高鴻，王洪武，周云芝，張楠

（應(yīng)急總醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，北京 100028）

氣管和支氣管乳頭狀瘤與低危人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）中的 HPV-6型、HPV-11型感染相關(guān)，是少見(jiàn)的良性腫瘤，其發(fā)病率較低[1]。國(guó)外有報(bào)道，成人型復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤發(fā)病率0.018‰，幼年型復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤發(fā)病率在0.040‰[2]，侵犯到下呼吸道的更低。而國(guó)內(nèi)多數(shù)為個(gè)案報(bào)道，華西醫(yī)院曾報(bào)道過(guò)4例[3]。因此，本研究總結(jié)分析在本院就診的24例氣管和支氣管乳頭狀瘤患者的臨床特點(diǎn)，觀察氣管鏡下表現(xiàn)，探討氣管鏡介入治療方法，以提高對(duì)氣管和支氣管乳頭狀瘤的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月－2018年6月就診于應(yīng)急總醫(yī)院并經(jīng)組織病理確診為乳頭狀瘤的患者24例。其中，男16例（66.7%），女8例（33.3%），年齡5～87歲，平均（52.63±26.92）歲。共16例患者有吸煙史，其中男患者13例。

1.2 儀器與設(shè)備

電子氣管鏡為奧林巴斯和德國(guó)Pentax公司產(chǎn)品。所用硬質(zhì)支氣管鏡為德國(guó)Tutingen產(chǎn)品Karl Storz。德國(guó)產(chǎn)氬等離子體凝固術(shù)設(shè)備為CESEL 3000型。冷凍機(jī)為北京庫(kù)蘭醫(yī)療設(shè)備有限公司K300型冷凍治療儀和德國(guó)ERBE冷凍治療儀。電圈套器是南京微創(chuàng)公司生產(chǎn)的設(shè)備。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方式根據(jù)患者具體病變、氣道狹窄嚴(yán)重程度等具體情況選擇不同的麻醉方式，局部表面噴灑麻醉、鎮(zhèn)痛加鎮(zhèn)靜或者靜脈全憑麻醉。

1.3.2 支氣管鏡介入治療方法患者平臥于手術(shù)床上，如進(jìn)行硬質(zhì)氣管鏡介入，在肩下墊枕頭，便于插入硬鏡。在充分吸氧、監(jiān)護(hù)的同時(shí)，行支氣管鏡下介入治療。局麻和鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛麻醉的患者，經(jīng)口或經(jīng)鼻進(jìn)入可彎曲支氣管鏡進(jìn)行操作；靜脈全憑麻醉患者，經(jīng)硬質(zhì)支氣管鏡在高頻噴射通氣的同時(shí)，進(jìn)行支氣管鏡介入治療。

熱消融：氬等離子體凝固術(shù)，以非接觸式在病灶上方0.3～0.5 cm進(jìn)行燒灼，功率30～50 W，氬氣流量0.8～1.0 L/min，燒灼時(shí)無(wú)需停止吸氧，但氧濃度需控制在40.0%以下。冷消融：二氧化碳冷凍，選用可彎曲冷凍探頭，探頭直徑1.9～2.3 mm，將金屬探頭至于腫瘤表面或插入腫瘤中，冷凍時(shí)長(zhǎng)5～10 s，當(dāng)形成冰球后，連同粘附的腫瘤組織一并取出。

根據(jù)患者病變部位、大小和呼吸困難程度等，選擇支氣管鏡下介入治療方式。如病變范圍大、短時(shí)間內(nèi)不能移除病灶，或隨時(shí)可能出血、需要長(zhǎng)時(shí)間操作者，可選用全麻硬質(zhì)支氣管鏡下操作。對(duì)于管腔內(nèi)型腫瘤，內(nèi)鏡下采用熱、冷消融術(shù)清除或用硬質(zhì)鏡尖端直接切除，或聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于進(jìn)行冷熱消融后的患者，在第一次支氣管鏡下介入治療后的2或3 d予以復(fù)查清理壞死物。

