張康羿 楊洪梅 胡勤錦 江茂春

摘要 目的：觀察黃葵膠囊治療原發(fā)性腎病綜合征的臨床療效，及對患者微炎狀態(tài)和血管生成素樣蛋白3的表達影響。方法：選取2016年3月至2018年3月重慶市第七人民醫(yī)院收治的原發(fā)性腎病綜合征患者120例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組60例，對照組患者予低鹽低脂低蛋白飲食，同時給予抗凝、抗PLT聚集、降脂、利尿及激素治療。觀察組在對照組的用藥基礎(chǔ)上，給予黃葵膠囊5粒/次，早中晚飯后各1次。對照組和觀察組均治療2個月作為1個療程。原發(fā)腎病綜合生化指標分別檢測24 h尿蛋白定量，血清白蛋白（Alb）含量，和血肌酐（Scr）含量。微炎狀態(tài)指標檢測患者血清內(nèi)的IL-6、IL-8和TNF-α含量等;血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）：于治療前和治療后2組患者常規(guī)腎活檢，將所取的腎組織進行常規(guī)石蠟包埋固定，由病理科專人負責進行常規(guī)切片和ANGPTL3的免疫組化染色，取10個視野中得到免疫組化指數(shù)取平均值后進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果：1）觀察組總有效率為83.33%，而對照組總有效率為65.00%，經(jīng)卡方檢驗分析，2組總有效率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），黃葵膠囊對原發(fā)性腎病綜合征具有一定的臨床療效。2）治療后2組3個指標中，24 h尿蛋白和Scr均明顯減少（P<0.05），而Alb顯著升高（P<0.05），其中觀察組黃葵膠囊對24 h尿蛋白和Scr的下降程度及Alb的提高程度均優(yōu)于對照組（P<0.05）。3）治療后2組IL-6、IL-8和TNF-α均明顯下調(diào)（P<0.05），觀察組黃葵膠囊對IL-6、IL-8和TNF-α的下調(diào)程度優(yōu)于對照組（P<0.05）。4）治療后2組ANGPTL3免疫組化指數(shù)均明顯降低（P<0.05），觀察組黃葵膠囊對ANGPTL3免疫組化指數(shù)的降低程度優(yōu)于對照組（P<0.05），且ANGPTL3與IL-6、IL-8及TNF-α均存在正相關(guān)性。結(jié)論：黃葵膠囊治療原發(fā)性腎病綜合征抑制患者微炎狀態(tài)，降低血管生成素樣蛋白3，具有更好的臨床治療效果。

關(guān)鍵詞 黃葵膠囊;原發(fā)性腎病綜合征;微炎狀態(tài);白細胞介素-6;白細胞介素-8;TNF-α;血管生成素樣蛋白3;血肌酐

Effects of Huangkui Capsules on Microinflammatory State and Angiopoietin Like Protein 3 in Primary Nephrotic Syndrome

