朱文明 鄧偉偉 雷靜 王敏 高洪鋒

830011 烏魯木齊，武漢亞洲心臟病醫(yī)院新疆醫(yī)院 新疆心腦血管病醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(朱文明、雷靜、王敏、高洪鋒)；830000 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科(鄧偉偉)

心臟瓣膜病是臨床常見的一種心臟性疾病，近年來(lái)發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。由于其發(fā)病隱匿，未能引起足夠重視，易發(fā)展為慢性甚至重癥心臟瓣膜病。左西孟旦是一種新型鈣增敏劑，具有鈣增敏、開放KATP鉀離子通道和抑制磷酸二酯酶Ⅲ等多重效應(yīng)，目前已成為急性心力衰竭指南允許應(yīng)用于治療急性失代償性心力衰竭的新藥[1-2]。左西孟旦能有效增強(qiáng)心肌收縮力且不增加心肌耗氧量，同時(shí)擴(kuò)張外周血管和冠狀動(dòng)脈血管，提高心力衰竭的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，明顯改善患者的臨床癥狀。目前已有研究證實(shí)，左西孟旦可提高急性失代償性心力衰竭患者的心功能，且安全有效[3-5]。本研究旨在觀察左西孟旦對(duì)重癥心臟瓣膜病術(shù)后患者圍術(shù)期的療效。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象和分組

本研究為前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究。納入2016年4月至2017年12月在新疆心腦血管病醫(yī)院行外科手術(shù)治療的66例重癥心臟瓣膜病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)左室舒張末期內(nèi)徑>70 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%；(2)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；(3)心胸比率>0.70；(4)存在重度右心衰竭的三尖瓣病變；(5)合并需外科救治的嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變；(6)年齡>70歲合并多器官功能損害，如重度肺高壓、腦血栓、腦出血等；(7)診斷急性感染性心臟瓣膜病，心力衰竭，栓塞或出血需急診手術(shù)。凡符合上述標(biāo)準(zhǔn)之一可診斷為重癥心臟瓣膜病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性肺部疾?。?2)近期行復(fù)雜外科手術(shù)或存在嚴(yán)重外傷；(3)嚴(yán)重肝腎功能不全等；(4)嚴(yán)重心律失常、低心排血量綜合征，需主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏等術(shù)前輔助；(5)妊娠或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為對(duì)照組和左西孟旦組各33例。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 手術(shù)方法 手術(shù)、麻醉及體外循環(huán)分別按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程進(jìn)行。常規(guī)監(jiān)測(cè)5導(dǎo)聯(lián)心電圖、有創(chuàng)動(dòng)脈壓和血氧飽和度。麻醉應(yīng)用依托咪酯(0.2～0.3 mg/kg)+舒芬太尼(0.5～1.0 mg/kg)行氣管插管全麻，麻醉后建立中心靜脈通路，行中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)監(jiān)測(cè)，麻醉維持采用舒芬太尼(0.5～1.0 mg·kg-1·min-1)連續(xù)靜脈泵入和七氟烷吸入。體外循環(huán)按照淺低溫標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作，通過(guò)冷血心臟停搏進(jìn)行心肌保護(hù)，灌注壓40～70 mmHg。手術(shù)按標(biāo)準(zhǔn)操作程序完成瓣膜置換術(shù)和(或)成形術(shù)，合并冠狀動(dòng)脈病變者，先進(jìn)行橋血管吻合，然后再行心瓣膜置換和(或)成形術(shù)。

1.2.2 ICU治療 所有患者術(shù)后入ICU治療，常規(guī)給予呼吸機(jī)輔助呼吸SIMV+PS模式(潮氣量8～10 ml/kg，頻率12～18次/min)，監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)和 CVP ；經(jīng)股動(dòng)脈穿刺置入導(dǎo)管行脈搏指示連續(xù)心排血量監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，由中心靜脈注入冰生理鹽水(2～8℃)，注射量為15 ml/次，共注射3次，每間隔6 h校正1次；定時(shí)監(jiān)測(cè)血?dú)夥治觯{(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)，維持電解質(zhì)和酸堿平衡，給予常規(guī)強(qiáng)心、利尿等藥物對(duì)癥治療。