1.3.3 中央型氣道分區(qū)將中央氣型氣道分為8個(gè)區(qū)域，主氣管按自上而下的順序分為中央型氣道Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ區(qū)，隆突為中央型氣道Ⅳ區(qū)，右主支氣管為中央型氣道Ⅴ區(qū)，右中間段為中央型氣道Ⅵ區(qū)，左主支氣管近1/2為中央型氣道Ⅶ區(qū)，遠(yuǎn)1/2為中央型氣道Ⅷ區(qū)[4]。

1.3.4 氣促分級(jí)根據(jù)美國(guó)胸科協(xié)會(huì)將氣促癥狀分為0～4級(jí)，0級(jí)：正常；Ⅰ級(jí)：快步走氣促；Ⅱ級(jí)：平常速度氣促；Ⅲ級(jí)：平均速度步行因氣促而停止；Ⅳ級(jí)：輕微活動(dòng)即氣促。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，正態(tài)分布及方差齊性計(jì)量資料組間均數(shù)比較，采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布或方差不齊的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤分布情況

在24例患者中，9例病變?yōu)閱伟l(fā)（37.5%），其中中央型氣道Ⅱ區(qū)1例，Ⅲ區(qū)2例，Ⅵ區(qū)1例，Ⅶ區(qū)2例，Ⅷ區(qū)1例，右肺上葉支氣管1例，左肺下葉支氣管1例。累及2個(gè)及2個(gè)以上部位的共15例（62.5%）。喉部受累4例（16.7%），主氣管受累15例（62.5%），中央型氣道受累21例（87.5%），二級(jí)支氣管受累3例（12.5%）。腫瘤可以侵犯多個(gè)部位，病變同時(shí)侵犯喉部和中央型氣道Ⅰ區(qū)2例，侵犯喉部和中央型氣道Ⅰ、Ⅱ區(qū)1例，侵犯中央型氣道Ⅰ、Ⅱ區(qū)2例，侵犯中央型氣道Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ區(qū)5例，侵犯中央型氣道Ⅴ、Ⅵ區(qū)2例，侵犯喉部、中央型氣道Ⅷ區(qū)1例，侵犯中央型氣道Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅶ區(qū)2例。未發(fā)現(xiàn)呼吸道以外的分布。

2.2 腫瘤形態(tài)及生長(zhǎng)方式

本研究中，腫瘤可以單發(fā)也可以呈多發(fā)，多數(shù)為多發(fā)，呈顆粒、桑葚狀，基底較寬，腫物表面黏膜充血，質(zhì)地較脆，觸碰易出血。見(jiàn)圖1和2。19例為良性，5例惡變，其中4例為鱗狀癌變，1例為腺樣癌變。

2.3 支氣管鏡介入治療情況

圖1 喉部乳頭狀瘤Fig.1 Laryngeal papilloma

圖2 氣管乳頭狀瘤Fig.2 Tracheal papilloma

24例患者共進(jìn)行134次支氣管鏡下介入治療，治療次數(shù)為1～17次，平均（5.04±5.12）次。在134次支氣管鏡中，局麻3次，鎮(zhèn)靜加鎮(zhèn)痛92次，全憑麻醉39次；其中39次為硬質(zhì)支氣管鏡下介入治療，95次為可彎曲支氣管鏡下介入治療。在支氣管鏡下介入治療過(guò)程中，11次應(yīng)用圈套器，51次應(yīng)用氬等離子體燒灼，94次應(yīng)用到二氧化碳冷凍技術(shù)。見(jiàn)圖3。本組病例多采用支氣管鏡下多種方式聯(lián)合治療。治療前后氣道狹窄程度、氣促分級(jí)和卡氏評(píng)分（karnofsky performance status，KPS）均得到改善，治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)附表。

2.4 預(yù)后

5例癌變患者中，1例右中間段堵塞后右中、下葉不張，支氣管鏡下治療后仍無(wú)法再通，同時(shí)出現(xiàn)雙肺轉(zhuǎn)移；另外4例死亡，其中2例死于呼吸衰竭，1例死于肺部感染，1例死于多器官功能衰竭。19例良性患者中，8例已隨訪3年以上，其中有7例痊愈，1例仍有復(fù)發(fā)；5例隨訪2年，其中4例痊愈，1例仍有復(fù)發(fā)；4例目前隨訪不足2年，2例僅進(jìn)行1次支氣管鏡下介入治療后失訪。

