陳華輝 張剛利 周浪浪 張夢杰 王文雄 魏堯

中圖分類號 R641 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）02-0253-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.02.23

摘 要 目的：系統(tǒng)評價孕酮治療急性顱腦損傷的有效性和安全性，為臨床治療提供參考。方法：計算機檢索Cochrane 圖書館、ClinicalTrials、Web of Science、PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，收集孕酮（試驗組）對比安慰劑或空白對照（對照組）治療急性顱腦損傷的隨機對照試驗（RCT），篩選文獻、提取資料并采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具評價文獻質(zhì)量后，采用 Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入10項RCT，共計2 652例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者病死率[RR=0.77，95%CI（0.56，1.07），P=0.12]、敗血癥發(fā)生率[RR=1.11，95%CI（0.77，1.60），P=0.59]、肝酶升高發(fā)生率[RR=1.30，95%CI（0.68，2.50），P=0.43]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；試驗組神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)顯著多于對照組[RR=1.23，95%CI（1.05，1.43），P=0.008]。病死率亞組分析結(jié)果顯示，兩組GCS≤8分患者病死率[RR=0.79，95%CI（0.57，1.10），P=0.16]、GCS≤12分患者病死率[RR =0.69，95%CI（0.23，2.10），P=0.52]、GCS 9～12分患者病死率[RR=0.78，95%CI（0.26，2.35），P=0.65]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。神經(jīng)功能預(yù)后亞組分析結(jié)果顯示，兩組GCS≤8分神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)[RR=1.18，95%CI（0.98，1.43），P=0.09]、GCS≤12分神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)[RR=1.15，95%CI（0.87，1.51），P=0.32]、GCS 9～12分神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)[RR=2.07，95%CI（0.24，17.71），P=0.51]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：孕酮可改善急性重度顱腦損傷患者的神經(jīng)功能預(yù)后，安全性較好，但不能降低病死率。

關(guān)鍵詞 急性顱腦損傷； 孕酮； 系統(tǒng)評價； 隨機對照試驗； Meta分析；神經(jīng)功能預(yù)后

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of progesterone in the treatment of acute traumatic brain injury systematically， and to provide reference for clinical use. METHODS： Retrieved from Cochrane library， ClinicalTrials， Web of Science， PubMed， Embase， CBM， CNKI and Wanfang database， randomized controlled trial （RCTs） about progesterone （trial group） versus placebo or blank control （control group） in the treatment of acute traumatic brain injury were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation by risk bias evalution tool of Cochrane systematic evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 10 RCTs were included， involving 2 652 patients. Results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in mortality[RR=0.77，95%CI（0.56，1.07），P=0.12]， the incidence of septicemia [RR=1.11，95%CI（0.77，1.60），P=0.59] or elevated liver enzymes[RR=1.30，95%CI（0.68，2.50），P=0.43]. The number of patients with favorable neurological outcome[RR=1.23，95%CI（1.05，1.43），P=0.008] in trial group was significantly more than control group. Results of subgroup analysis of mortality showed that there was no statistical significance in the mortality of patient’s GCS≤8 [RR=0.79，95%CI（0.57，1.10），P=0.16]， that of patient’s GCS≤12[RR=0.69，95%CI（0.23，2.10），P=0.52] or that of patient’s GCS ranging from 9 to 12 [RR=0.78，95%CI（0.26，2.35），P=0.65] between 2 groups. Results of subgroup analysis of neurological outcome showed that there was no statistical significance in the number of favorable neurological outcome of patient’s GCS≤8 [RR=1.18， 95%CI（0.98，1.43），P=0.09]， the number of favorable outcome of patient’s GCS≤12[RR=1.15，95%CI（0.87，1.51），P=0.32] and the number of favorable neurological outcome of patient’s GCS ranging from 9 to 12[RR=2.07，95%CI（0.24，17.71），P=0.51]. CONCLUSIONS： Progesterone can improve the prognosis of neurological function in patients with acute traumatic brain injury with good safety but cannot reduce mortality.

