呂知瑜

咦，鑰匙放哪了？啊，手機呢？昨天打印的資料呢？臨出f1慌里慌張、丟三落四，每個人都遇到過;緊張的時候忘詞或者干脆想不起來要做什么，這樣的“大腦短路”時刻不少人也有過，好在大多數(shù)時候我們只是“偶爾健忘”?？墒菍τ行┤藖碚f，“忘記”這件事卻每天都在發(fā)生，這些人就是患上了醫(yī)學(xué)上被稱為阿爾茨海默癥又叫老年癡呆癥的疾病。最近中國科學(xué)家研制出來的“甘露寡糖二酸”就是針對這種世界性疑難病癥的新藥。

你了解阿爾茨海默癥嗎

目前，全世界癡呆性患者有4750萬（2017年數(shù)據(jù)），每年新增病例為770萬。每100位60歲以上人口中，就有5-8名癡呆性疾病患者。我國已確診的癡呆性疾病患者人數(shù)約為1 000萬，幾乎占了世界發(fā)病總數(shù)的1/4。 癡呆性疾病是一類疾病的統(tǒng)稱，主要分成四大類，即阿爾茨海默癥、血管性癡呆、路易氏小體癡呆、額顳葉萎縮型癡呆。在所有的癡呆病例中，阿爾茨海默癥和血管性癡呆占了90%，這其中屬阿爾茨海默癥最為常見。

阿爾茨海默癥初期表現(xiàn)為健忘，一些基本的生活技能逐漸失去——例如燒水這種簡單的事情，嚴重者還會迷路。病癥發(fā)展到中期，記憶力進一步受損，溝通障礙增加.不能獨自外出。晚期記憶力重度衰退，大小便失禁，四肢僵硬，需要他人護理。

阿爾茨海默癥并不是老年人的專屬疾病，近年來該病已經(jīng)出現(xiàn)年輕化的趨勢。

致病原因

阿爾茨海默癥這一概念自1907年被首次提出后，已經(jīng)過去了112年，科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)多重病因，例如遺傳、外傷、病毒感染等，致病機理也逐漸被認識。阿爾茨海默癥主要是大腦和特定皮層下的神經(jīng)元和突觸受到損傷，導(dǎo)致功能區(qū)萎縮，從而出現(xiàn)智力下降、記憶減退、語言退化等癥狀。

人類的腦神經(jīng)細胞周圍有淀粉樣蛋白被特定的分泌酶影響，形成大量的β單體，這些小家伙具有黏性，因而很容易粘在一起形成β-淀粉樣蛋白。β-淀粉樣蛋白聚集到一定程度就會影響神經(jīng)細胞之間“打電話”，阻礙了細胞間的交流，導(dǎo)致神經(jīng)細胞受到傷害而死亡。

另外，人類的中樞神經(jīng)細胞中含有很多微管組成的網(wǎng)絡(luò)，這很像現(xiàn)實生活中的城市道路。城市道路有辛勤工作的交警維護道路通暢，在我們腦部也有類似的“工種”。Tau蛋白的“工作職責(zé)”就是保持這些神經(jīng)道路筆直通暢，讓各種營養(yǎng)分子順利自由通過。但患上阿爾茨海默癥之后，這些蛋白會扭曲成束、纏繞在一起，堵塞道路，營養(yǎng)分子不能達到各個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡。

以上兩種蛋白共同作亂，使得人腦中的“海馬體”區(qū)域病變.這里主要負責(zé)管理我們的記憶，所以很多阿爾茨海默癥病人的初期癥狀就是記憶力衰退。等破壞區(qū)域擴大之后，就會進入病癥的中期和晚期，癥狀也就表現(xiàn)得更為明顯。

籠罩在該領(lǐng)域的“烏云”

阿爾茨海默癥的治療是世界難題，很多研究所和世界聞名的制藥企業(yè)都在這一領(lǐng)域嘗過失敗的滋味。甚至有機構(gòu)做過統(tǒng)計，這個領(lǐng)域的藥物臨床失敗率高達99.6%。

既然知道阿爾茨海默癥的致病機理，對癥下藥不就是了？阻止β-淀粉樣蛋白的形成，讓Tau蛋白不再打結(jié)纏繞，或者清理掉這些蛋白，保持腦神經(jīng)道路暢通不就行了？

