周瓊，李永武，王奇，施國(guó)志，龐曉燕，周勤煊

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院，浙江杭州310016

前言

鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療過程中，因患者體質(zhì)量的下降以及正常器官和腫瘤退縮等原因，會(huì)造成腫瘤靶區(qū)及危及器官解剖結(jié)構(gòu)和位置關(guān)系發(fā)生變化。若繼續(xù)執(zhí)行初始放療計(jì)劃易導(dǎo)致腫瘤漏照射（照射劑量不足）和危及器官的超劑量照射[1-2]。為了保證更為精確的放射治療，越來越多的醫(yī)院開展了圖像引導(dǎo)（Imaged-Guided Stereotactic Radiotherapy,IGRT）技 術(shù)，通過在常規(guī)放療直線加速器設(shè)備（Linear Accelerator,LA）上裝備kV級(jí)成像裝置，在患者治療前快速采集錐形束CT（Cone Beam CT,CBCT）圖像并與計(jì)劃CT進(jìn)行在線配準(zhǔn)，校正患者治療的體位。在IGRT基礎(chǔ)上，為了達(dá)到精確和個(gè)體化放療的目的，進(jìn)一步提出了自適應(yīng)放療的概念。根據(jù)患者分次放療過程中，靶區(qū)和正常組織、器官的形態(tài)變化，重新設(shè)計(jì)和優(yōu)化放療計(jì)劃，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤靶區(qū)的精確劑量照射和最大程度的正常器官保護(hù)。

為了正確評(píng)估整個(gè)放療過程中靶區(qū)和正常器官形變帶來的劑量差異，目前常用的手段是利用形變配準(zhǔn)技術(shù)來對(duì)放療過程中采集到的CT和CBCT圖像進(jìn)行關(guān)聯(lián)和劑量映射，從而得到相對(duì)準(zhǔn)確的累積劑量分布[3]。考慮到治療前快速采集CBCT的圖像質(zhì)量低于常規(guī)CT圖像，散射引起的HU不一致性以及頭腳方向有限顯示視野（Fie1d of View，F(xiàn)OV）在進(jìn)行劑量計(jì)算時(shí)需要進(jìn)行額外的標(biāo)定和校正。VarianVelocity是一款用于圖像處理和評(píng)估的專業(yè)放療軟件，不僅可以實(shí)現(xiàn)CT/CBCT/MR等不同模態(tài)圖像的形變配準(zhǔn)和劑量累加，還可以基于CBCT等圖像與CT圖像的配準(zhǔn)關(guān)系生成偽CT。該偽CT既保留了CBCT圖像中關(guān)于患者腫瘤和正常器官的位置和形變信息，又具備原有CT的FOV尺寸和電子密度值，能夠用于放療計(jì)劃的劑量評(píng)估和再計(jì)劃。本研究基于千伏級(jí)CBCT（kV CBCT）圖像形變配準(zhǔn)生成的偽CT對(duì)10例鼻咽癌患者的自適應(yīng)計(jì)劃和實(shí)際治療計(jì)劃分別與原計(jì)劃的劑量學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，探討臨床鼻咽癌患者實(shí)行再計(jì)劃的重要性。

1 材料與方法

1.1 患者情況

回顧性選取浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院接受調(diào)強(qiáng)放射治療的10例鼻咽癌患者，男性5例、女性5例?；颊呔鶠榉墙腔园?，其中2例為分化型，8例為未分化型。病人臨床分期情況如下：T2N2M0，1例；T3N2M0，5例；T4N2M 0，3例；T4N3M 0，1例?；颊吣挲g37～68歲（中位數(shù)52歲）。

1.2 體位固定及CT掃描

10例患者仰臥，熱塑頭頸肩膜固定。Philips Brilliance CT Big Bore模擬定位機(jī)行放療前CT掃描，掃描范圍為頭頂至鎖骨下緣，掃描參數(shù)為130 kV、200 mA，圖像分辨率512×512，重建層厚3 mm。將定位CT圖像（CT0）傳輸至計(jì)劃系統(tǒng)，作為與患者kV CBCT圖像配準(zhǔn)的參考圖像。