Zhang Kangyi，Yang Hongmei，Hu Qinjin，Jiang Maochun

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of Huangkui Capsules in treating primary nephrotic syndrome and its effects on the microinflammatory state and the expression of angiopoietin like protein 3.Methods：A total of 120 cases of primary nephrotic syndrome in Chongqing Seventh People′s Hospital from March 2016 to March 2018 were selected and randomly divided into an observation group and a control group according to random number table，with 60 cases in each group.The control group was given low salt low fat and low protein diet，and also given anticoagulant，anti PLT aggregation，lipid lowering，diuresis，and hormones treatment.On the basis of the control group，the observation group was given Huangkui Capsules，5 capsules per time，each in the morning，noon，and evening.Both groups were treated for 2 months as one treatment course.The levels of 24 hours urine protein，serum albumin（Alb）and serum creatinine（Scr）were detected for comprehensive biochemical indicators of primary nephrotic syndrome.The level of IL-6，IL-8 and TNF-α in the serum of patients was detected for the microinflammatory condition.For angiopoietin like protein 3（ANGPTL3），routine renal biopsy was performed in the 2 groups of patients before and after treatment.Routine paraffin embedded fixation was carried out in the renal tissue.The routine section and immunohistochemical staining of ANGPTL3 were carried out by the special subjects of the pathology department.The average value of immunohistochemical index was obtained from 10 views，and then the data were analyzed statistically.Results：1）The total effective rate of the observation group was 83.33%，while the total effective rate of the control group was 65.00%.After the chi square test analysis，the total effective rate of the 2 groups had statistical analysis difference（P<0.05），and Huangkui Capsule had certain clinical effects on primary nephrotic syndrome.2）Among the 3 indexes of the 2 groups after treatment，24 h urine protein and Scr decreased significantly（P<0.05），while Alb significantly increased（P<0.05）.The decrease degree of 24 h urine protein and Scr and the improvement of Alb in the observation group were better than those of the control group（P<0.05）.3）After treatment，IL-6，IL-8 and TNF-alpha of the 2 groups were all significantly down-regulated（P<0.05）.The down-regulation of Huangkui capsule to IL-6，IL-8 and TNF-alpha in the observation group was better than that of the control group（P<0.05）.4）After treatment，the immunization index of ANGPTL3 in the 2 groups decreased significantly（P<0.05）.The decrease degree of the ANGPTL3 immunization index in the observation group was better than that of the control group（P<0.05），and there was a positive correlation between the ANGPTL3 and IL-6，IL-8 and TNF-α.Conclusion：Huangkui Capsules has a better clinical effect in treating patients with primary nephrotic syndrome，suppressing microinflammatory state and decreasing angiopoietin like protein 3.

Key Words Huangkui Capsules; Primary nephrotic syndrome; Microinflammatory state; Interleukin-6; Interleukin-8; TNF-α; Angiopoietin like protein 3; Serum creatinine

中圖分類號：R242;R285.6文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.024

腎病綜合征是一組以尿蛋白陽性、水腫、脂代謝異常為主要表現(xiàn)的臨床征候群，根據(jù)病因的不同其可分為原發(fā)性及繼發(fā)性[1]。其中原發(fā)性腎病綜合征（Primary Nephrotie Syndrome，PNS）是由免疫介導的腎病綜合征，其病情具有持續(xù)性進展的特點，隨著病情的惡化最終導致終末期腎功能衰竭，甚至引起死亡[2-3]。依據(jù)PNS的病因目前臨床多以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑進行治療，雖可在短期內(nèi)獲得一定效果，但骨髓抑制、肝腎毒性等大量不良反應(yīng)大大影響了臨床依從性[4]。

中醫(yī)藥以其療效顯著、安全性高等特質(zhì)逐漸被臨床工作者認可并納入研究。中醫(yī)古籍并無PNS的病名記載，其屬于“水腫”“關(guān)格”“脹滿”等中醫(yī)病名范疇，氣血阻滯、脾胃虧虛致水濕內(nèi)停是本病的主要病機，故益氣健脾消腫是治療的重要原則。黃葵膠囊是中藥黃蜀葵花提取物，始載于《嘉佑本草》，味甘性苦，如心腎膀胱三經(jīng)，有顯著的清熱解毒利濕之功，臨床亦不乏其有效治療PNS的報道，但其作用機制尚不明了。

免疫介導腎實質(zhì)損傷目前PNS公認的病因[5-6]，而免疫機制可觸發(fā)機體炎性因子的釋放，各類炎性因子相互作用后效應(yīng)疊加，導致PNS機體處于微炎狀態(tài)，進一步加速腎臟細胞的損害，故有學者指出改善PNS機體微炎狀態(tài)將是有效治療的靶點?；诖宋覀冊O(shè)想：黃葵膠囊有效治療PNS的作用機制是否通過介導機體微炎狀態(tài)得以實現(xiàn)？由此我們進行一系列研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月至2018年3月重慶市第七人民醫(yī)院收治的PNS患者120例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組60例，2組患者年齡范圍18～50周歲，病程4～9個月，2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標準 西醫(yī)參照《腎病綜合征》中PNS的診斷標準[7]，患者出現(xiàn)全身性和/（或）體位性水腫，同時出現(xiàn)24 h尿蛋白大于3.5 g且Alb小于30 g/L，多伴有高脂血癥;中醫(yī)診斷標準參照濕熱內(nèi)蘊型水腫[8]：主證：水腫尿少，熱勢纏綿，午后熱高，身重疲乏，胸脘痞滿。次癥：大便黏膩不爽，小便黃赤，舌紅苔黃膩，脈沉數(shù)有力。

