羅燕群 萬學峰

[摘要]慢Mohs顯微描記手術（slow Mohs micrographic surgery，sMMS）是在經(jīng)典Mohs顯微描記手術（Mohs micrographic surgery，MMS）基礎上進行改良的一種術式，通過將冰凍切片換成石蠟切片，使某些皮膚腫瘤組織結構保存更好、組織學讀片更準確。與MMS及傳統(tǒng)手術切除相比，它能更加精確地控制手術切除范圍，明顯降低復發(fā)率，從而更有效地徹底清除皮膚惡性腫瘤，尤其適用于惡性黑色素瘤，但目前sMMS相關報道在國內(nèi)很少，本文就國內(nèi)外sMMS用于皮膚惡性腫瘤的進展綜述如下。

[關鍵詞]慢Mohs顯微描記手術;標準手術切除;局部切除;皮膚惡性腫瘤;復發(fā)率;手術切緣

[中圖分類號]R739.5? ?[文獻標志碼]A? [文章編號]1008-6455（2019）08-0169-05

Mohs顯微描記手術（Mohs micrographic surgery，MMS） 是一種專門用于皮膚惡性腫瘤切除的手術，通過100%評估外周和深部邊緣，為確定手術范圍提供最客觀的病理依據(jù)，從而精確控制切除范圍，最大程度保留正常組織，明顯降低復發(fā)率。它始于20世紀30年代，以開發(fā)該手術的Frederic Mohs同名命名，Mohs手術最初使用氯化鋅固定，被命名為“化學外科手術”，后通過改進使用Mohs手術聯(lián)合冰凍切片，即經(jīng)典Mohs顯微描記手術，以進一步保護周圍正常組織，經(jīng)不斷發(fā)展，目前已被國際公認為是治療非黑素細胞皮膚癌的標準方法[1]，但由于冰凍切片對某些皮膚腫瘤組織結構保存差、組織學讀片欠準確，近年國外研究提出了慢Mohs顯微描記手術（Slow Mohs micrographic surgery， sMMS ）的概念，以彌補MMS的局限性，即將傳統(tǒng)冰凍切片替換為石蠟切片HE染色方法，不僅使組織學讀片更準確、更有效地應用于皮膚惡性腫瘤的徹底清除，而且是惡性黑素瘤的絕對適應證[2]。經(jīng)典Mohs顯微描記手術自2004年傳入我國后應用較廣泛，但目前國內(nèi)有關sMMS治療皮膚惡性腫瘤的相關研究很少，本文針對近年國內(nèi)外sMMS用于皮膚惡性腫瘤的應用進展綜述如下。

1? 慢Mohs顯微描記手術的適應證

1.1 基底細胞癌（Basal cell carcinoma，BCC）：BCC是源于表皮基底細胞或毛囊外根鞘的最常見的皮膚惡性腫瘤之一，以頭面部等曝光部位多見，生長緩慢、侵襲能力差，但如忽視，腫瘤可向深部侵犯眶周組織及骨，甚至威脅生命，其轉移率不到1%，主要以淋巴結轉移為主，少數(shù)累及骨骼、肺等。對于非侵襲性組織學、尺寸<2cm及軀干和四肢等組織保留不重要的低危部位皮損，推薦3mm切緣的標準手術切除（Standard excision，SE）[3]，95%的BCC能被清除。而呈侵襲性組織學、復發(fā)性BCC、皮膚保護重要部位（頭頸部、生殖器及手足）及超過2cm的高危部位者首選Mohs手術治療。Leibovitch及Mosterd等對高危原發(fā)性BCC采用至少3mm手術切緣的SE，隨訪5年復發(fā)率3.2%～10%，而復發(fā)性BCC超過12.1%。另一項研究中，對130例面部BCC患者采用4～7mm切緣，手術切緣陽性率14.9%，平均隨訪70個月后26.1%出現(xiàn)了復發(fā)[4]。與SE相比，MMS治愈率更高，據(jù)報道MMS術后原發(fā)性BCC的5年復發(fā)率約1.2%～6.5%，而復發(fā)性者可降至2.4%～10.4%。近期，Kuiper等[5]在迄今為止人群最大的一項1 021例頭頸部BCC研究中報道了相似復發(fā)率，隨訪54個月，總體復發(fā)率4.1%，原發(fā)性及復發(fā)性BCC復發(fā)率分別為2.7%和4.6%。