1.3 kV CBCT獲取

Varian Trilogy直線加速器OBI系統(tǒng)，該系統(tǒng)由加速器機(jī)載的CBCT和圖像處理軟件組成。掃描參數(shù)為100 kV、40 mA，圖像重建矩陣512×512，重建層厚3 mm。治療期間每周行1次kV CBCT在線圖像引導(dǎo)校正體位，每位患者行6次CBCT。

1.4 偽CT與形變配準(zhǔn)

在形變配準(zhǔn)前先進(jìn)行剛性配準(zhǔn)，通過Velocity軟件將每周的kV CBCT與定位CT進(jìn)行CBCT修正的形變配準(zhǔn)，CBCT修正應(yīng)用了校正濾波修正以解決環(huán)和噪聲偽影，形變配準(zhǔn)時(shí)考慮了CBCT自帶的DICOM坐標(biāo)（擺位修正）。然后對(duì)定位CT進(jìn)行重采樣得到偽CT，與定位CT共享相同的體素尺寸和參考框架以及患者的坐標(biāo)系方向，其體素值通過三線插值獲得，應(yīng)用周圍體素的距離加權(quán)平均值。重采樣是一種幾何操作，其結(jié)果處決于體素尺寸和形變圖（場(chǎng)）。

將重采樣得到的每周偽CT1、偽CT2、偽CT3、偽CT4、偽CT5、偽CT6作為目標(biāo)圖像分別與參考圖像CT0進(jìn)行配準(zhǔn)。剛性配準(zhǔn)后進(jìn)行形變配準(zhǔn)。本研究中采用基于B樣條的自由形變模型互信息配準(zhǔn)算法，該算法基于B樣條正規(guī)化結(jié)合多分辨率互信息相似性測(cè)度精確配準(zhǔn)CT與CBCT圖像，最終通過形變矢量場(chǎng)（Deformation Vector Field,DVF）計(jì)劃CT信息和輪廓傳輸?shù)紺BCT上，同時(shí)可將每周的偽CT上計(jì)算的總照射劑量形變累積歸一到定位圖像CT0上，從而得到總劑量[4-5]。為了保證形變配準(zhǔn)的精度，形變配準(zhǔn)分辨率在3個(gè)方向置為0.2 cm。

1.5 靶區(qū)勾畫

1.5.1 定位圖像CT0上的勾畫由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生依據(jù)ICRU第50號(hào)報(bào)告以及第62號(hào)報(bào)告，在定位圖像CT0上進(jìn)行靶區(qū)以及危及器官的勾畫，其中，GTVnx包括了影像學(xué)CT、MRI以及臨床檢查可見的原發(fā)腫瘤部位以及咽后淋巴結(jié)，PGTVnx為醫(yī)師根據(jù)GTVnx適當(dāng)外擴(kuò)2 mm所形成的臨床預(yù)防靶區(qū)，GTVnd包括符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，PTV包含以上靶區(qū)，且在三維方向上外擴(kuò)5～10 mm形成整個(gè)頭頸部的預(yù)防靶區(qū)。危及器官的勾畫主要有腦干、脊髓、腮腺、視神經(jīng)、視交叉、垂體、晶體等。

1.5.2 偽CT上的勾畫通過Velocity軟件自動(dòng)輪廓勾畫功能勾畫危及器官，將定位圖像CT0上的靶區(qū)和危及器官經(jīng)形變配準(zhǔn)到偽CT上，由同一位臨床醫(yī)生對(duì)腫瘤靶區(qū)及危及器官逐層檢查并手動(dòng)修正。同時(shí)利用偽CT的勾畫輪廓，記錄和評(píng)估患者放療過程中靶區(qū)和腮腺的體積變化。

1.6 計(jì)劃設(shè)計(jì)

