王小營，林朝暉，邢百倩，李忠東

(國家電網(wǎng)公司北京電力醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院藥劑科，北京100073)

卒中相關(guān)性肺炎(stroke associated pneu-monia,SAP)指原本無肺部感染的卒中患者罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥，其發(fā)生率為7%～22%，是卒中死亡的重要危險(xiǎn)因素之一。導(dǎo)致SAP的危險(xiǎn)因素包括卒中誘導(dǎo)的免疫抑制、吞咽障礙、病人的年齡、性別、卒中的嚴(yán)重程度、意識水平及喂養(yǎng)方式等[1]。本文介紹一例急性缺血性腦卒中患者先后并發(fā)吸入性肺炎、可疑血流感染及耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumonia,CRKP)肺炎的病例。 臨床藥師多次會(huì)診， 根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、醫(yī)院細(xì)菌流行病監(jiān)測結(jié)果、 細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果， 結(jié)合臨床藥學(xué)知識， 在相關(guān)診療指南的指導(dǎo)下多次調(diào)整用藥方案， 最終患者的感染癥狀得以有效控制， 且未出現(xiàn)明顯藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs)， 順利出院。 該病例的治療過程體現(xiàn)了臨床藥師在多重耐藥(multi-drug resistant,MDR)病原體感染的老年危重病例治療中發(fā)揮的作用， 可為臨床相似病例的治療提供參考。

1 病例資料

患者，女，73歲，身高160 cm，體重60 kg，肌酐清除率72 ml/min。主因“左側(cè)肢體活動(dòng)不利，言語不清10 h”收治入院?；颊?017-11-02的11時(shí)于家中倒地不起，伴言語不利、嘔吐，嘔吐物為咖啡色胃內(nèi)容物，無頭痛、意識障礙、胸痛、胸悶、腹痛、肢體抽搐等癥狀。當(dāng)日 21時(shí)送入國家電網(wǎng)北京電力醫(yī)院急診搶救室，行頭顱MRI、頭顱CT檢查，提示多發(fā)急性腦梗死，腦內(nèi)多發(fā)缺血灶；胸部CT提示支氣管炎性改變。初步診斷為急性腦梗死，不排除吸入性肺炎可能，予低流量吸氧，抗感染、改善腦部循環(huán)及營養(yǎng)神經(jīng)治療。次日2時(shí)患者突發(fā)意識模糊，呼之不應(yīng)，予持續(xù)心電監(jiān)護(hù)及鼻導(dǎo)管吸氧。查體：脈搏59 次/min，呼吸22 次/min，血壓111/62 mm Hg。經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診，考慮病情進(jìn)一步惡化，診斷為急性腦梗死、腦動(dòng)脈硬化、意識障礙、吸入性肺炎、支氣管哮喘，收入急診病房進(jìn)一步治療?；颊呒韧兄夤芟∈?0余年，間斷發(fā)作，未予特殊治療，否認(rèn)其他疾病史；對阿司匹林過敏，否認(rèn)其他食物或藥物過敏史?；颊咦≡浩陂g的重要臨床信息及治療時(shí)間軸見圖1。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis of the patient during hospitalizationTmax:體溫高峰;BP:血壓;WBC:白細(xì)胞;N:中性粒細(xì)胞占比;CRP:C反應(yīng)蛋白;PCT:降鈣素原;Scr:血清肌酐;ALT:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;AST:天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

2 分析和討論

2.1 初始采用頭孢噻肟鈉/舒巴坦鈉抗感染治療的分析 患者卒中發(fā)病前未發(fā)生肺部感染，入院時(shí)肺部感染診斷明確，提示此次感染繼發(fā)于缺血性腦卒中，為SAP。卒中患者吞咽障礙的發(fā)生率為37%～78%，吞咽困難是SAP最常見的危險(xiǎn)因素之一，也是致死的重要危險(xiǎn)因素[1]。初始經(jīng)驗(yàn)治療可針對吸入性肺炎的常見病原體如鏈球菌、G-桿菌、金黃色葡萄球菌等[2]?；颊呓?個(gè)月無住院史、全身應(yīng)用抗菌藥物史，且社區(qū)發(fā)病，推測為敏感的社區(qū)獲得性病原菌可能性大。頭孢噻肟鈉/舒巴坦鈉對社區(qū)獲得性肺炎常見敏感菌有良好的殺菌作用，符合指南推薦[1,2]。d 5檢查結(jié)果提示患者肺部感染較前好轉(zhuǎn)，表明初始的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療有效。