兩組患者均于術(shù)后返回ICU開始給藥。對(duì)照組采用多巴胺或多巴酚丁胺3 μg·kg-1·min-1靜脈泵入，根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)調(diào)整藥物劑量，最大劑量8 μg·kg-1·min-1，若出現(xiàn)嚴(yán)重低心排血量綜合征[心臟指數(shù)<2.0 L·min-1·m-2定義為低心排，常伴低血壓(平均動(dòng)脈壓<60 mmHg)、心動(dòng)過(guò)速(心率>90 次/min)、少尿(尿量<1 ml·kg-1·h-1)、代謝性酸中毒(pH<7.4，乳酸>3.0 mmol/L，堿剩余<-2 mmol/L)、混合靜脈血氧飽和度<65%、皮膚蒼白、潮濕、肢體末梢濕冷、肺淤血、低氧血癥]，則加用腎上腺素泵入強(qiáng)心治療；若出現(xiàn)頻發(fā)室性期前收縮或室上性心動(dòng)過(guò)速則對(duì)癥處理。左西孟旦組在多巴胺或多巴酚丁胺常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予左西孟旦注射液(成都圣諾生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110104，產(chǎn)品批號(hào)：170901)，首先應(yīng)用負(fù)荷劑量(6 μg/kg，靜脈注射10 min以上)，根據(jù)病情需要維持靜脈泵入24 h劑量0.05～0.2 μg·kg-1·min-1。

1.2.3 觀察指標(biāo) 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：記錄術(shù)后即刻、術(shù)后12、24、48和72 h的心指數(shù)(cardiac index，CI)、每搏輸出量指數(shù)(stroke volume index，SVI)、左室每搏功指數(shù)(left ventricular stroke work index，LVSWI)、外周血管阻力指數(shù)(systemic vascular resistance index，SVRI)、血管外肺水指數(shù)、CVP、血乳酸等，并指導(dǎo)術(shù)后補(bǔ)液、血管活性藥物和利尿劑等治療方案。

血清學(xué)指標(biāo)：在術(shù)前1 d、術(shù)后1、3和7 d抽取外周靜脈血，檢測(cè)高敏肌鈣蛋白I(high-sensitive cardiac troponin I，hs-cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB isoenzyme，CK-MB)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平變化。

圍術(shù)期情況：記錄兩組術(shù)中主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、胸腔引流量，術(shù)后呼吸機(jī)輔助時(shí)間、ICU治療時(shí)間、住院時(shí)間，低心排血量綜合征、急性腎功能損傷和心律失常等發(fā)生情況。急性腎功能損傷判定標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后48 h內(nèi)的血肌酐升高26.5 μmol/L以上，或較術(shù)前升高50%以上；尿量減少不足0.5 ml·kg-1·h-1，且持續(xù)6 h以上。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究入選患者男性42例，女性24例；年齡47～76歲，平均(61.5±7.7)歲；體重44～110 kg[(66.5±13.6)kg]；超聲心動(dòng)圖提示左室舒張末期內(nèi)徑60～102 mm[(74.3±8.9)mm]；LVEF 28%～48%(41.5%±9.2%)；胸部X線片提示心胸比率0.68～0.94(0.79±0.07)。術(shù)前診斷主動(dòng)脈瓣病變15例，二尖瓣病變11例，二尖瓣合并主動(dòng)脈瓣病變15例，二尖瓣合并三尖瓣病變9例，二尖瓣病變+主動(dòng)脈瓣病變+三尖瓣病變13例，二尖瓣病變+主動(dòng)脈瓣病變+嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變3例。

左西孟旦組和對(duì)照組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

左西孟旦組患者術(shù)后24、48和72 h的SVRI、CVP、血管外肺水指數(shù)和血乳酸值均較對(duì)照組明顯下降，而CI、SVI和LVSWI均較對(duì)照組顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，兩組患者心率、血壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者一般資料比較

注：NYHA：紐約心臟病協(xié)會(huì)；LVEF ：左心室射血分?jǐn)?shù)；AVR：主動(dòng)脈瓣置換術(shù)；MVR：二尖瓣置換術(shù)；TVP：三尖瓣成形術(shù)；CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)

表2 兩組患者術(shù)后ICU治療期間血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

注：HR：心率；MAP：平均動(dòng)脈壓；CVP：中心靜脈壓；CI：心指數(shù)；SVI：每搏輸出量指數(shù)；LVSWI：左室每搏功指數(shù)；SVRI：外周血管阻力指數(shù)；EVLWI：血管外肺水指數(shù)；LAC：乳酸。與對(duì)照組比較，aP<0.05；與術(shù)后即刻比較，bP<0.05

2.3 血清學(xué)指標(biāo)

兩組患者術(shù)前1 d的hs-cTnI、CK-MB和NT-proBNP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。兩組術(shù)后1、3和7 d的CK-MB差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。左西孟旦組術(shù)后3和7 d的hs-cTnI較對(duì)照組顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=16.27，P=0.01；t=18.15，P=0.00)。左西孟旦組術(shù)后1、3和7 d的NT-proBNP較對(duì)照組顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=16.27，P=0.01；t=10.18，P=0.02；t=22.21，P=0.00)，見表3。