sMMS用于高危性BCC也有報道，Lawrence等對頭面部1 090例BCC患者采用2～3mm切緣，平均隨訪5年總復發(fā)率2.8%，其中原發(fā)性者2.2%，復發(fā)性者4.7%。Wetzig等對630例BCC患者行sMMS，手術切緣2mm，隨訪5年總復發(fā)率為0.8%，原發(fā)性者0.5%，復發(fā)性者2.9%。Morris等對278例眼周BCC患者采用切緣1～2mm，其5年復發(fā)率僅0.58%。最新研究發(fā)現(xiàn)，BCC組織冰凍切片中顯示周圍神經(jīng)侵入陰性的標本，通過重新制備成石蠟切片，30個病例發(fā)現(xiàn)有7例被證實周圍神經(jīng)侵入陽性[6]，雖然冰凍切片的相對不準確性已有廣泛報道，但從以上數(shù)據(jù)來看，MMS與sMMS對改善BCC長期預后并無明顯差異，有研究對兩者進行直接比較，將350例BCC患者隨機分成MMS組和sMMS組，平均隨訪14年，前者復發(fā)率7.8%，后者復發(fā)率8.8%[7]。以上研究表明，MMS與sMMS治療BCC均優(yōu)于SE，但對BCC遠期治愈率前兩者無顯著差異。

1.2 鱗狀細胞癌（Squamous cell carcinoma，SCC）：SCC是起源于表皮角質形成細胞或皮膚附屬結構的一種惡性腫瘤，以頭面部為主，發(fā)病率僅次于BCC，但較BCC更易復發(fā)和淋巴結轉移，多以前哨淋巴結轉移為主，如不及時治療，晚期可轉移至全身多個臟器從而延誤病情，且與原發(fā)性BCC相比，復發(fā)性BCC侵襲性更強、淋巴結轉移風險更高，早期選擇合適的手術方案非常關鍵。SE是適用于分化良好、直徑<2cm的低風險SCC患者，目前推薦最小切緣為5mm，而對垂直腫瘤組織學深度>6mm、高危組織學分化、神經(jīng)浸潤、復發(fā)腫瘤或在高危位置的SCC患者則推薦10mm的手術切緣，但復發(fā)率較高，有研究對131例SCC患者采用SE，切緣5～10mm，平均隨訪41個月，復發(fā)率為4.6%，轉移率1.5%[8]。另一項研究對65例頭面部SCC患者采用SE，手術切緣5～30mm，隨訪7月～4年，復發(fā)率為12.3%[9]。因此，傳統(tǒng)SE治療SCC，有較高復發(fā)率。

Mohs手術可降低SCC復發(fā)率，尤其對通過SE可導致嚴重功能障礙部位，如面部中央部位、耳朵等，它可最大限度保留正常組織。Malhotra等在目前為止最大的一項前瞻性眼周SCC病例研究中，對56例眼周患者行MMS后隨訪73個月，復發(fā)率為3.64%。Leibovitch等[10]對381例以頭面部為主的SCC患者行MMS，術后隨訪5年的總復發(fā)率3.9%，原發(fā)性者2.6%，復發(fā)性者5.9%，且未見轉移。另一項研究中，對366例患者采用MMS，平均隨訪23.6個月，總復發(fā)率僅0.55%[10]。但最近Leow等[11]報道了高危SCC在MMS手術中，其組織冰凍切片上的腫瘤細胞可偽裝成致密炎癥，使SCC在冷凍切片上難以辨別。接著Sinha等[12]又報道冰凍切片在H&E染色的同時，使用全細胞角蛋白標記物AE1/AE3的新型免疫染色方法，可清楚顯示原來炎癥區(qū)域中未發(fā)現(xiàn)的SCC腫瘤細胞，有助于提高MMS的病理判讀。