2.2 左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林鈉/舒巴坦鈉抗感染治療的分析 患者d 9查WBC和N均較d 5升高，提示肺部感染有加重趨勢，臨床醫(yī)師邀請臨床藥師會(huì)診?；颊呷朐阂殉^7 d，有發(fā)生醫(yī)院獲得性耐藥菌感染的可能[3]。由于多日留取痰標(biāo)本均不合格，未獲得陽性培養(yǎng)結(jié)果，故采用經(jīng)驗(yàn)性治療。根據(jù)中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(China antimicrobial surveillance network,CHINET)2016年發(fā)布的CHINET耐藥性監(jiān)測菌種分布數(shù)據(jù)，我國醫(yī)院分離菌株中71.6%為G-桿菌，最常見的依次為大腸桿菌、克雷伯菌屬、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬與嗜麥芽窄食單胞菌，檢出率分別為19.47%、13.81%、10.77%、8.66%、3.75%和3.12%[4]。根據(jù)本院檢驗(yàn)科微生物室提供的細(xì)菌流行病學(xué)監(jiān)測數(shù)據(jù)，本院致病菌檢出率排名前5位的多重耐藥菌依次為大腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)。結(jié)合患者的支氣管哮喘病史，臨床藥師建議停用頭孢噻肟鈉/舒巴坦鈉，換為哌拉西林鈉/舒巴坦鈉5 g，q8 h，ivgtt聯(lián)合左氧氟沙星0.4 g，qd，ivgtt。哌拉西林鈉/舒巴坦鈉可用于產(chǎn)酶耐藥菌如大腸桿菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染，為繁殖期殺菌劑。左氧氟沙星為靜止期殺菌劑，可覆蓋敏感的大腸桿菌、銅綠假單胞菌等醫(yī)院獲得性病原體及非典型病原體，是指南推薦的抗銅綠假單胞菌的非β-內(nèi)酰胺類藥物之一[3]。哌拉西林鈉/舒巴坦鈉和左氧氟沙星聯(lián)用有協(xié)同作用，患者使用該方案后，d 12查WBC和N均較前下降，提示抗感染治療有效。

2.3 頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉聯(lián)合替考拉寧抗感染治療的分析 患者d 16查WBC和N均較前升高，且d 22的Tmax高達(dá)39.2 ℃，提示感染加重。d 16血培養(yǎng)回報(bào)頭狀葡萄球菌(表皮葡萄球菌的一種)。盡管患者近期無埋置深靜脈導(dǎo)管等有創(chuàng)操作，且血培養(yǎng)未再次回報(bào)陽性結(jié)果，考慮到之前使用的哌拉西林鈉/舒巴坦鈉聯(lián)合左氧氟沙星均側(cè)重于G-桿菌的治療，醫(yī)師與臨床藥師討論后認(rèn)為尚不能排除G+球菌導(dǎo)致的血流感染。患者d 9查腹部超聲提示不能排除膽道感染的可能，而膽道感染常見致病菌為大腸桿菌、腸球菌和厭氧菌[5]，故抗感染方案調(diào)整為替考拉寧聯(lián)合頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3.0 g，q8 h，ivgtt。替考拉寧多用于治療耐藥的G+菌感染，包括葡萄球菌和腸球菌等。為了能在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到有效治療濃度，替考拉寧給藥方案為首日予0.4 g，q12 h，ivgtt，次日起調(diào)整為0.4 g，qd,ivgtt。與萬古霉素相比，替考拉寧的優(yōu)勢在于腎毒性較低，老年患者多伴有不同程度的腎功能不全，無需調(diào)整劑量；萬古霉素在肺泡上皮襯液和膽汁中濃度極低，而替考拉寧在支氣管、肺、膽汁中均有較高濃度；萬古霉素劑量過高時(shí)常伴有較大毒副作用，需要根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果個(gè)體化給藥，而本院目前無法開展血藥濃度監(jiān)測。替考拉寧的劣勢是較萬古霉素起效緩慢，作用溫和。綜上所述，考慮到患者高齡、不排除膽源性感染兩個(gè)因素，暫不使用萬古霉素。根據(jù)藥品說明書，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)可降低至單種成分的1/4，可用于大腸桿菌和厭氧菌感染的治療。頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉均能較好地分布到膽汁、膽囊中，適用于膽道系統(tǒng)感染的治療。使用該方案治療期間，患者的Tmax和WBC均較前下降，提示抗感染治療有效。治療12 d后停藥，用藥期間未發(fā)現(xiàn)持續(xù)性肌酐升高或凝血功能異常。