1.3 納入標準 首先所納入患者符合PNS中西醫(yī)診斷標準;其次患者雙腎未見縮小，且血清肌酐<707 μmol/L;同時符合治療前1個月未使用激素或免疫制劑治療的納入標準，并自愿簽署本研究的知情同意書。

1.4 排除標準 排除合并有嚴重心、肝、腎功能損害、嚴重感染的患者;排除合并其他繼發(fā)性腎病綜合征（如過敏性紫癜腎炎、糖尿病腎病等）患者;排除伴有嚴重精神類疾患無法配合治療的患者。

1.5 脫落與剔除標準 排除依從性差的患者，如治療期間使用其他研究中未使用的藥物治療PNS。

1.6 治療方法 1）對照組：患者予低鹽低脂低蛋白飲食，同時給予抗凝、抗PLT聚集、降脂、利尿及激素治療。激素療法：根據(jù)患者體質(zhì)量計算用量，予醋酸潑尼松龍片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020771），成人開始每天15～40 mg（根據(jù)病情），需要時可用到60 mg或每天0.5～1 mg/kg，發(fā)熱患者分3次服用，體溫正常者每日晨起1次頓服。病情穩(wěn)定后逐漸減量，維持量5～10 mg，視病情而定。2）觀察組：在對照組的用藥基礎(chǔ)上，給予黃葵膠囊（江蘇蘇中藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字Z19990040），5粒/次，早中晚飯后各1次。對照和觀察組均治療2個月為1個療程。

1.7 觀察指標 1）生化指標檢測：分別在治療前、后，取患者晨起靜脈血5 mL，均采用本院檢驗科的全自動生化分析儀（型號：BS-220;生產(chǎn)廠商：邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）分別檢測24 h尿蛋白定量，血清白蛋白（Alb）含量，和血肌酐（Scr）含量。2）微炎狀態(tài)指標檢測：分別在治療前和治療后，取患者清晨空腹血液5 mL，將其以3 000 r/min離心10 min后，取其血清使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測2組患者血清內(nèi)的IL-6、IL-8和TNF-α含量等微炎狀態(tài)指標，所有ELISA操作嚴格按照檢測試劑盒說明書進行，本研究中所使用的Human IL-6 ELISA Kits、Human IL-8 ELISA Kits和Human TNF-αELISA Kits等ELISA試劑盒均購自上海西塘生物科技有限公司。3）血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）：于治療前和治療后2組患者常規(guī)腎活檢，將所取的腎組織進行常規(guī)石蠟包埋固定，由病理科專人負責進行常規(guī)切片和ANGPTL3的免疫組化染色，經(jīng)過脫蠟、一抗二抗孵育、顯色等常規(guī)免疫組化染色流程后，觀察腎小球中ANGPTL3的陽性細胞數(shù)，隨機選取10個不同視野中腎小球中ANGPTL3的陽性表達情況進行計數(shù)，每個視野中的陽性細胞數(shù)該視野中的細胞數(shù)得到免疫組織化指數(shù)，10個視野中得到免疫組化指數(shù)取平均值后進行統(tǒng)計學分析。

1.8 療效判定標準 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》中“水腫”的相關(guān)內(nèi)容制定[9]。分為顯效、好轉(zhuǎn)、無效。顯效：水腫等臨床癥狀完全消失，24 h尿蛋白降低程度大于等于40%，Alb升高程度大于等于3單位;好轉(zhuǎn)：水腫等臨床明顯改善，24 h尿蛋白定量降低程度小于40%、Alb升高程度小于3單位;無效：患者的臨床癥狀、體征及生化指標均未見明顯改善。