關于sMMS治療SCC的報道，Chambers等[13]曾在41例頭頸部晚期高危SCC標本中對冰凍切片和石蠟切片的診斷率進行直接對比，19.5%的冰凍切片與石蠟切片結果存在差異，低分化癌、淋巴血管侵犯及周圍神經(jīng)侵入在冰凍切片中的假陰性率分別為14%、36%及26%，對應其在預測冰凍切片與石蠟切片差異的陽性和陰性預測值分別為14%和80%，36%和84%，26%和92%，提示兩者診斷率存在中等程度差異。但最近Layfield等在1 796組原發(fā)性頭頸部SCC病例中再次對兩者診斷率進行了比較，冰凍切片靈敏度89%，特異性99%，與石蠟切片的診斷一致性為97%，提示兩者對SCC的病理判讀相差不明顯[14]。Turner等對行sMMS的61例SCC患者采用1～2mm的切緣，平均隨訪4年復發(fā)率為3.3%，轉移率4.9%，與MMS在復發(fā)及轉移方面并無明顯差異，這與上述Layfield等觀點相似，當然還有待更多的樣本研究進一步比較?？傊cSE相比，Mohs手術的優(yōu)點是最大限度保留正常組織、具有較好的美容效果及低復發(fā)率。

1.3 惡性黑素瘤（Malignant melanoma，MM）：MM是常見的致死性皮膚惡性腫瘤之一，來源于皮膚黏膜上皮基底細胞間黑色素細胞，其侵襲性強、易轉移、死亡率高，依據(jù)侵襲深度是否突破基底膜分為原位黑色素瘤（Melanoma in situ，MIS）和侵襲性黑色素瘤，在MIS中，惡性雀斑樣痣（Lentigo maligna，LM）是最常見的亞型，約占全部MIS病變的80%。侵襲性黑素瘤包括惡性雀斑痣樣黑素瘤（Lentigo maligna melanoma，LMM）、淺表擴散型黑素瘤、肢端雀斑痣樣黑素瘤及結節(jié)性黑素瘤，其中高加索人種以淺表擴散型最常見，而我國以肢端雀斑痣樣黑素瘤最多見，主要位于手、足及甲下。盡早治療能明顯改善臨床預后，手術是治療原發(fā)性及局部轉移性MIS的主要方法，目前還沒有針對侵襲性黑素瘤提出具體的手術建議方案。國際推薦采用5mm切緣的SE一直被認為是治療MIS的標準方法，但近年已報道其3～5年局部復發(fā)率約6%～20%[15]，這提示5mm切緣可能不夠，如未一次性切盡，可在手術瘢痕內(nèi)快速復發(fā)，而復發(fā)性MM比原發(fā)性MM預后更差。故目前有學者推薦切緣為5～10mm的廣泛局部切除（Wide local excision，WLE），在一項385例MIS患者采用WLE的研究中，平均切緣6mm的5年復發(fā)率可降至4.1%[16]，但由于MM周邊不規(guī)則、不對稱生長模式，尤其對無色素性LMM等臨床邊界模糊的LM或LMM，WLE方法可導致手術切緣一味擴大，這在頭頸部易造成明顯功能障礙和美容畸形。

由于組織冷凍切片易出現(xiàn)冰凍偽影、組織折疊、空泡化及無法準確評估非典型交界性黑素細胞增生，故少有報道直接用MMS治療MM。Barlow等將50份MM難以確認切緣干凈與否的冰凍切片標本解凍重新制成石蠟切片HE染色，以石蠟切片的報告作為參照點算出冰凍切片特異性81%，敏感性僅為59%。Nosrati等[16]對277例MIS患者采用5mm切緣的MMS，5年復發(fā)率為1.1%，中位隨訪8.6年復發(fā)率1.8%。而sMMS目前被認為是評價黑素細胞病變的金標準，它可使黑素細胞保留胞質空泡化而更易識別，但近年少有相關報道。Clayton等曾對106例以面部為主的MIS及LMM患者，采用至少3mm切緣的sMMS，平均隨訪22月，發(fā)現(xiàn)1例復發(fā)，復發(fā)率為0.9%。Bosbous等對59例以頭面部為主的LM及LMM患者，采用至少10mm切緣，平均隨訪27月，僅1例復發(fā)，復發(fā)率為1.7%。Shumaker等對29例眶周侵襲性MM及MIS患者行sMMS，平均切緣分別采用9.8mm及7.3mm，平均隨訪94個月，總復發(fā)率17.2%，原發(fā)性MM復發(fā)率5%，先前不完全切除者44.4%，5年和10年局部復發(fā)率分別為4%和21%。而對56例頭面部LM患者采用平均切緣6.7mm，隨訪4.4年復發(fā)率可達12%[17]。上述研究表明盡管采用sMMS，但復發(fā)率仍較高，可能與MM的強侵襲性及樣本量小等有關，還有待更多的大樣本研究。