2.4 美羅培南、米諾環(huán)素聯(lián)合磷霉素抗感染治療的分析 患者停用替考拉寧聯(lián)合頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3 d后，Tmax和WBC均較前升高，醫(yī)師和臨床藥師討論后認(rèn)為感染反復(fù)且有再次加重趨勢，考慮可能仍為G+球菌感染，臨床藥師建議予萬古霉素500 mg，q8 h，ivgtt聯(lián)合磷霉素鈉4.0 g，q8 h，ivgtt繼續(xù)治療，但使用該方案2 d后(d 39)感染指標(biāo)仍較前上升。臨床藥師再次會(huì)診，考慮患者分別于d 23、d 27、d 29連續(xù)3次痰培養(yǎng)回報(bào)CRKP，對亞胺培南和美羅培南耐藥，菌株體外抗菌活性的抑菌圈直徑均為6 mm，對應(yīng)MIC折點(diǎn)≥4 μg/ml； 對阿米卡星敏感，抑菌圈直徑17 mm，對應(yīng)MIC折點(diǎn)≤16 μg/ml[6]；d 34尿培養(yǎng)也回報(bào)肺炎克雷伯菌，藥敏試驗(yàn)結(jié)果與痰培養(yǎng)結(jié)果基本一致，考慮到在不同部位連續(xù)多次培養(yǎng)到同一種細(xì)菌及耐藥表型，不排除CRKP感染可能。

肺炎克雷伯菌屬腸桿菌科克雷伯桿菌屬，是人類口腔和腸道的正常菌群，為條件致病菌，其所致感染多數(shù)為醫(yī)院獲得性，也可能是社區(qū)獲得性，主要發(fā)生在防御功能受損的患者中。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌常見感染部位為肺部、尿路、血流及皮膚軟組織等[7]。根據(jù)2016年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)，廣泛耐藥(extensively drug-resistant,XDR)肺炎克雷伯菌的檢出率為3.5%，對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為15.4%和17.9%[4]。出現(xiàn)XDR腸桿菌科細(xì)菌的危險(xiǎn)因素包括：嚴(yán)重原發(fā)病、老年人、近期使用廣譜抗菌藥物(尤其是氟喹諾酮和碳青霉烯類抗菌藥)、入住重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit,ICU)、患有血液腫瘤等疾病、實(shí)質(zhì)臟器或造血干細(xì)胞移植、接受外科大手術(shù)、留置導(dǎo)管及引流管等[7]。

針對CRKP感染，中國專家共識推薦使用以替加環(huán)素或多粘菌素為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合抗感染治療方案。以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案，即“替加環(huán)素+氨基糖苷類/碳青霉烯類/磷霉素/多粘菌素”；以多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案，即“多粘菌素+碳青霉烯類/替加環(huán)素/磷霉素/氨基糖苷類”；其他聯(lián)合治療方案包括“磷霉素+氨基糖苷類，頭孢他啶或頭孢吡肟+阿莫西林/克拉維酸鉀，氨曲南+氨基糖苷類”；3種藥物聯(lián)合的方案為“替加環(huán)素+多粘菌素+碳青霉烯類”[7]。臨床藥師建議的抗感染方案調(diào)整為：美羅培南2.0 g，q8 h，ivgtt(每次輸注時(shí)間3 h)，磷霉素4.0 g，q8 h，ivgtt聯(lián)合替加環(huán)素50 mg，q12 h，ivgtt(首劑加倍)。考慮到患者經(jīng)濟(jì)條件較差，將替加環(huán)素更換為米諾環(huán)素100 mg，q8 h，灌胃(首劑加倍)。

