,進而抑制抑郁情緒和癥狀[25]。方中當歸、桃仁補血活血,化瘀止痛,生地黃滋陰清熱,涼血補血,郁金疏肝解郁,炒白術健脾益氣,諸藥合用共奏疏肝解郁、健脾活血安神的功效。本研究觀察組患者采用旋覆理血湯治療,臨床治療效果、抑郁程度和中醫(yī)癥候改善、生命質(zhì)量提高均優(yōu)于逍遙方,說明旋覆理血湯可有效改善老年2型糖尿病合并抑郁癥抑郁程度,緩解脾虛氣郁癥候,提高患者生命質(zhì)量。其次本研究結果顯示觀察組患者治療后HbA1c水平低于對照組,說明旋覆理血湯可穩(wěn)定老年2型糖尿病合并抑郁癥患者長期血糖水平,分析原因可能與旋覆理血湯顯著改善患者抑郁癥狀,減輕惡劣心境影響,提高治療依從性有關。
綜上所述,本研究結果證實旋覆理血湯可顯著改善2型糖尿病脾虛氣郁型老年抑郁患者抑郁狀態(tài)和臨床癥狀,并有助于穩(wěn)定血糖,提高生命質(zhì)量。由于本研究樣本例數(shù)較少,缺乏長期隨訪,因此該結論仍需進一步擴大樣本,延長隨訪來證實。
參考文獻
[1]Yang W,Lu J,Weng J,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med,2010,362(12):1090-1101.
[2]Anderson RJ,F(xiàn)reedland KE,Clouse RE,et al.The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes:a meta-analysis[J].Diabetes Care,2001,24(6):1069-1078.
[3]許玲,王德全,任建民,等.2型糖尿病患者抑郁的患病率及其危險因素[J].中國糖尿病雜志,2003,11(1):46-50.
[4]梁元.116例2型糖尿病合并抑郁的中醫(yī)證候特點及其與血糖相關性的臨床觀察[D].北京:北京中醫(yī)藥大學,2011.
[5]王麗.2型糖尿病患者抑郁患病率及相關因素分析[J].醫(yī)學綜述,2013,19(6):1127-1129.
[6]Lustman PJ,Clouse RE.Identifying depression in adults wirh diabetes[J].Clinical Diabetes,1997:3-4,78-81.
[7]Macrodimitris SD,Endler NS.Coping,control and adjustment in type 2 diabetes[J].Health Psychol,2001,20(3):208-216.
[8]中華醫(yī)學會精神科分會.中國精神障礙分類與診斷標準[S].3版.濟南:山東科學技術出版社,2001:87-88.
[9]Zung,WW.A Self-rating Depression Scale[J].Archives of General Psychiatry,1965,12(12):63-70.
[10]國家中醫(yī)藥管理局.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:74-79.
[11]廖志紅,梁奕銓,周鳳瓊.生命質(zhì)量是評價糖尿病治療的重要指標[J].中華糖尿病雜志,2000,8(5):304-305.
[12]趙湜,毛紅,付阿丹,等.糖尿患者群伴發(fā)抑郁癥的臨床研究[J].中國糖尿病雜志,2002,10(5):272-275.
[13]楊娟,李斯儉.社區(qū)2型糖尿病患者抑郁狀況及相關因素的調(diào)查分析[J].中華護理雜志,2009,44(7):658-660.
[14]許玲,王德全,任建民,等.2型糖尿病患者抑郁的患病率及其危險因素[J].中國糖尿病雜志,2003,11(1):46-50.
[15]Aikens JE,Perkins DW,Piette JD,et al.Association between depression and concurrent Type 2 diabetes outcomes varies by diabetes regimen[J].Diabet Med,2008,25(11):1324-1329.
[16]de Groot M,Anderson RM,F(xiàn)reedland KE,et al.Association of depression and diabetes complications:a metaanalysis[J].Psycosom Med,2001,63(4):619-630.
[17]Williams LH,Rutter CM,Katon WJ,et al.Depression andincident diabetic foot ulcers:a prospective cohort study[J].Am J Med,2010,123(8):748-754.
[18]Zhang X,Norris SL,Gregg EW,et al.Depressive symptoms and mortality among persons with and without diabetes[J].Am J Epidemiol,2005,161(7):652-660.
[19]王文萍,李曉斌,王天芳,等.應用臨床流行病學調(diào)查方法提取抑郁癥的中醫(yī)證候主、次癥狀[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2009,2(2):110-112.
[20]管子函.疏肝解郁、益氣健脾法改善糖尿病抑郁障礙的臨床研究[D].成都:成都中醫(yī)藥大學,2010.
[21]王衛(wèi)群.疏肝健脾活血湯對2型糖尿病合并抑郁癥干預的臨床研究[D].烏魯木齊:新疆醫(yī)科大學,2011.
[22]Zhang YZ,Li YF,Yu NJ,et al.Antidepressant-like effects of the ethanolic extract of Xiaobuxin-Tang,a traditional Chinese herbal prescription in animal models of depression[J].Chin Med J(Engl),2007,120(20):1792-1796.
[23]李云峰,楊明,趙毅民.巴戟天寡糖對皮質(zhì)酮損傷的PC12細胞的保護作用[J].中國中藥雜志,2000,25(9):551.
[24]梁建輝,舒良,羅質(zhì)璞,等.巴戟天水提物治療抑郁癥臨床療效初探[J].中國中藥雜志,2002,27(1):75-78.
[25]王愛梅.柏子仁水提物抗抑郁作用的實驗研究[J].光明中醫(yī),2016,31(11):1559-1560.
(2019-02-20收稿 責任編輯:王明)
基金項目:江蘇大學醫(yī)學臨床科技發(fā)展基金項目(JLY20160212);楊浦區(qū)重點科研項目(YP16ZC04)作者簡介:汪穎玨(1984.08—),女,碩士,主治醫(yī)師,研究方向:糖尿病、中西醫(yī)結合術后調(diào)理研究,E-mail:wangyjsh@126.com通信作者:趙嘉晶(1982.07—),女,碩士,副主任醫(yī)師,研究方向:中西醫(yī)結合內(nèi)分泌代謝,E-mail:88460303@qq.com