朱超男，陸學(xué)榮，鄭貿(mào)根，王國(guó)臣，程遠(yuǎn)

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科，河北 唐山063000

臨床中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）能夠?qū)е禄颊呖傮w生存時(shí)間縮短，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[1-2]。研究者在探討NSCLC發(fā)病機(jī)制的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)因子的改變能夠通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞的變形能力，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)鄰近正常肺部組織的浸潤(rùn)能力。鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCAg）是腫瘤細(xì)胞異常分裂過(guò)程中釋放的腫瘤相關(guān)抗原，能夠提高腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制速度。胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）表達(dá)水平的改變不僅能夠影響消化道激素的分泌過(guò)程，還能夠參與腫瘤的發(fā)生，影響腫瘤細(xì)胞的變形能力，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞核異型性增加[3-4]。細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）是細(xì)胞重要的骨架蛋白成分，能夠通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，提高腫瘤細(xì)胞骨架蛋白的比例，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的黏附和轉(zhuǎn)移過(guò)程[5]。本研究分析SCCAg、ProGRP及CYFRA21-1在NSCLC組織中的表達(dá)水平及與患者臨床特征的關(guān)系，探討SCCAg、ProGRP及CYFRA21-1單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)NSCLC的診斷價(jià)值，旨在為臨床上NSCLC患者的病情評(píng)估提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年2月至2018年2月于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院接受治療的90例NSCLC患者作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018版）》[6]中的標(biāo)準(zhǔn)診斷為NSCLC；②年齡為19～75歲；③經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為NSCLC；④未接受過(guò)放化療、免疫治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①轉(zhuǎn)移性肺癌患者；②長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的患者；③合并嚴(yán)重的精神疾病患者；④合并其他系統(tǒng)重大疾病的患者。另選取同期于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行體檢的90例健康體檢者作為對(duì)照組。觀察組中，男56例，女34例；年齡46～73歲，平均（60.5±10.0）歲；分化程度：高分化28例，中分化33例，低分化29例；TNM分期：I期20例，Ⅱ期32例，Ⅲ期30例，Ⅳ期8例；病理類(lèi)型：腺癌60例，鱗狀細(xì)胞癌30例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移44例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移46例。對(duì)照組中，男52例，女38例；年齡40～75歲，平均（61.3±11.8）歲。兩組研究對(duì)象的性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有研究對(duì)象均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 檢測(cè)方法

采集研究對(duì)象的肘部靜脈血5 ml，1000 r/min離心10 min，取上清液進(jìn)行檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清SCCAg、ProGRP及CYFRA21-1水平。SCCAg的正常參考值＜1.5 μg/L，ProGRP的正常參考值＜65 ng/L、CYFRA21-1的正常參考值＜2.08 μg/L，大于正常參考值上限即為陽(yáng)性。SCCAg、ProGRP及CYFRA21-1聯(lián)合診斷時(shí)，三者中任何一種指標(biāo)為陽(yáng)性即判斷為陽(yáng)性，三者均為陰性則判斷為陰性。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

以病理診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，分析血清SCCAg、ProGRP、CYFRA21-1單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)NSCLC的診斷價(jià)值。靈敏度=真陽(yáng)性例數(shù)（/真陽(yáng)性+假陰性）例數(shù)×100%，特異度=真陰性例數(shù)（/真陰性+假陽(yáng)性）例數(shù)×100%，漏診率=假陰性例數(shù)（/真陽(yáng)性+假陰性）例數(shù)×100%，誤診率=假陽(yáng)性例數(shù)（/假陽(yáng)性+真陰性）例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對(duì)象血清SCCAg、ProGRP及CY-FRA21- 1水平的比較

觀察組患者的血清SCCAg、ProGRP及CYFRA21-1水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組研究對(duì)象血清SCCAg、ProGRP及CYFRA21- 1水平的比較（±s）

表1 兩組研究對(duì)象血清SCCAg、ProGRP及CYFRA21- 1水平的比較（±s）

組別觀察組（n=90）對(duì)照組（n=90）t值SCCAg（μg/L）1.74±0.42 0.98±0.33 13.498 ProGRP（ng/L）69.81±29.55 17.33±8.20 16.235 CYFRA21-1（μg/L）3.95±1.44 1.45±0.88 14.054P值0.0000.0000.000

2.2 不同臨床特征NSCLC患者血清SCCAg、ProGRP及CYFRA21- 1水平的比較

低分化、Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的血清SCCAg水平均明顯高于高+中分化、I～Ⅱ期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.436、3.616、6.940，P＜0.01）；低分化、Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的血清ProGRP水平均明顯高于高+中分化、I～Ⅱ期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.870、2.962、5.422，P＜0.01）；低分化、Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的血清CYFRA21-1水平均明顯高于高+中分化、I～Ⅱ期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.965、4.827、5.735，P＜0.01）。不同病理類(lèi)型的NSCLC患者的血清SCCAg、ProGRP、CYFRA21-1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

2.3 血清SCCAg、ProGRP、CYFRA21- 1單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)NSCLC的診斷價(jià)值

SCCAg診斷NSCLC的靈敏度、特異度、漏診率、誤診率分別為33.33%（30/90）、73.33%（66/90）、66.67%（60/90）、26.67%（24/90），ProGRP診 斷NSCLC的靈敏度、特異度、漏診率、誤診率分別為20.00%（18/90）、86.67%（78/90）、80.00%（72/90）、13.33%（12/90），CYFRA21-1診斷NSCLC的靈敏度、特異度、漏診率、誤診率分別為64.44%（58/90）、61.11%（55/90）、35.56%（32/90）、38.89%（35/90），SCCAg+ProGRP+CYFRA21-1聯(lián)合診斷NSCLC的靈敏度、特異度、漏診率、誤診率分別為88.89%（80/90）、84.44%（76/90）、11.11%（10/90）、15.56%（14/90）。其中SCCAg+ProGRP+CYFRA21-1聯(lián)合診斷的靈敏度最高，漏診率最低。（表3、表4）