（1）應(yīng)用Ec1ipse計(jì)劃系統(tǒng)（Version 11.5 Varian）對(duì)10例患者在定位圖像CT0上設(shè)計(jì)2個(gè)弧的旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)計(jì)劃，稱為原計(jì)劃（Plan0），處方劑量為PGTVnx：70Gy，GTVnd：66Gy，PTV：60Gy，每周5次，共30次。

（2）由于放療前行了CBCT在線配準(zhǔn)引導(dǎo)治療，因此將原計(jì)劃分別復(fù)制到偽CT1、偽CT2、偽CT3、偽CT4、偽CT5、偽CT6上時(shí)計(jì)劃等中心點(diǎn)可以自動(dòng)獲取。實(shí)際治療計(jì)劃方案（A組）是將復(fù)制過來的計(jì)劃僅保持照射中心坐標(biāo)一致，不做其他調(diào)整直接在偽CT上進(jìn)行劑量計(jì)算，得到6組劑量分布（Plan1、Plan2、…、Plan6），該方案可在一定程度上反映未采用自適應(yīng)放療方案的患者直接受照劑量；自適應(yīng)計(jì)劃方案（B組）是將復(fù)制到偽CT上的計(jì)劃重新設(shè)置合理的限制參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化和計(jì)算（再計(jì)劃），得到新的放療計(jì)劃（re_plan1、re_plan2、…、re_plan6）。記錄每個(gè)計(jì)劃中95%靶區(qū)體積達(dá)到的劑量（D95），用于評(píng)估靶區(qū)的照射劑量。

（3）將Eclipse中的計(jì)劃導(dǎo)入到Velocity軟件上，將每位患者A、B兩組各6個(gè)計(jì)劃按每周治療5次（共30次）形變配準(zhǔn)歸一到原計(jì)劃CT上累加，得到相應(yīng)的累積劑量分布，稱為Dose_actual和Dose_replan。對(duì)兩組計(jì)劃的累積劑量進(jìn)行評(píng)估，涉及到的危及器官劑量限制：左右腮腺V30＜50%（Vx代表接受x Gy照射體積占總體積的百分比），平均劑量Dmean＜30 Gy，脊髓最大劑量Dmax＜45 Gy，腦干Dmax＜54 Gy，視交叉Dmax＜54 Gy，視神經(jīng) Dmax＜54 Gy，晶體 Dmax＜6 Gy，眼球Dmean＜10 Gy，下頜骨Dmean＜60 Gy。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)靶區(qū)和危及器官的A、B組劑量分別與原計(jì)劃行配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Origin 9.0軟件對(duì)劑量體積直方圖（Dose-Volume Histogram,DVH）進(jìn)行處理。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)和左右腮腺的體積變化

如圖1所示，10例患者在分次放療過程中，靶區(qū)和左右腮腺均出現(xiàn)不同程度的退縮。第6周的偽CT6與放療前的定位圖像CT0相比，PGTVnx、GTVnd、PTV 體積退縮比率為3.81%±7.67%、11.45%±9.89%、3.50%±2.50%；左右腮腺的退縮比率為23.67%±7.39%、24.18%±6.69%，P值均＜0.05。其中有2位患者的左側(cè)腮腺，3位患者的右側(cè)腮腺下降比超過30%，左右腮腺體積在第3周的縮小最明顯。

圖1 10例患者靶區(qū)和左右腮腺體積變化比Fig.1 Volum e shrinkage rate of target areas and left and right parotid glands in 10 patients

2.2 靶區(qū)劑量學(xué)變化

10例患者每周偽CT上原計(jì)劃與A組計(jì)劃以及B組計(jì)劃中靶區(qū)PGTVnx、GTVnd、PTV的D95劑量對(duì)比分別如圖2、3、4所示。在整個(gè)6周的放療過程中，沒有重新優(yōu)化的A組PGTVnx，GTVnd，PTV的D95比原計(jì)劃每周分別下降了0.946、1.054、0.809、0.848、1.426、0.799 Gy，1.407、1.501、1.627、1.236、2.028、1.373 Gy，2.330、3.419、3.938、2.696、4.213、2.574 Gy。這反映了隨著患者靶區(qū)形狀和體積變化，實(shí)際靶區(qū)受照劑量與原計(jì)劃處方劑量相比有所欠缺，重新優(yōu)化計(jì)算的B組計(jì)劃與原計(jì)劃處方劑量吻合度較高。