1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.00統(tǒng)計軟件進行分析，性別、腎病類型和臨床療效評價等數(shù)據(jù)采用Pearson χ2檢驗;年齡、病程、生化指標、微炎狀態(tài)和ANGPTL3等數(shù)據(jù)，若符合正態(tài)分布則采用兩樣本t檢驗進行組間比較;若不符合正態(tài)分布則采用兩樣本秩和檢驗;組內(nèi)比較若符合正態(tài)分布采用配對t檢驗，若不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 黃葵膠囊治療原發(fā)腎病綜合征的臨床療效評價

根據(jù)療效判定標準，臨床療效結(jié)果顯示：觀察組總有效率為83.33%，而對照組總有效率為65.00%，經(jīng)χ2檢驗，2組總有效率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），黃葵膠囊對PNS具有一定的臨床療效。見表2。

2.2 黃葵膠囊對生化指標的影響

2組患者治療前24 h尿蛋白、Alb和Scr等3個指標治療前差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后2組3個指標中，24 h尿蛋白和Scr均明顯減少（P<0.05），而Alb顯著升高（P<0.05），其中觀察組黃葵膠囊對24 h尿蛋白和Scr的下降程度及Alb的提高程度均優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 黃葵膠囊對微炎狀態(tài)的改變情況

2組患者治療前IL-6、IL-8和TNF-α等2個微炎狀態(tài)指標治療前差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后2組IL-6、IL-8和TNF-α均明顯下調(diào)（P<0.05），觀察組黃葵膠囊對IL-6、IL-8和TNF-α的下調(diào)程度優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4 黃葵膠囊對血管生成素樣蛋白3的影響

2組患者治療前ANGPTL3免疫組化指數(shù)未見明顯統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后2組ANGPTL3免疫組化指數(shù)均明顯降低（P<0.05），觀察組黃葵膠囊對ANGPTL3免疫組化指數(shù)的降低程度優(yōu)于對照組（P<0.05）。見圖1。

3 討論

中醫(yī)并無腎病綜合征的病名記載，其屬于“水腫”“關(guān)格”“脹滿”等中醫(yī)病名范疇，脾腎兩虛是本病的主要病機。脾腎兩臟是機體水液代謝的關(guān)鍵，脾氣虧虛則水濕運化無權(quán)，腎虛則水濕氣化不利，脾腎兩虛致水濕內(nèi)停，日久致水液潴留，泛濫于肌表，病久瘀血內(nèi)生，最終水、濕、瘀血相互交結(jié)而成本病，因此健脾補腎、活血化瘀是治療本病的關(guān)鍵。黃葵膠囊是中藥黃蜀葵花提取物，首載于《嘉佑本草》一書。其歸屬于心、腎、膀胱三經(jīng)，可有效治療與此三經(jīng)相關(guān)的疾病。黃葵膠囊可利水通淋、清熱解毒，善治腫脹、淋病、癰瘡等病，《中藥辭海》中曰：“黃蜀葵花，性甘涼，可利水，可拔毒”，由此可見清熱利濕、解毒消腫是黃葵膠囊的主要功用，其對濕、毒、熱引起的病癥有顯著療效?，F(xiàn)代藥理學研究進一步補充了黃葵膠囊的藥用特性，研究表明黃蜀葵花是由5種黃酮類化合物單體組合而成，其分別是槲皮素、槲皮素-3-楊槐爽糖苷、槲皮素-3-葡萄糖苷、楊梅黃素及金絲桃苷，張曉暄等[10]發(fā)現(xiàn)槲皮素可明顯下調(diào)腎臟組織中轉(zhuǎn)化生長因子β1的水平而發(fā)揮抑制腎間質(zhì)纖維化形成的作用。徐向進[11]將糖尿病模型大鼠作用研究對象，發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過抑制蛋白激酶C活性而介導調(diào)節(jié)模型大鼠的血糖水平，從而通過降血糖而實現(xiàn)改善腎臟組織形態(tài)及功能的目的。尹蓮芳通過對腎病模型大鼠實驗后證實楊梅黃素可抑制腎內(nèi)髓ATP酶的活性，從而減少腎小管對鈉的重吸收，與中醫(yī)通過“治本”治療腎病水腫的理念一一對應(yīng)。還有學者[12-13]通過體外及體內(nèi)的實驗研究證實黃蜀葵花提取物有明顯消炎、抑菌效應(yīng)，還可抑制血小板聚集、清除氧自由基，通過清除循環(huán)系統(tǒng)免疫復(fù)合而實現(xiàn)降低蛋白尿、利尿等保護腎臟細胞的功能。由此我們認為黃葵膠囊治療PNS具有臨床及實驗依據(jù)。