KEYWORDS Acute traumatic brain injury； Progesterone； Systematic review； Randomized controlled trial； Meta-analysis； Neurological outcome

急性顱腦損傷是指暴力作用于頭顱，引起腦組織結(jié)構(gòu)破壞和神經(jīng)功能紊亂的疾病，具有較高的病死率和致殘率[1]。全球顱腦損傷患者中重度顱腦損傷病死率為30%～40%，其中25%患者終身殘疾，給家庭、社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[2-3]。隨著近幾十年來醫(yī)療水平的提高，急性顱腦損傷的治療水平也隨之顯著提升，但仍未發(fā)現(xiàn)可有效降低患者病死率和改善其神經(jīng)功能預(yù)后的藥物[4]。

孕酮是在生殖系統(tǒng)疾病治療中廣泛使用的一類脂溶性甾體激素，其在體內(nèi)可通過內(nèi)分泌腺體（性腺、腎上腺等）合成，具有調(diào)節(jié)經(jīng)期、維持妊娠和發(fā)育性征等作用[5]。目前有研究表明，孕酮也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，對于神經(jīng)系統(tǒng)具有多種保護機制，其通過減輕創(chuàng)傷后水腫、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和清除氧自由基、減少創(chuàng)傷后神經(jīng)細胞凋亡等途徑來改善急性顱腦損傷患者的神經(jīng)功能預(yù)后[6-7]。Wright DW等[8]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，孕酮可顯著降低顱腦損傷患者30 d時的病死率，并可改善中度顱腦損傷患者的神經(jīng)功能預(yù)后。Skolnick BE等[9]學(xué)者研究認為，孕酮不能降低急性顱腦損傷患者的病死率及改善患者的神經(jīng)功能預(yù)后。目前對于孕酮治療急性顱腦損傷的療效尚存在爭議[8-17]。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了孕酮治療急性顱腦損傷的有效性和安全性，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）；無論是否采用盲法；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 臨床明確診斷為急性顱腦損傷者；格拉斯哥昏迷（GCS）評分≤12分者（GCS評分≤8分重度損傷，9～12分為中度顱腦損傷）；接受或未接受手術(shù)者；年齡≥15歲者；國籍、種族、年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者給予孕酮；對照組患者給予安慰劑或空白對照。

1.1.4 結(jié)局指標 ①病死率；②神經(jīng)功能預(yù)后；③敗血癥發(fā)生率；④肝酶升高發(fā)生率。采用格拉斯哥預(yù)后（GOS）評分（6篇文獻[9，11，13-16]采用GOS評分，4～5分為預(yù)后良好，1～3分為預(yù)后不良）或擴展格拉斯哥預(yù)后（GOSE）評分（4篇文獻[8，10，12，17]采用GOSE評分，5～8分為預(yù)后良好，1～4分為預(yù)后不良）評價患者的神經(jīng)功能預(yù)后。

1.1.5 排除標準 ①只有摘要無全文及非中、英文文獻；②重復(fù)發(fā)表的文獻；③無法提取數(shù)據(jù)的文獻；④數(shù)據(jù)明顯存在問題的文獻；⑤動物實驗；⑥明顯不符合納入標準的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、ClinicalTrials、Web of Science、PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“急性顱腦損傷” “孕酮”；英文檢索詞為 “Acute traumatic brain injury”“Progesterone”。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年2月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

由2位研究者獨立根據(jù)納入與排除標準篩選文獻，提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第3位研究者協(xié)助判斷，對于資料不全的文獻則與作者聯(lián)系獲得。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀全文，以最終確定是否納入。提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、性別、年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標等。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具對納入研究進行質(zhì)量評價，具體包括：隨機方法是否正確；是否分配隱藏；是否采用盲法；結(jié)局數(shù)據(jù)是否完整；是否選擇性報告研究結(jié)果；是否存在其他偏倚來源。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。分類變量采用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。對納入研究的異質(zhì)性采用 χ 2檢驗。若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≥0.05，I 2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進行分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果穩(wěn)定性采用敏感性分析，繪制倒漏斗圖評價發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻534篇，剔除重復(fù)發(fā)表文獻后得到文獻406篇，經(jīng)閱讀文題和摘要后初篩排除動物實驗及明顯不符合納入標準的文獻，進一步查找和閱讀全文，最終納入10篇文獻[8-17]，共計2 652例患者，其中試驗組1 353例，對照組1 299例。文獻篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