圖2 PGTVnx的D95劑量分布圖Fig.2 Dose distribution of PGTVnx D95

圖3 GTVnd的D95劑量分布圖Fig.3 Dose distribution of GTVnd D95

圖4 PTV的D95劑量分布Fig.4 Dose distribution of PTV D95

10例患者危及器官的累積劑量變化如表1所示，相對(duì)于原計(jì)劃，A組左側(cè)腮腺D50、Dmean分別提高0.43、0.10 Gy，V30降低了1.94%；右側(cè)腮腺D50、Dmean、V30分別提高了2.59 Gy、2.81 Gy、8.97%。B組左側(cè)腮腺D50、Dmean、V30比原計(jì)劃分別降低 1.22 Gy、1.13 Gy、4.15%，右側(cè)腮腺D50、Dmean、V30比原計(jì)劃提高了2.8 Gy、3.09 Gy、5.44%，其中A組與原計(jì)劃右側(cè)腮腺D50、Dmean、V30有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P A＜0.05），B組腮腺累積劑量的與原計(jì)劃沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（PB＞0.05）；A、B兩組脊髓和腦干的最大劑量Dmax變化不大；A組左側(cè)晶體比原計(jì)劃提高了2.56 Gy，右側(cè)晶體提高了2.69 Gy（PA＜0.05）。B組左右晶體Dmax與原計(jì)劃比較變化不大。與原計(jì)劃相比，患者危及器官實(shí)際累積受照劑量有所增加，通過再計(jì)劃，可在一定程度上降低危及器官的累積受照劑量。

3 討論

圖像引導(dǎo)和自適應(yīng)放療是當(dāng)前精確放療的重要實(shí)現(xiàn)手段。形變配準(zhǔn)、劑量累積、偽CT生成和再計(jì)劃技術(shù)是自適應(yīng)放療的主要環(huán)節(jié)。本研究使用Eclipse+Velocity的軟件組合流暢完成了上述過程，加快了自適應(yīng)放療計(jì)劃修改的效率，驗(yàn)證了每周CBCT圖像離線自適應(yīng)放療的劑量?jī)?yōu)勢(shì)和可行性。

Velocity等軟件提供了形變配準(zhǔn)和自動(dòng)輪廓勾畫功能，不僅節(jié)省勾畫時(shí)間，提高危及器官勾畫的一致性和規(guī)范性，還可方便快捷的進(jìn)行患者器官運(yùn)動(dòng)的在線或者離線圖像比較，以及不同模態(tài)的劑量累積疊加計(jì)算[6-8]。

目前，臨床上對(duì)于自適應(yīng)放療的研究大多在輪廓描繪和劑量計(jì)算方面[9-14]，在患者放療期間進(jìn)行一次或若干次的CT或CBCT掃描，獲取的圖像與原計(jì)劃圖像進(jìn)行形變配準(zhǔn)和劑量累積評(píng)估，并探討再計(jì)劃的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)和時(shí)機(jī)[15-18]。雖然目前有先進(jìn)的滑軌CT加速器等設(shè)備可以在放療機(jī)房?jī)?nèi)方便地進(jìn)行CT掃描，但常規(guī)直線加速器更多還是只配備了kV CBCT裝置進(jìn)行放療過程中的圖像采集，多數(shù)研究也常用kV CBCT定位驗(yàn)證圖像進(jìn)行劑量計(jì)算和評(píng)估。考慮到CBCT圖像的質(zhì)量低于常規(guī)CT圖像，散射引起的HU不一致性以及頭腳方向有限FOV尺寸等不足，需要進(jìn)行額外的標(biāo)定和校正[19-20]。本研究使用Velocity軟件，通過形變配準(zhǔn)技術(shù)由kV CBCT生成偽CT用于劑量計(jì)算評(píng)估和再計(jì)劃，規(guī)避了單純使用kV CBCT的不足，具有更高的準(zhǔn)確性。