PNS是腎內(nèi)科常見的臨床疾病之一，體液免疫及細胞免疫共同介導腎實質(zhì)損害，從而導致本病的發(fā)生發(fā)展。目前臨床多以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑對PNS進行治療，但明顯肝腎毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)限制了上述治療方案的進一步推廣，因此如何有效減少不良反應(yīng)是臨床增加PNS療效成功的核心[14]。隨著對PNS研究的不斷深入，微炎反應(yīng)在PNS的作用逐漸進入研究者的視線，有研究表明PNS機體長期處于微炎反應(yīng)狀態(tài)，此乃非病源微生物導致的具有一定隱匿性的微炎性反應(yīng)狀態(tài)，以機體體循環(huán)中炎性反應(yīng)因子、炎性遞質(zhì)異常分泌為主要表現(xiàn)[15]。PNS腎功能明顯受損，機體代謝能力減弱，導致無法正常清除炎性反應(yīng)因子如IL-6、IL-8、TNF-α等代謝產(chǎn)物，從而促使機體進入微炎狀態(tài);此外，PNS患者氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，清除氧自由基能力受損，導致其大量堆積，誘發(fā)炎性反應(yīng)物生成后刺激單核細胞/巨噬細胞，進一步產(chǎn)生炎性反應(yīng)因子。由此我們認為PNS機體長期處于微炎反應(yīng)狀態(tài)亦是導致病情發(fā)展惡化的關(guān)鍵，如若可糾正PNS的微炎狀態(tài)則可實現(xiàn)病情的有效治療[16]。基于上述考慮本研究在常規(guī)腎功能指標、脂代謝指標的基礎(chǔ)上對微炎狀態(tài)指標如IL-6、IL-8及TNF-α進行觀察，結(jié)果顯示2組PNS治療前IL-6、IL-8及TNF-α水平確明顯高于正常數(shù)值，在經(jīng)過一定干預(yù)手段治療后2組患者IL-6、IL-8及TNF-α水平均有不同程度下調(diào)，其中加用黃葵膠囊的患者下調(diào)的趨勢更為明顯，這提示黃葵膠囊確對PNS機體的微炎狀態(tài)有明顯的調(diào)節(jié)作用。

在研究中我們對2組患者免疫組化中ANGPTL3的表達差異，ANGPTL3是血管生成素家族的重要成員，與內(nèi)皮細胞表面的Perlecan相結(jié)合后介導內(nèi)皮細胞的黏附遷徙過程，從而影響腎小球內(nèi)皮細胞的功能而參與蛋白尿的發(fā)生。有研究顯示ANGPTL3在不同病理改變的PNS腎組織中表達存在差異性，ANGPTL3濃度升高與PNS腎功能受損程度呈正相關(guān)關(guān)系，故抑制ANGPTL3的表達可促進腎組織的修復(fù)[17]。本研究中我們發(fā)現(xiàn)加用黃葵膠囊的患者外周血ANGPTL3表達下降優(yōu)于對照組，這提示黃葵膠囊改善PNS病情與抑制ANGPTL3的表達關(guān)系密切，此外我們通過相關(guān)性分析可知，ANGPTL3與IL-6、IL-8及TNF-α均存在正相關(guān)性，這意味著通過抑制ANGPTL3表達亦可間接抑制PNS機體微炎反應(yīng)狀態(tài)，實現(xiàn)PNS的治療。

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（2019-04-26收稿 責任編輯：徐穎）

基金項目：國家自然科學基金資助項目（30872464）作者簡介：張康羿（1986.09—），女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腎內(nèi)科，E-mail：wangbo80@yeah.net