吳勤花 張 斌 瞿劍鋒 王愛紅 殷 勇 夏翠萍

腦卒中是嚴(yán)重威脅人類健康和生活的常見病和多發(fā)病，中國的腦卒中發(fā)病率占世界首位，且發(fā)病率日益升高，已經(jīng)成為中國第1位致殘和死亡原因[1]。首次腦卒中后有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，一些發(fā)達(dá)國家的腦卒中發(fā)病率有下降趨勢，但在中國卻仍有升高趨勢，如不加以控制，未來可能給中國帶來成倍的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[3-4]。如何識(shí)別復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素，有效地預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)是目前面臨的挑戰(zhàn)。一項(xiàng)關(guān)于腦卒中最佳管理狀態(tài)和相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究[5]發(fā)現(xiàn)，住院期間腦卒中復(fù)發(fā)率低可能與優(yōu)化管理有關(guān)。清晨高血壓被視為誘發(fā)惡性心腦血管事件的重要因素之一[6]。中國高血壓患者清晨血壓控制情況不容樂觀，未達(dá)標(biāo)率達(dá)61.8%[7]，關(guān)于其是否與缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)直接相關(guān)的研究目前尚不多。此外，糖尿病、血脂代謝紊亂、吸煙、頸動(dòng)脈斑塊的形成等也可能是缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素[8]。本研究擬通過納入一定樣本量，隨訪1年，獲得患者的臨床特征和復(fù)發(fā)情況，探討清晨高血壓等相關(guān)危險(xiǎn)因素，以及藥物依從性與缺血性腦卒中之間的關(guān)系，從而預(yù)測和評(píng)估缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，為進(jìn)一步優(yōu)化腦卒中二級(jí)預(yù)防提供佐證。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年5月—2016年4月在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院南院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性缺血性腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性缺血性腦卒中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②首次出現(xiàn)急性缺血性腦卒中癥狀，即病程≤1周；③影像學(xué)檢查結(jié)果支持急性缺血性腦卒中診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重心肺功能障礙，以及其他危及生命的疾??；②失訪或不能接受隨訪；③臨床資料不全導(dǎo)致信息缺失。

1.2 方法

1.2.1 基線資料調(diào)查 調(diào)查患者的年齡、性別、類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(yàn)(TOAST)分型、吸煙史、高血壓史、冠狀動(dòng)脈性心臟病(簡稱冠心病)史、心房顫動(dòng)(簡稱房顫)史、糖尿病史、高脂血癥、是否口服避孕藥、妊娠等。實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查：所有患者完善頭顱CT或MRI、血糖、血脂、血電解質(zhì)、肝和腎功能、心電圖、心肌缺血標(biāo)志物、血小板計(jì)數(shù)、凝血功能檢查，部分患者完善妊娠檢測、免疫功能、甲狀腺功能、感染標(biāo)志物、多序列磁共振[如彌散加權(quán)成像(DWI)、磁共振血管造影(MRA)、液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)成像(FLAIR)/T2]、經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)、頸動(dòng)脈超聲、數(shù)字減影血管造影(DSA)、動(dòng)態(tài)心電圖、心臟超聲檢查等。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)和項(xiàng)目說明 清晨高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《清晨血壓臨床管理的中國專家指導(dǎo)建議》[9]：血壓測量時(shí)間通常在6:00-10:00，應(yīng)盡可能在服藥前、早飯前測量。測量方式分為家庭血壓測量、診室血壓測量、24 h動(dòng)態(tài)血壓測量(取起床后2 h內(nèi)的血壓)。高血壓患者每周至少測量1次，無高血壓者每月測量1次，計(jì)算平均值，如診室測量血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或家庭測量血壓、24 h動(dòng)態(tài)血壓≥135/85 mmHg則診斷為清晨高血壓。依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[10]，血糖控制不佳指隨訪中所有糖化血紅蛋白平均值≥7%，血脂異常指血低密度脂蛋白(LDL)平均值≥1.8 mmol/L。高同型半胱氨酸(Hcy)血癥指隨訪期間血Hcy平均值>15 μmol/L。頸動(dòng)脈易損斑塊指基線時(shí)即存在頸動(dòng)脈超聲提示的低回聲和混合回聲斑塊。吸煙指第1次缺血性腦卒中后繼續(xù)吸煙。炎性反應(yīng)包括細(xì)菌、病毒、真菌、螺旋體等引起的感染性炎性反應(yīng)，以及顳動(dòng)脈炎、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等非感染性炎性反應(yīng)。藥物依從性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：①心源性缺血性腦卒中服用華法林或者新型口服抗凝藥維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)在2～3，為INR達(dá)標(biāo)，屬于抗栓治療依從；②非心源性缺血性腦卒中抗血小板的順應(yīng)性，如果沒有血小板減少或服藥禁忌證，實(shí)際服用阿司匹林或氯吡格雷天數(shù)占總天數(shù)的80%以上，屬于抗栓治療依從；③根據(jù)醫(yī)囑堅(jiān)持服用他汀類藥物的實(shí)際天數(shù)占總天數(shù)的80%以上，或者血脂控制達(dá)標(biāo)(LDL水平<1.8 mmol/L)均屬于他汀類藥物依從。反之，均屬于不依從。缺血性腦卒中復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)：①再次出現(xiàn)卒中相關(guān)的神經(jīng)功能缺損癥狀；②初發(fā)癥狀、體征加重,且排除進(jìn)展性腦卒中，距初發(fā)癥狀的時(shí)間>1個(gè)月；③經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)為新發(fā)病灶。