2.4 手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥

兩組患者術(shù)中主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間，術(shù)后胸腔引流量、低心排血量綜合征和心律失常發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。左西孟旦組患者ICU治療時(shí)間、呼吸機(jī)輔助時(shí)間和住院時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.62，P=0.03；t=10.28，P=0.02；t=14.12，P=0.00)。左西孟旦組術(shù)后發(fā)生低心排血量綜合征4例，心律失常7例，急性腎損傷1例，并發(fā)癥總發(fā)生率為36.3%；對(duì)照組發(fā)生低心排血量綜合征5例，心律失常6例，急性腎損傷6例，并發(fā)癥總發(fā)生率為51.5%；左西孟旦組的急性腎損傷發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.99，P=0.04)，見表4。

表3 兩組患者不同時(shí)段血清學(xué)指標(biāo)比較

注：hs-cTnI：高敏肌鈣蛋白I；CK-MB：肌酸激酶同工酶；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；與對(duì)照組比較，aP<0.05

表4 兩組患者手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥比較

3 討論

左西孟旦作為一種新型正性肌力藥物，不僅有正性肌力作用，還有擴(kuò)張血管作用，其機(jī)制是以Ca2+濃度依賴的方式與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合而產(chǎn)生正性肌力作用，增強(qiáng)心肌收縮力，不會(huì)對(duì)心臟舒張功能產(chǎn)生明顯影響[6-7]，同時(shí)可通過(guò)使腺苷三磷酸酶敏感的K+通道開放而增加心肌收縮力，改善冠狀動(dòng)脈血供，降低體、肺循環(huán)的阻力，減輕心臟的前后負(fù)荷[8-9]。同時(shí)左西孟旦還具有抗炎和抗凋亡作用[10]，一方面通過(guò)減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β3和相關(guān)蛋白Smad1-3生成而抑制炎癥反應(yīng)，另一方面阻抑可誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶表達(dá)，減少一氧化氮生成而發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡作用。研究證實(shí)，左西孟旦可預(yù)防低心排血量綜合征并降低術(shù)后死亡率[11]，可使肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓和總外周血管阻力下降，每搏輸出量、心排血量和CI增加，而心率和心肌耗氧量無(wú)明顯變化，這些均有利于心功能改善。在改善心功能方面，尤其是在急性期，與其他傳統(tǒng)正性肌力藥物比較，左西孟旦優(yōu)勢(shì)明顯。

近年來(lái)，左西孟旦主要集中用于體外循環(huán)或非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者的圍術(shù)期。有研究者證實(shí)，LVEF小于30%的患者擬行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，圍術(shù)期應(yīng)用左西孟旦可明顯改善心功能，減少低心排血量綜合征的發(fā)生率，降低死亡率，同時(shí)減少主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏的使用率等，而且以術(shù)前12 h應(yīng)用效果尤佳[12-16]。在Gandham等[17]的研究中，二尖瓣狹窄手術(shù)術(shù)中使用左西孟旦(0.1 μg·kg-1·min-1)與多巴胺(5 μg·kg-1·min-1)對(duì)比結(jié)果提示，左西孟旦具有更好的擴(kuò)血管和正性肌力作用，明顯提高CI。

本研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦組患者術(shù)后的SVRI、CVP、血管外肺水指數(shù)及血乳酸值均較對(duì)照組明顯下降，而CI、SVI和LVSWI較對(duì)照組顯著升高，結(jié)合血清學(xué)指標(biāo)NT-proBNP較對(duì)照組明顯下降，表明左西孟旦對(duì)于改善重癥心臟瓣膜病術(shù)后急性心力衰竭的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)有顯著療效，與Wang等[11]和Landoni等[18]研究證實(shí)左西孟旦能改善心臟手術(shù)患者的術(shù)后心功能、增加心排血量是一致的。本研究亦表明，心臟瓣膜置換術(shù)后使用左西孟旦，能夠改善患者心功能，減少圍術(shù)期不良事件的發(fā)生，與Niu等[19]的研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期使用左西孟旦能降低心臟術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率是基本一致的，同時(shí)可縮短患者住院治療時(shí)間，并能改善近期預(yù)后，術(shù)后更快地恢復(fù)出院，這與既往研究結(jié)果基本一致[20-23]。

綜上所述，左西孟旦作為一種新型正性肌力藥物，具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制，在重癥心臟瓣膜病圍術(shù)期應(yīng)用左西孟旦可顯著改善患者血流動(dòng)力學(xué)和血清學(xué)指標(biāo)、提高近期心功能、縮短住院時(shí)間。但由于本研究為單中心研究，樣本量少，觀察時(shí)間短，對(duì)于左西孟旦的遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

利益沖突：無(wú)