10項研究[8-17]均為RCT，均為英文文獻，其中3項研究[11，13-14]使用隨機數(shù)字表法，其余7項研究均未說明隨機方法；5項研究[8-10，12-13]描述了分配隱藏方案，其余5項研究均未詳細描述；6項研究[8-13]采用盲法，其余4項研究均未提及盲法，詳見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 病死率 10項研究[8-17]報道了病死率。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.02，I 2=53%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.77，95%CI（0.56，1.07），P=0.12]。根據(jù)患者入院時顱腦損傷嚴重程度進行亞組分析，詳見圖3。亞組分析結(jié)果顯示，兩組GCS≤8分患者病死率[RR=0.79，95%CI（0.57，1.10），P=0.16]、GCS≤12分患者病死率[RR=0.69，95%CI（0.23，2.10），P=0.52]、GCS 9～12分患者病死率[RR=0.78，95%CI（0.26，2.35），P=0.65]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.2 神經(jīng)功能預(yù)后 8項研究[8-12，15-17]報道了神經(jīng)功能預(yù)后。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.08，I 2=45%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)顯著多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.23，95%CI（1.05，1.43），P=0.008]。對兩組患者神經(jīng)功能預(yù)后進行亞組分析，詳見圖5。亞組分析結(jié)果顯示，試驗組GCS≤8分神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)[RR=1.18，95%CI（0.98，1.43），P=0.09]、兩組GCS≤12分神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)[RR=1.15，95%CI（0.87，1.51），P=0.32]、GCS 9～12分神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)[RR=2.07，95%CI（0.24，17.71），P=0.51]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.3 敗血癥發(fā)生率 3項研究[8-10]報道了敗血癥發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.95，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者敗血癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.11，95%CI（0.77，1.60），P=0.59]。

2.3.4 肝酶升高發(fā)生率 2項研究[8，10]報道了肝酶升高發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.89，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者肝酶升高發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.30，95%CI（0.68，2.50），P=0.43]。

2.4 敏感性分析

以病死率為指標進行敏感性分析，結(jié)果穩(wěn)定可靠；以患者神經(jīng)功能預(yù)后良好例數(shù)為指標進行敏感性分析顯示，去除Shakeri M等[16]研究后[RR=1.18，95%CI（1.02，1.36），P=0.04]；去除Wright DW等[10]研究后[RR=1.26，95%CI（1.06，1.49），P=0.009]，提示結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以神經(jīng)功能預(yù)后良好為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖8。由圖8可知，納入研究散點均位于倒漏斗圖范圍，但左右分布不對稱，提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大。

3 討論

急性顱腦損傷常伴有繼發(fā)性腦損傷包括腦腫脹、腦水腫、腦梗死等，這些并發(fā)癥可進一步加重患者的病情[2，4]。目前主要以治療原發(fā)性顱腦損傷、減輕和阻止繼發(fā)性顱腦損傷的發(fā)生為主[18]。

相關(guān)研究表明，孕酮可改善多種動物顱腦損傷模型（腦挫裂傷、彌散性損傷等）的神經(jīng)功能預(yù)后[19]。Wright DW等[20]研究發(fā)現(xiàn)，孕酮可減輕急性顱腦損傷動物模型的腦水腫程度，改善受傷動物的預(yù)后。另有研究發(fā)現(xiàn)，急性顱腦損傷患者的預(yù)后和血清性激素含量呈負相關(guān)[21]。Wright DW等[8]對急性創(chuàng)傷性腦損傷患者肌內(nèi)注射孕酮，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕酮可降低患者的病死率，改善其遠期預(yù)后。Xiao GM等[14]研究表明，使用孕酮治療3個月后，孕酮組患者GOS評分、神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)均顯示優(yōu)于對照組，但不能降低患者的病死率。隨后的3項研究表明，肌注孕酮可改善患者的神經(jīng)功能預(yù)后[9，13，15]。Aboukhabar H等[17]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，孕酮不能改善患者的神經(jīng)功能預(yù)后，但可減少其重癥加強護理病房（ICU）住院時間。本研究中，有3項研究[12-13，15]的患者為彌散性軸索損傷，其研究結(jié)果均表明孕酮可改善患者的神經(jīng)功能預(yù)后，受傷類型是否與患者的神經(jīng)功能預(yù)后相關(guān)，仍需后續(xù)研究進一步證實。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者病死率、敗血癥發(fā)生率、肝酶升高發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；試驗組神經(jīng)功能預(yù)后良好，患者例數(shù)顯著多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究的局限性：（1）部分納入的研究未描述隨機方法，也未闡述分配隱藏方案，存在選擇偏倚可能；（2）部分納入研究未描述盲法，存在實施偏倚可能；（3）本研究納入的樣本量較小，可能存在發(fā)表偏倚。故此結(jié)論需謹慎對待，尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進一步驗證。

參考文獻

[ 1 ] 丁漣沭.創(chuàng)傷性腦損傷后標志物的研究進展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志，2015，1（1）：42-44.

[ 2 ] MAAS AIR，MENON DK，ADELSON PD，et al. Traumatic brain injury：integrated approaches to improve prevention，clinical care，and research[J]. Lancet Neurol，2017，16（12）：987-1048.