與亞胺培南/西司他汀鈉相比，美羅培南對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADRs發(fā)生率較低，對G-菌抗菌活性相對較強(qiáng)，適用于老年卒中患者院內(nèi)獲得性肺炎的治療[4]。該藥為時(shí)間依賴性殺菌劑，療效與藥物暴露時(shí)間密切相關(guān)，對于敏感性較低的病原體如CRKP，仍可嘗試通過增加給藥劑量、縮短給藥間隔、延長輸注時(shí)間以增加藥物暴露時(shí)間，可用于治療MIC高于一般藥敏折點(diǎn)的G-桿菌所致感染[8]。因此，臨床藥師會(huì)診時(shí)提出將美羅培南的輸注時(shí)間延長至3 h。為了保證輸注時(shí)間，臨床藥師向護(hù)士提出以下建議：使用0.9%氯化鈉注射液100 ml作溶媒，滴速約為11 滴/min；或使用靜脈輸液泵，泵速為0.5～0.6 ml/min。根據(jù)藥品說明書，配制后的美羅培南溶液在室溫下放置4 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

磷霉素對G+菌和G-菌，包括MRSA、銅綠假單胞菌等均具有抗菌活性，常與其他類的抗菌藥物聯(lián)合使用，協(xié)同發(fā)揮作用。細(xì)菌細(xì)胞壁是由交聯(lián)肽聚糖組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其生物合成分為3個(gè)階段，第1階段為氨基酸和糖合成肽聚糖單體，發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)；第2階段為單體聚合成肽聚糖多聚體的一級結(jié)構(gòu)，發(fā)生于細(xì)胞膜；第3階段為肽聚糖多聚體相互交聯(lián)形成二維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或三維基質(zhì)，發(fā)生于細(xì)胞外。磷霉素作用于細(xì)胞壁合成的第1階段，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物抑制細(xì)胞壁合成的第3階段，磷霉素與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)用有協(xié)同抗菌作用。

米諾環(huán)素為高效、長效抑菌劑，耐藥菌株較少，組織滲透性好。替加環(huán)素是在米諾環(huán)素的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改造獲得，不受多種耐藥機(jī)制影響，臨床主要用于MDR或XDR細(xì)菌感染的聯(lián)合治療，但價(jià)格昂貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。根據(jù)《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》介紹的國外用法用量，米諾環(huán)素最大給藥劑量為400 mg/d[9]。該患者的給藥方法為胃管注入，而胃管中常吸附部分藥物，臨床藥師結(jié)合多年臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，建議將米諾環(huán)素用法調(diào)整為100 mg，q8 h，灌胃,首劑加倍，并征得患者家屬的知情同意。改為該方案給藥后，患者的體溫、WBC、N等感染指標(biāo)均降至正常范圍，痰液、尿液、血液標(biāo)本回報(bào)無細(xì)菌生長，且未出現(xiàn)ADRs。患者體溫正常7 d后停用全部抗菌藥物，一般情況平穩(wěn)，順利出院。

3 小 結(jié)

MDR或XDR腸桿菌，尤其是耐碳青霉烯類腸桿菌感染的治療已成為近年來國內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。對部分耐藥菌株引起的感染，目前臨床經(jīng)驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)有限，尚無最佳治療方案，抗菌藥物選擇也十分有限。臨床藥師參與的本例CRKP肺炎合并尿路感染患者的治療，在指南推薦方案的基礎(chǔ)上，采取了一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)的修正方案，最終抗感染效果良好，患者治愈出院，可供臨床類似病例參考。