頭頸部腫瘤放療期間解剖結(jié)構(gòu)的變化會(huì)影響患者的實(shí)際受照射劑量。本研究中患者治療結(jié)束時(shí)治療靶區(qū)均有一定程度的退縮，其中淋巴結(jié)靶區(qū)GTVnd退縮達(dá)11%，左右腮腺退縮明顯，達(dá)24%左右，與文獻(xiàn)[5,8-9]報(bào)道結(jié)果相近。相對(duì)于原計(jì)劃，A組靶區(qū)PGTVnx、GTVnd、PTV的D95變化范圍較大，波動(dòng)幅度非常大，95%的處方等劑量曲線并沒很好包繞靶區(qū)，靶區(qū)脫靶的風(fēng)險(xiǎn)高。從微觀上考慮腫瘤靶區(qū)劑量不足，導(dǎo)致腫瘤局部控制率降低，提高腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[21]。相比原計(jì)劃，B組計(jì)劃靶區(qū)的D95、Dmean參數(shù)偏大，與其他學(xué)者研究結(jié)果相似[14]，當(dāng)靶區(qū)體積縮小時(shí)，受照射劑量增加，腫瘤局部控制率也相應(yīng)提高。由形變配準(zhǔn)得到危及器官的累積總劑量比較中，左右腮腺和晶體變化最明顯。相對(duì)于原計(jì)劃，左側(cè)腮腺的B組累積劑量D50、Dmean、V30分別下降了1.22 Gy、1.13 Gy、4.15%，變化幅度大，具有明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，而A組累計(jì)劑量與原計(jì)劃區(qū)別不大。在A組和B組計(jì)劃中右側(cè)腮腺D50、Dmean累積劑量均比原計(jì)劃高3 Gy左右，V30甚至高了5.44%和8.97%，但相比實(shí)際照射劑量還是偏低。原計(jì)劃和B組計(jì)劃與A組計(jì)劃相比，左右晶體得到很好的保護(hù)，左晶體Dmax分別低 2.56、2.5 Gy，右晶體 Dmax分別低 2.69、2.36 Gy。E1str?m等[5]選取了1例口咽癌患者每日的CBCT圖像（33次），分析了靶區(qū)體積和危及器官的體積變化與劑量累積，隨著左右腮腺體積的萎縮，其累積受照劑量相比原計(jì)劃增加了11%和9%，與本文結(jié)果類似。與體積的變化不同，危及器官的累積劑量的評(píng)估受到諸多因素影響，例如每次擺位誤差，圖像采集周期、形變配準(zhǔn)技術(shù)，劑量計(jì)算的準(zhǔn)確性等。

表1 10例鼻咽癌患者的危及器官累積劑量Tab.1 Accum u lative dose of organs-at-risk in 10 patients with nasopharyngeal carcinom a

本研究回顧性分析了形變配準(zhǔn)用于臨床自適應(yīng)放療劑量計(jì)算及評(píng)估的可行性以及Arc調(diào)強(qiáng)放療再計(jì)劃的重要性。自適應(yīng)放療中的劑量評(píng)估和再計(jì)劃圖像來源是一個(gè)重要問題，每周重新施行CT定位，無法還原治療的真實(shí)情況；在治療前在線配準(zhǔn)的CBCT圖像分辨率和清晰度較差，各組織的CT值和物理密度非線性對(duì)應(yīng)，很難用于勾畫和劑量計(jì)算。使用Veocity軟件高效準(zhǔn)確地將CBCT圖形形變配準(zhǔn)重采樣生成偽CT，可實(shí)現(xiàn)了計(jì)劃系統(tǒng)TPS上劑量的真實(shí)還原，保證了再計(jì)劃的準(zhǔn)確和高精度，同樣偽CT技術(shù)在MRI-linac加速器上也有重要應(yīng)用。