1.2.3 隨訪方法 患者出院時(shí)予健康宣教，出院后定期進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)科門診隨訪或電話隨訪，時(shí)間為1年。終點(diǎn)事件為缺血性腦卒中復(fù)發(fā)、出血性腦卒中、心肌梗死，以及其他原因?qū)е碌乃劳龅取?/p>

1.2.4 分組 根據(jù)隨訪結(jié)果，將缺血性腦卒中復(fù)發(fā)患者作為復(fù)發(fā)組，在未復(fù)發(fā)患者中抽取性別、年齡相匹配的未復(fù)發(fā)者作為未復(fù)發(fā)組，復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組病例數(shù)比為1∶2。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 隨訪截至2017年4月，共納入956例急性缺血性腦卒中患者，其中有702例完成隨訪，失訪或因非缺血性腦卒中復(fù)發(fā)而終止254例，脫漏率為26.6%?？倶颖救藬?shù)702例，其中男352例、女350例，男女比為1.01∶1；年齡25～93歲，平均年齡為(59.5±13.6)歲。所有患者的基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分0～35分，平均評(píng)分為(8.0±6.9)分。

2.2 隨訪結(jié)果 702例急性缺血性腦卒中患者中，1年內(nèi)復(fù)發(fā)106例，總復(fù)發(fā)率為15.1%，未復(fù)發(fā)596例。復(fù)發(fā)組患者106例，年齡33～90歲，平均年齡為(58.8±11.3)歲 ，男性54例，占50.9%。596例未復(fù)發(fā)患者的年齡25～93歲，平均年齡為(56.7±12.3)歲，男性298例，占50.0%。復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者的平均年齡、性別構(gòu)成的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，按比例從未復(fù)發(fā)患者中抽取年齡、性別相匹配的212例患者作為未復(fù)發(fā)組。

2.3 復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素單因素分析 選取清晨高血壓、高血糖、血脂異常、吸煙、房顫、頸動(dòng)脈易損斑塊、炎性反應(yīng)、高Hcy血癥、抗栓治療依從、他汀類藥物依從作為缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組清晨高血壓、血脂異常、房顫、頸動(dòng)脈易損斑塊、抗栓治療依從和他汀類藥物依從的患者比例均顯著高于未復(fù)發(fā)組(P值分別<0.01、0.05)，見表1。

表1 缺血性腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素分析 [n(%)]

與未復(fù)發(fā)組比較：①P<0.01,②P<0.05

2.4 復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素多因素分析 將清晨高血壓、血脂異常、房顫、頸動(dòng)脈易損斑塊、抗栓治療依從和他汀類藥物依從代入二元logistics回歸模型，結(jié)果顯示，伴清晨高血壓、血脂異常、有頸動(dòng)脈易損斑塊、房顫患者的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別是清晨血壓正常、血脂正常、無頸動(dòng)脈易損斑塊、無房顫患者的3.184、2.242、1.932和1.827倍(P值均<0.05)；抗栓治療依從和他汀類藥物依從患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別是抗栓治療不依從和他汀類藥物不依從患者的0.451和0.528倍(P值均<0.05)，見表2。

2.5 不同TOAST分型與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系 將所有患者按基線TOAST分型，大動(dòng)脈粥樣硬化(LAA)型102例(14.5%)，小動(dòng)脈閉塞(SAO)型334例(47.6%)， 心源性栓塞(CE)型165例(23.5%)，其他明確病因(OD)型60例(8.5%)，病因不明(UND)型41例(5.8%)。復(fù)發(fā)組中LAA型和CE型的患者比例均顯著高于未復(fù)發(fā)組(P值分別<0.01、0.05)，OD型和UND型患者比例均顯著低于未復(fù)發(fā)組(P值均<0.05)；兩組間SAO型患者比例的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 缺血性腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素回歸分析結(jié)果

表3 不同TOAST分型與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系 [n(%)]

與未復(fù)發(fā)組比較：①P<0.01,②P<0.05

3 討 論

腦卒中給患者、家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。首次腦卒中后1年內(nèi)再次發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)較大，識(shí)別腦卒中風(fēng)險(xiǎn)和減少其復(fù)發(fā)是目前的研究熱點(diǎn)[11-12]。國外腦卒中的復(fù)發(fā)率明顯低于國內(nèi)，近期瑞典有研究[13]報(bào)道1年復(fù)發(fā)率為5.3%，本研究的1年復(fù)發(fā)率為15.1%。