[ 3 ] 康德智，孫煒，魏俊吉，等.加強多學(xué)科協(xié)作，推動重型顱腦創(chuàng)傷患者的早期康復(fù)治療[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2017，97（21）：1602-1603.

[ 4 ] 江基堯.中國顱腦創(chuàng)傷的發(fā)展方向[J].中華創(chuàng)傷雜志，2015，31（9）：774-776.

[ 5 ] MORGANTI-KOSSMANN MC，RANCAN M，OTTO VI，et al. Role of cerebral inflammation after traumatic brain injury： a revisited concept[J]. Shock，2001，16（3）：165- 177.

[ 6 ] 蔣天偉，杭春華.創(chuàng)傷性腦損傷中孕酮的應(yīng)用研究進展[J].中華實驗外科雜志，2016，33（3）：851-854.

[ 7 ] ANDERSON GD，F(xiàn)ARIN FM，BAMMLER TK，et al. The effect of progesterone dose on gene expression after traumatic brain injury[J]. J Neurotrauma，2011，28（9）：1827- 1843.

[ 8 ] WRIGHT DW，KELLERMANN AL，HERTZBERG VS，et al. ProTECT： a randomized clinical trial of progesterone for acute traumatic brain injury[J]. Ann Emerq Med，2007，49（4）：391-402.

[ 9 ] SKOLNICK BE，MAAS AI，NARAYAN RK，et al. A clinical trial of progesterone for severe traumatic brain injury[J]. N Engl J Med，2014，371（26）：2467-2476.

[10] WRIGHT DW，YEATTS SD，SILBERGLEIT R，et al.Very early administration of progesterone for acute traumatic brain injury[J]. N Engl J Med，2014，371（26）：2457- 2466.

[11] XIAO G，WEI J，YAN W，et al. Improved outcomes from the administration of progesterone for patients with acute severe traumatic brain injury： a randomized controlled trial[J]. Crit Care，2008. DOI： 10.1186/cc6887.

[12] SOLTANI Z，SHAHROKHI N，KARAMOUZIAN S，et al.Does progesterone improve outcome in diffuse axonal injury？[J]. Brain Inj，2017，31（1）：16-23.

[13] MOFID B，SOLTANI Z，KHAKSARI M，et al. What are the progesterone-induced changes of the outcome and the serum markers of injury，oxidant activity and inflammation in diffuse axonal injury patients？[J]. Int Immunopharmacol，2016. DOI： 10.1016/j.intimp.2016.01.015.

[14] XIAO GM，WEI J，WU ZH，et al. Clinical study on the therapeutic effects and mechanism of progesterone in the treatment for acute severe head injury[J]. Zhonghua Wai Ke Za Zhi，2007，45（2）：106-108.

[15] AMINMANSOUR B，NIKBAKHT H，GHORBANI A，et al. Comparison of the administration of progesterone versus progesterone and vitamin D in improvement of outcomes in patients with traumatic brain injury： a randomized clinical trial with placebo group[J]. Adv Biomed Res，2012. DOI：10.4103/2277-9175.100176.

[16] SHAKERI M，BOUSTANI MR，PAK N，et al. Effect of progesterone administration on prognosis of patients with diffuse axonal injury due to severe head trauma[J]. Clin Neurol Neurosurg，2013，115（10）：2019-2022.

[17] ABOUKHABAR H，ABOUELELA A，MOUSA S，et al. Impact of progesterone administration on outcome of patients with severe traumatic brain injury[J]. Res Opi Anesth Intensive Care，2017. DOI：10.4103/roaic.roaic_106_16.

[18] 傅西安，王旭陽.創(chuàng)傷性腦損傷的研究熱點問題[J].國際外科學(xué)雜志，2013，40（11）：729-731.

[19] CUTLER SM，CEKIC M，MILLER DM，et al. Progesterone improves acute recovery after traumatic brain injury in the aged rat[J]. J Neurotrauma，2007，24（9）：1475- 1486.

[20] WRIGHT DW，BAUER ME，HOFFMAN SW，et al. Serum progesterone levels correlate with decreased cerebral edema after traumatic brain injury in male rats[J]. J Neurotrauma，2001，18（9）：901-909.

[21] 王冬梅，常杰，白云賢，等.急性顱腦損傷血清性激素水平變化與預(yù)后的研究[J].中華神經(jīng)外科雜志，2014，30（7）：715-717.

（收稿日期：2018-07-20 修回日期：2018-11-21）

（編輯：陳 宏）