表2 不同臨床特征NSCLC患者的血清SCCAg、ProGRP及CYFRA21- 1水平（n=90）

表3 SCCAg、ProGRP、CYFRA21- 1單獨(dú)診斷NSCLC與病理診斷結(jié)果的對(duì)照

表4 SCCAg、ProGRP、CYFRA21- 1聯(lián)合診斷NSCLC與病理診斷結(jié)果的對(duì)照

3 討論

在長(zhǎng)期吸煙或具有相關(guān)癌基因突變的人群中，NSCLC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，病死率及無(wú)瘤生存時(shí)間等預(yù)后指標(biāo)較差[6]。現(xiàn)階段臨床上通過(guò)手術(shù)或放化療能夠提高NSCLC的總體治療水平[7]。但長(zhǎng)期的隨訪研究證實(shí)，治療后NSCLC患者生存預(yù)后的改善仍不明顯，遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高[8]。雖然計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）能夠評(píng)估NSCLC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但一項(xiàng)納入了109例NSCLC患者的回顧性分析結(jié)果顯示，CT診斷NSCLC的靈敏度不足35%，特異度不足50%[9]。本研究探討了NSCLC發(fā)生過(guò)程中的分子生物學(xué)因素，旨在為NSCLC發(fā)生機(jī)制的研究提供參考，并為NSCLC的早期診斷提供新的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物。

目前NSCLC的發(fā)生機(jī)制仍不清楚，一般認(rèn)為NSCLC相關(guān)腫瘤蛋白的異常表達(dá)能夠增加肺泡上皮細(xì)胞異常增殖的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄水平的改變。SCCAg是腫瘤細(xì)胞持續(xù)性分裂過(guò)程中釋放的糖蛋白，在核DNA擴(kuò)增速度較快或分化程度異常的腫瘤細(xì)胞中，SCCAg蛋白的表達(dá)水平可進(jìn)一步升高。ProGRP蛋白表達(dá)水平升高能夠影響腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期，提高G1/S期細(xì)胞比例，降低上皮細(xì)胞的分化成熟能力[10]?；A(chǔ)研究證實(shí)，ProGRP蛋白能夠提高腫瘤壞死因子家族成員在早期惡性腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程中的促進(jìn)作用[11]。CYFRA21-1是腫瘤細(xì)胞骨架蛋白，能夠通過(guò)提高腫瘤細(xì)胞的變形能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)基底膜組織的浸潤(rùn)及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程[12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的血清SCCAg、ProGRP及CYFRA21-1水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示 SCCAg、ProGRP及CYFRA21-1表達(dá)水平升高均可影響NSCLC的發(fā)生過(guò)程。通過(guò)分析相關(guān)文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為主要原因如下[13]：①SCCAg水平升高能夠影響腫瘤細(xì)胞的分裂和分化過(guò)程，在腫瘤細(xì)胞早期或中晚期，其表達(dá)水平均可顯著升高；②ProGRP水平升高能夠影響細(xì)胞周期，導(dǎo)致G1/S期腫瘤細(xì)胞比例升高；③CYFRA21-1水平升高能夠提高腫瘤細(xì)胞對(duì)鄰近正常肺泡組織的浸潤(rùn)能力，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)深度增加。陸建紅等[14]研究表明，在NSCLC患者中，SCCAg表達(dá)水平可升高35%以上，特別是在具有明顯高腫瘤負(fù)荷的患者中，SCCAg的表達(dá)水平更高。本研究探討了SCCAg、ProGRP、CYFRA21-1的表達(dá)與NSCLC患者臨床特征的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低分化、Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的血清SCCAg、ProGRP、CYFRA21-1水平均明顯高于高+中分化、I～Ⅱ期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示SCCAg、ProGRP、CYFRA21-1的表達(dá)與NSCLC患者的臨床特征密切相關(guān)。這主要是由于SCCAg、ProGRP、CYFRA21-1能夠提高腫瘤細(xì)胞的增殖速度和肺泡上皮細(xì)胞的黏附浸潤(rùn)能力，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，臨床分期升高，同時(shí)還能夠提高腫瘤細(xì)胞對(duì)鎖骨或胸骨旁淋巴結(jié)組織的浸潤(rùn)能力，導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。但部分研究者并不認(rèn)為CYFRA21-1的表達(dá)與肺癌患者的臨床特征有關(guān)[15]，與本研究結(jié)果不一致，這可能與檢測(cè)的靈敏度不同或檢測(cè)的干擾因素較多有關(guān)。本研究探討了血清SCCAg、ProGRP、CYFRA21-1單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)NSCLC的診斷價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清SCCAg、ProGRP及CYFRA21-1單獨(dú)診斷NSCLC的價(jià)值較為局限，而SCCAg、ProGRP及CYFRA21-1聯(lián)合診斷能夠提高診斷的靈敏度，降低漏診率。

綜上所述，NSCLC患者的血清SCCAg、ProGRP、CYFRA21-1水平均明顯升高，且其表達(dá)水平均與患者的臨床特征有關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)血清SC-CAg、ProGRP、CYFRA21-1水平可提高對(duì)NSCLC 的診斷效能。