科學(xué)家在治療阿爾茨海默癥上遇到的第一個攔路虎是血腦屏障。這是血液系統(tǒng)與腦組織之間存在的保護屏障，對保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著至關(guān)重要的作用，但同樣這家伙也阻止了大多數(shù)藥物進入大腦。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，幾乎98%的藥物分子難以通過血腦屏障進入大腦。

那么治療藥物怎樣才能通過血腦屏障呢？科學(xué)家一直都在想辦法。血腦屏障并不是拒絕所有物質(zhì)進入另一側(cè)，所以尋找合適的載體成為了透過血腦屏障的關(guān)鍵。經(jīng)過不懈的努力，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了不少有效的載體來運送藥物并已經(jīng)用于臨床。

有了載體，藥物還得找到敵人才能更高效地發(fā)揮作用，因此靶向遞藥系統(tǒng)誕生了。藥物分子通過有效載體透過血腦屏障后，開始尋找敵人——β-淀粉樣蛋白和打結(jié)的Tau蛋白。這時需要合適的向?qū)韼退幬锓肿觼礞i定、瞄準敵人，達到有效的藥物濃度?？茖W(xué)家為此奮斗了很長時間，自1998至今的20年間，世界各大制藥巨頭投入了數(shù)十億美元研發(fā)的100多種治療阿爾茨海默癥的藥物，目前只有4種獲得美國食品和藥品管理局批準上市。

中國的聲音

由中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯(lián)合研發(fā)的治療阿爾茨海默癥新藥“甘露寡糖二酸（GV-971）”順利完成臨床3期試驗。此次試驗完成，意味著該新藥研制已經(jīng)邁過了最關(guān)鍵的一步。

GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子。它不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，GV-971能夠多位點、多片段、多狀態(tài)地尋找敵人、打擊敵人，并且抑制B -淀粉樣蛋白過多的聚集，使已經(jīng)形成的聯(lián)系化解成無毒的單體，從而有效地降低腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，阻止阿爾茨海默癥的進程。GV-971這種新穎的尋找和殺敵模式，為阿爾茨海默癥藥物研發(fā)開辟了新路徑，并有望引領(lǐng)此類藥物研發(fā)新的浪潮，對提升我國創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域的國際地位具有深遠意義。

預(yù)防比治療更為重要

如果一種疾病非常難以治愈，那么如何預(yù)防就變得重要起來。一些傳染性疾病，例如乙肝、百日咳、白喉等都有針對的疫苗來預(yù)防。與此類似，阿爾茨海默癥預(yù)防解決方案其中之一是注射疫苗，這類疫苗可以訓(xùn)練我們身體里的“衛(wèi)士”——免疫系統(tǒng)在β-淀粉樣蛋白過度聚集形成危害之前攻擊它們。2017年7月，美國和澳大利亞的科學(xué)家們對外宣布，他們成功研發(fā)出首個有效預(yù)防阿爾茨海默癥的組合性疫苗，有望在未來3-5年內(nèi)投入臨床試驗。

預(yù)防比治療更重要，但疫苗還未成功，有沒有其他預(yù)防措施呢？去年英國《柳葉刀》雜志也發(fā)表過一篇以“預(yù)防”為核心的文章?？茖W(xué)家認為，保持適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉，遠離肥胖、告別香煙，避免高血壓、控制糖尿病、減少抑郁和與年齡相關(guān)的聽力損失，則有望延遲甚至預(yù)防全球1/3的老年癡呆。

在日常生活中，老年人也應(yīng)該注意補充富含卵磷脂、維生素A、維生素E和鋅、硒等微量元素的食物，這同樣也有助于預(yù)防阿爾茨海默癥。

科學(xué)家預(yù)測到2050年，全球癡呆性疾病患者將達到1.35億。但現(xiàn)在多數(shù)藥物只能延緩病情的進展，尚無法恢復(fù)腦中被破壞的組織。中國的科學(xué)家和國外同行們正在夜以繼日地努力工作著，每一種新藥和治療方法的誕生都需要數(shù)年的科研積累，也許在不遠的將來，我們不僅能預(yù)防、阻擊，甚至還能治愈阿爾茨海默癥。（責(zé)任編輯：司明婧 責(zé)任校對：曹偉）