張江霞，丁妍華*，李獻(xiàn)哲，羅亞敏，張 靜

(1.河南省南陽市南石醫(yī)院藥學(xué)部，河南南陽 473000；2.河南省南陽市南石醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南南陽 473000)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是指因持久而嚴(yán)重的心肌缺血導(dǎo)致部分心肌急性壞死。氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合抗血小板是目前AMI并行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)患者的指南性治療方案，但氯吡格雷起效緩慢，其藥動(dòng)學(xué)受基因多態(tài)性影響，部分患者不能獲益[1]。替格瑞洛是新型抗血小板藥物，起效快，可顯著降低AMI患者的血管死亡原因及心肌梗死或中風(fēng)等終點(diǎn)事件發(fā)生率，但也有文獻(xiàn)報(bào)道長期應(yīng)用替格瑞洛會(huì)增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)。本研究對河南省南陽市南石醫(yī)院2015年1月-2016年12月期間收治的AMI且入院后行急診或擇期PCI的患者分別予替格瑞洛或氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療，考察這兩種治療方案在AMI患者中的療效、預(yù)后及安全性，從而為AMI患者的抗血小板治療提供參考。

1 對象和方法

1.1 病例篩選和分組 篩選2015年1月-2016年12月本院收治的AMI并行急診或擇期PCI患者共103例作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡40～85歲；(2)診斷為AMI，包括ST段抬高型AMI和非ST段抬高型AMI；(3)發(fā)病時(shí)間<12 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有替格瑞洛、氯吡格雷和阿司匹林禁忌證或過敏史；(2)合并惡性腫瘤；(3)心功能分級Ⅳ級；(4)冠狀動(dòng)脈多支病變，病情復(fù)雜，需再行PCI或其他冠狀動(dòng)脈手術(shù)；(5)有凝血功能障礙；(6)有卒中史。將兩組患者隨機(jī)分為觀察組(n=53)和對照組(n=50)。該研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)同意，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 給藥方案 觀察組患者術(shù)前予負(fù)荷劑量替格瑞洛180 mg，阿司匹林300 mg，術(shù)后維持劑量：替格瑞洛90 mg/次,bid,阿司匹林100 mg/次,qd；對照組患者術(shù)前予氯吡格雷300 mg,術(shù)后維持劑量：氯吡格雷75 mg/次,qd,阿司匹林100 mg/次,qd。所有患者均常規(guī)服用硝酸酯類及他汀類藥物，劑量視個(gè)人情況而定，其余治療藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣通道阻滯劑(CCB)、β-受體阻斷劑、低分子肝素鈉等的劑量視個(gè)人情況使用。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄并比較兩組患者的術(shù)前一般資料，包括年齡、性別、臨床診斷、罪犯血管、凝血功能、既往史等。根據(jù)PCI術(shù)后血流分級情況評價(jià)患者的心肌再灌注，評判標(biāo)準(zhǔn)采用心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級。術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月分別進(jìn)行心臟彩超檢查來評價(jià)患者的左心功能，采用左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)及左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)兩個(gè)指標(biāo)。比較兩組患者在3個(gè)月隨訪期內(nèi)主要心臟不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的發(fā)生率，MACE包括心源性死亡、卒中事件、再發(fā)心肌梗死、支架血栓等。比較兩組患者治療前和3個(gè)月隨訪期后的血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平以及高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子的水平。采用PLATO研究定義的出血分級標(biāo)準(zhǔn)[2]，記錄3個(gè)月隨訪期內(nèi)兩組患者的出血事件發(fā)生率，以評價(jià)用藥安全性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的基線資料 兩組患者的基線資料見表1，無顯著性組間差異，表明治療前兩組患者具有可比性(P>0.05)。

2.2 兩組患者的心肌再灌注情況比較 PCI術(shù)后，觀察組中血流TIMI Ⅲ級患者占比高于對照組(100.00%vs90.57%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.057)，見表2。按照TIMI血流分級標(biāo)準(zhǔn)，TIMI Ⅲ級以下作為無復(fù)流，觀察組患者的血流恢復(fù)情況優(yōu)于對照組。

2.3 治療前、后兩組患者左心室功能的比較 治療前，兩組患者的LVEF和LVEDD差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過PCI手術(shù)及3個(gè)月口服藥物治療后，兩組患者的LVEF均有所提高，觀察組升高更顯著(P=0.004)；兩組患者的LVEDD均有所下降，觀察組下降幅度顯著低于對照組(P<0.001)，見表3。

2.4 兩組患者主要心臟不良事件發(fā)生率的比較 3個(gè)月隨訪期內(nèi)，觀察組未發(fā)生MACE，對照組發(fā)生心源性死亡、卒中事件、再發(fā)心肌梗死和支架血栓的患者分別有1、0、1、2例，MACE發(fā)生率7.69%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)。

表1 兩組患者的基線資料比較Table 1 Comparison of basic data between the two groups

AMI：急性心肌梗死；LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠狀動(dòng)脈；INR：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；PT：凝血酶原時(shí)間

表2 兩組患者術(shù)后心肌再灌注情況比較Table 2 Comparison of myocardial reperfusion after PCI between the two groups (例)

PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；TIMI：心肌梗死溶栓治療

2.5 兩組患者血清指標(biāo)的比較 治療前兩組患者心肌損傷標(biāo)志物CK-MB，炎癥因子hs-CRP、IL-8和TNF-α的水平無顯著性差異；治療后兩組患者血清CK-MB、hs-CRP、IL-8和TNF-α水平均低于治療前，觀察組的下降幅度明顯大于對照組，有顯著性差異(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者左心功能和血清指標(biāo)的比較Table 3 Comparison of left ventricular function and serum markers between the two groups

*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001，與同時(shí)期對照組比較;LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；CK-MB：肌酸激酶同工酶；hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白

2.6 兩組患者出血事件發(fā)生率的比較 隨訪期間，所有患者均未發(fā)生主要出血事件(參照PLATO研究定義的出血分級標(biāo)準(zhǔn))。對照組發(fā)生5例非主要出血，觀察組發(fā)生2例非主要出血(9.43%vs4.00%,P>0.05)，主要為牙齦出血、皮膚出現(xiàn)紅斑、消化道小量出血、糞或尿隱血陽性等，經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)，未因此停藥。

3 討 論

心肌梗死患者及早恢復(fù)心肌灌注可最大限度減少心肌梗死面積，改善預(yù)后。本研究中兩組患者均未出現(xiàn)致死性再灌注損傷，術(shù)前服用替格瑞洛抗血小板治療，心肌再灌注情況更好。PCI術(shù)后仍有發(fā)生心源性猝死、再發(fā)心肌梗死、冠狀動(dòng)脈再次狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[3]，及時(shí)有效的抗血小板治療能顯著降低MACE發(fā)生率[4]。本研究對照組有1例患者在PCI術(shù)后24 h內(nèi)突發(fā)惡性心律失常，搶救無效死亡，MACE發(fā)生率高于觀察組，表明替格瑞洛抗血小板療效更優(yōu)。分析原因可能是因?yàn)槁冗粮窭仔柙诟闻K進(jìn)行兩步代謝才能得到活性成分，從而發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，存在因氯吡格雷抵抗不能獲得良好療效的可能?？诜寡“逅幬镏委?個(gè)月后，兩組患者的左心功能均有所改善，替格瑞洛治療效果更佳。炎癥因子hs-CRP、IL-8、TNF-α等可能參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的損壞和破裂，促進(jìn)硬化形成及斑塊不穩(wěn)定[5-6]，粥樣硬化斑塊破裂、潰瘍甚至觸發(fā)血栓是臨床大多數(shù)心肌梗死、心絞痛的發(fā)病機(jī)制[7]，檢測炎癥因子水平有助于評判AMI患者的病情及預(yù)后。本研究中，兩組患者治療后的炎癥因子水平均較治療前下降，觀察組顯著優(yōu)于對照組，表明替格瑞洛抗血小板治療的同時(shí)能更好地抑制炎性反應(yīng)，有利于患者PCI術(shù)后康復(fù)及預(yù)后。兩組患者治療后的心肌損傷標(biāo)志物CK-MB水平均降至正常范圍，觀察組恢復(fù)效果更好。兩組患者均未發(fā)生主要出血事件，觀察組患者非主要出血的發(fā)生率更低，但組間差異不明顯，表明AMI-PCI患者服用替格瑞洛抗血小板治療安全有效，預(yù)后良好，出血風(fēng)險(xiǎn)低。AMI的抗血小板治療往往起效緩慢，氯吡格雷的藥動(dòng)學(xué)存在個(gè)體差異，且該研究為單中心小樣本，因此本研究存在一定的局限性。

替格瑞洛是治療急性冠脈綜合征的新型藥物，不需肝臟代謝激活，可快速、強(qiáng)效抑制二磷酸腺苷(ADP)介導(dǎo)的血小板活化與聚集[8]，不因基因多態(tài)性而影響療效，撤藥后血小板功能恢復(fù)快。PLATO研究[2]發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛抗血小板的療效優(yōu)于氯吡格雷，上市短短幾年，已經(jīng)成為美國、歐洲及我國急性冠脈綜合征管理指南[9]推薦的一線抗血小板藥物。美國FDA準(zhǔn)許將替格瑞洛碾碎后沖服或鼻胃管給藥，用于不能整片吞服藥物的患者；還有研究發(fā)現(xiàn)低劑量替格瑞洛(45 mg/次，bid)仍有較強(qiáng)的抗血小板作用，但出血風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[10]。JIA等[11]研究發(fā)現(xiàn)，斑塊侵蝕所致急性冠脈綜合征且罪犯血管殘余直徑狹窄<70%的患者，口服替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林，不進(jìn)行支架置入，1個(gè)月后大部分患者血栓體積減少50%以上。近年來，關(guān)于替格瑞洛的研究較多，研究內(nèi)容涉及其安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性各個(gè)方面，但總體來說替格瑞洛的研究尚處于起步階段，其臨床試驗(yàn)大部分還是單中心、小樣本、短隨訪期的研究。替格瑞洛對于急性冠脈綜合征患者的受益仍需更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆桨高M(jìn)一步證實(shí)。