圖3 支氣管鏡下二氧化碳冷凍治療Fig.3 Carbon dioxide cryotherapy under bronchoscopy

附表 支氣管鏡介入治療前后相關(guān)指標(biāo)比較 （±s）Attached table Comparison of related indexes before and after bronchoscopic interventional therapy （±s）

附表 支氣管鏡介入治療前后相關(guān)指標(biāo)比較 （±s）Attached table Comparison of related indexes before and after bronchoscopic interventional therapy （±s）

注：氣道狹窄程度=狹窄管徑/正常管徑×100%

時(shí)間 氣道狹窄程度/% 氣促分級(jí) KPS評(píng)分/分治療前 74.79±12.97 2.83±0.76 57.91±16.14治療后 10.21±9.83 0.25±0.44 82.08±9.32 t值 17.35 15.25 -8.99 P值 0.000 0.000 0.000

3 討論

氣道乳頭狀瘤與HPV感染有關(guān)。幼年型多見(jiàn)，與分娩過(guò)程中接觸受感染的產(chǎn)道有關(guān)[5]，成人型可能與感染HPV有關(guān)。但本研究中的患者未能提供或隱瞞HPV感染的病史，同時(shí)在住院期間未進(jìn)行相關(guān)檢查，故病例資料中缺失HPV感染的資料，故無(wú)法證實(shí)其相關(guān)性。也有報(bào)道中表明多見(jiàn)于中年男性吸煙患者，與慢性刺激相關(guān)[6]。本研究中16例有吸煙史（66.7%），其中13例男患者，但因病例數(shù)較少，無(wú)法確定吸煙史為高危因素。

HPV對(duì)鱗狀上皮具有特異性的親和力，氣道乳頭狀瘤90.0%以上與6和11亞型HPV病毒感染有關(guān)[7]。HPV病毒在輕微擦傷黏膜或皮膚表面的基底上皮層之后，激活表皮生長(zhǎng)因子，同時(shí)激活各種腫瘤抑制蛋白，最終細(xì)胞增殖。這些病變最常見(jiàn)于鱗狀上皮和纖毛柱狀上皮之間的過(guò)渡區(qū)域。乳頭狀瘤表現(xiàn)為單個(gè)或多發(fā)結(jié)節(jié)，點(diǎn)狀突起可表現(xiàn)為外生、無(wú)蒂或有蒂的病變，一般局限于喉部，也可能延伸到氣管、支氣管樹(shù)和肺實(shí)質(zhì)，有報(bào)道1.0%的病例肺實(shí)質(zhì)受影響。因筆者所在為呼吸內(nèi)科，故來(lái)就診的氣道乳頭狀瘤患者病變均累及氣管和/或支氣管。本研究中，9例病變?yōu)閱伟l(fā)（37.5%），主氣管受累15例（62.5%），中央型氣道受累21例（87.5%），二級(jí)支氣管受累3例（12.5%）。累及2個(gè)及2個(gè)以上部位的共15例（62.5%），提示病變可以侵犯多個(gè)部位，可以跳躍式生長(zhǎng)，這與國(guó)內(nèi)及國(guó)際上報(bào)道一致。本研究中，僅4例患者喉部有侵犯，但累及喉部的氣道乳頭狀瘤非常少見(jiàn)[7]，這可能與本院主要開(kāi)展氣管鏡下介入治療有關(guān)，氣道內(nèi)乳頭狀瘤相對(duì)集中。單獨(dú)累及肺臟的報(bào)道很少，本研究中未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)累及肺臟患者，但國(guó)外有單獨(dú)累計(jì)肺臟的報(bào)道[8]。

氣道乳頭狀瘤具有較高的復(fù)發(fā)率[9]。本研究中患者在本院反復(fù)就診，其中1位患者反復(fù)氣管鏡下治療17次，平均治療次數(shù)為（5.04±5.12）次。