本研究的單因素分析結(jié)果顯示，清晨高血壓、血脂異常、頸動(dòng)脈易損斑塊、房顫、抗栓治療依從和他汀類藥物依從與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)有關(guān)；多因素分析結(jié)果顯示，清晨高血壓與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系最為密切，其次為血脂異常、頸動(dòng)脈易損斑塊、房顫，而抗栓治療依從和他汀類藥物依從是保護(hù)因素。

高血壓是腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，目前對(duì)于血壓的管理，已逐步從關(guān)注降壓的“量”轉(zhuǎn)為關(guān)注降壓的“質(zhì)”[14]。本研究結(jié)果提示，清晨高血壓與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)密切相關(guān)，與既往研究[15-17]結(jié)果相似。在生理情況下，覺醒時(shí)的收縮壓和舒張壓通常較睡眠時(shí)略有升高，如果清晨時(shí)段的血壓上升幅度過大，對(duì)人體有害。有研究[18]提示，清晨高血壓與頸動(dòng)脈厚度有關(guān)。對(duì)于單純清晨高血壓者，Alpaydin 等[19]提出良好的生活方式可更好地調(diào)控血壓，減少腦卒中復(fù)發(fā)，也可調(diào)整服藥時(shí)間，服用長效制劑，使用心腦獲益臨床試驗(yàn)證據(jù)充分并可真正減少長期心腦血管事件發(fā)生的藥物，改善高血壓患者的生存質(zhì)量。血脂異常與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)有一定關(guān)系[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)，對(duì)于今后二級(jí)預(yù)防有一定的指導(dǎo)作用。頸動(dòng)脈易損斑塊與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)關(guān)系密切[21-23]。本研究結(jié)果提示，頸動(dòng)脈易損斑塊是缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，定期檢查和隨訪頸動(dòng)脈超聲，盡早發(fā)現(xiàn)易損斑塊并及時(shí)干預(yù)，或許能減少缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)。據(jù)報(bào)道[24]約1/5的卒中患者有永久性房顫，芬蘭的研究[25]發(fā)現(xiàn)房顫伴頸動(dòng)脈狹窄患者年復(fù)發(fā)率高達(dá)21%。通過評(píng)分可以預(yù)測伴有房顫的缺血性腦卒中患者再發(fā)缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)[26]。本研究結(jié)果也顯示，房顫是缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是不伴有房顫患者的1.827倍。據(jù)報(bào)道，口服華法令可降低2/3的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[27]。Ntaios等[28]的研究結(jié)果也顯示，伴有房顫的腦卒中患者中，口服抗凝藥者再次復(fù)發(fā)率低于未口服抗凝藥者。有研究[29]顯示，暫?？鼓委熢黾恿薈E的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，房顫是一種常見的、可干預(yù)的腦卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素,及時(shí)發(fā)現(xiàn)房顫所致的CE，有效的抗凝預(yù)防非常重要?？寡“逅幬锖退☆愃幬飸?yīng)用與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系引起許多學(xué)者的關(guān)注[30-31]。抗血小板藥物能夠通過改善血小板聚集狀態(tài)，降低血液黏稠度，從而緩解顱內(nèi)缺血癥狀。中國腦卒中復(fù)發(fā)率高于西方國家，與對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不夠、服用抗血小板藥物的依從性差有一定關(guān)系，故應(yīng)加強(qiáng)這方面的健康教育。大型研究[32]結(jié)果顯示，他汀類藥物治療在缺血性腦血管病的二級(jí)預(yù)防中獲益。有研究[33-34]提出，需要重視伴有顱內(nèi)動(dòng)脈硬化患者的LDL，以及目標(biāo)血壓的控制，以減少腦卒中和心腦血管事件的再發(fā)生，一方面通過降低血LDL水平，另一方面通過抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，從而預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果顯示，他汀類藥物可能有降低缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的作用。國內(nèi)研究[35]報(bào)道，LAA型在急性缺血性腦卒中里占比例較大。本研究TOAST分型顯示SAO型多見，LAA型較少，考慮因?yàn)橐徊糠諰AA型患者病情重，在首次住院期間死亡，以及未能完成隨訪，未列入研究；另外因?yàn)橛胁糠只颊哂蟹款澋菴E，同時(shí)存在大血管狹窄，屬于兩種病因不能明確者，歸為UND型。復(fù)發(fā)組中LAA型和CE型患者比例均顯著高于未復(fù)發(fā)組，提示對(duì)于LAA的防治和房顫等心源性栓子的干預(yù)尤為重要。

綜上所述，缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)是多因素的，其中清晨血壓管理可評(píng)估清醒狀態(tài)下較高的血壓水平，操作簡便，可廣泛應(yīng)用于臨床。推動(dòng)清晨血壓管理，將有可能全面提升中國高血壓管理水平，結(jié)合其他危險(xiǎn)因素控制和規(guī)范二級(jí)預(yù)防，降低缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率，提高患者的生存質(zhì)量。

本研究因病例數(shù)有限，隨訪時(shí)間較短，故研究結(jié)果存在一定的可直接使用縮寫的常局限性。