氣道乳頭狀瘤多為良性病變，很少有惡變，惡變率為1.0%，可能發(fā)生于發(fā)病后的幾十年，一般發(fā)生在支氣管樹(shù)受累的患者，主要的惡變?yōu)樵l(fā)性鱗狀細(xì)胞癌[10]。此外，惡性轉(zhuǎn)化很少發(fā)生在單獨(dú)喉部病變患者。惡變的高危因素包括：高風(fēng)險(xiǎn)16型和18型HPV感染、吸煙、先前放療和細(xì)胞毒性藥物使用等[9，11]。本研究中有5例發(fā)生惡變，其中4例為鱗狀細(xì)胞癌，1例為腺癌，因本組病例缺乏HPV相關(guān)資料，故對(duì)惡變的高危因素未能進(jìn)行研究。

氣道乳頭狀瘤主要因?yàn)闅獾纼?nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，造成氣道堵塞、狹窄，引起咳嗽、喘憋、呼吸困難，如累及到喉部，則會(huì)出現(xiàn)聲音嘶啞、發(fā)音困難等。雖然有少數(shù)患者可以有自限性，但多數(shù)需要治療，需要解除呼吸道梗阻，改善呼吸困難。目前暫無(wú)特效藥，而治療方式的選擇，國(guó)內(nèi)最多的是喉部乳頭狀瘤相關(guān)治療的報(bào)道，治療方法多采用手術(shù)治療，手術(shù)的目的是消除腫瘤，避免損傷正常結(jié)構(gòu)，解除氣道阻塞，但其極易復(fù)發(fā)，很難根除，往往需要反復(fù)手術(shù)治療，手術(shù)過(guò)程中正常的喉部結(jié)構(gòu)可能受到損傷，可能影響到正常的發(fā)音功能[12]。對(duì)于下呼吸道的乳頭狀瘤治療，目前國(guó)內(nèi)僅有少量的個(gè)案報(bào)道。黨斌溫等[13]報(bào)道的2例患者，1例應(yīng)用氬氣刀燒灼，另1例應(yīng)用氬氣刀聯(lián)合二氧化碳冷凍治療，均有效。方詩(shī)容等[3]報(bào)道的4例患者中，3例患者應(yīng)用氬氣刀聯(lián)合高頻電刀治療，1例應(yīng)用干擾素治療，均有效。本研究中，所有患者均因侵犯下呼吸道，造成氣道堵塞，故均給予支氣管鏡下介入治療，阻塞較輕者，應(yīng)用可彎曲支氣管鏡聯(lián)合氬氣刀、二氧化碳冷凍和電圈套等介入治療后，氣道可通暢。對(duì)于氣道堵塞嚴(yán)重的患者，則進(jìn)行硬質(zhì)氣管鏡下的介入治療[14-16]，氬氣刀、二氧化碳冷凍是支氣管鏡下削除腫瘤的有效介入方法[17]。因氣道乳頭狀瘤病變的多樣性，多合并附壁生長(zhǎng)，故鏡下多需采用氬氣刀聯(lián)合二氧化碳冷凍和硬鏡鏟切等治療。介入治療時(shí)，根據(jù)病變大小、部位等及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行選擇，病變基底較窄、管腔內(nèi)病變可以選擇圈套器或硬鏡鏟切，基底較寬、病變范圍較廣和附壁生長(zhǎng)的腫物可以選擇氬氣刀治療。本研究中的患者在治療后，氣道狹窄程度、氣促分級(jí)和KPS評(píng)分均得到改善，治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

因氣道乳頭狀瘤有易復(fù)發(fā)性和侵襲性，約20.0%的患者除了外科手術(shù)外，還需要輔助用藥來(lái)控制疾病進(jìn)展。目前，藥物輔助治療主要應(yīng)用于每年需要4次以上手術(shù)的患者，或腫瘤累及氣道或多個(gè)病變部位的患者[9]，包括免疫調(diào)節(jié)和抑制HPV復(fù)制和增殖的藥物，如干擾素等。干擾素已被證實(shí)在部分患者中可以減少?gòu)?fù)發(fā)[18]。HPV疫苗的問(wèn)世，也減少了病毒的發(fā)生和傳播的可能，但療效仍需進(jìn)一步研究[19]。

綜上所述，氣管和支氣管乳頭狀瘤為少見(jiàn)的氣道腫瘤，多為良性病變，可以發(fā)生惡變，支氣管鏡下介入治療是有效的治療手段。