近年大量研究已證實，MMS聯(lián)合免疫組化染色可顯著提高MM的準確判讀，其準確性與石蠟切片基本一致，且近年已開發(fā)出20min或更短的快速免疫染色方案，使其受到越來越多的關注。常見染色包括S-100、HMB-45、Mel-5、MART-1（即Melan-A）、MITF和SOX-10等，各有其優(yōu)缺點[18]。因Melan-A染色敏感性高及組織學判讀可靠，目前應用較廣泛。有研究對62例MIS及LM患者采用MMS聯(lián)合Melan-A染色，平均切緣6.7mm（原發(fā)性MM為6.45mm，復發(fā)性者9.00mm，所有直徑>2.2cm病變需至少9mm的切緣），隨訪3～30月未見復發(fā)及相關死亡[19]。用同樣方法對882例軀干及四肢MIS患者采用至少6mm切緣，隨訪5年也未見復發(fā)[20]。在隊列更大的研究中，Valentin-Nogueras等采用MMS聯(lián)合免疫組化染色，對1 419例MIS及侵襲性MM患者采用平均切緣7.2mm（原發(fā)性6.86mm，復發(fā)性9.57mm），平均隨訪3.73年復發(fā)率0.49%，5年Kaplan-Meier復發(fā)率為僅0.59±0.30[21]。上述研究表明，與WLE及單一使用MMS相比，MMS聯(lián)合免疫組化染色方法復發(fā)率明顯降低，具有良好的市場應用前景。

1.4 隆突性皮膚纖維肉瘤（Dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP）：DFSP是一種生長緩慢的少見軟組織肉瘤，常局限于網(wǎng)狀真皮及皮下組織，局部侵襲性強，可侵入肌肉甚至骨膜和骨，復發(fā)率高，以軀干四肢為主，手術切除是其主要方法，由于DFSP生長不對稱，以觸角或指狀突起形式偏心生長侵入局部筋膜和肌肉，可在垂直和水平方向上延伸到可見腫瘤皮損邊緣以外，這種非同心延伸特點，使無論手術切緣大小如何，圓形切除都不能保證其完全清除，故使用傳統(tǒng)SE方法易致局部多次復發(fā)。Chang等對60例患者采用SE方法，平均切緣3.1cm，隨訪59個月局部復發(fā)率可達16.7%，30%局部復發(fā)患者發(fā)生在5年后。而Loghdey等采用MMS方法治療76例DFSP患者，隨訪50個月復發(fā)率僅1.5%，其中80%病例采用≤2cm的手術切緣可完全清除，91%的病例≤3cm的切緣可完全清除，僅9%病例完全清除需要>3cm的切緣[22]，其復發(fā)率比SE方法顯著下降，且避免了一再擴大手術創(chuàng)面。但也有研究認為組織冰凍切片對小的殘留腫瘤與正常真皮之間及腫瘤細胞與脂肪小葉內(nèi)正常小血管之間有時難以區(qū)分，這可能是MMS術后局部仍會復發(fā)的原因。而石蠟切片比冰凍切片更容易識別DFSP標本上極細微的腫瘤鏈，使sMMS對DFSP的治愈率明顯提高，有研究對35例患者采用中位手術切緣17mm的sMMS，隨訪46個月未見復發(fā)[23]。近期另外一項研究中，對20例頭頸部患者采用平均手術切緣（12.75±2.55）mm，平均隨訪（38±25）個月，也未見有局部復發(fā)、轉移或肉瘤轉化[24]。上述研究表明，sMMS治療DFSP優(yōu)于SE方法及MMS，但其缺點是，因sMMS是在局麻下進行，不太適合瘤體大的DFSP患者，對瘤體較大或者纖維肉瘤型，大多認為需全麻下行擴大切除術。

1.5 皮膚附屬器腫瘤

1.5.1 Merkel細胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）：MCC是一種罕見的侵襲性皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌癌，易區(qū)域轉移，預后差，主要呈垂直生長能延伸至肌肉，早期手術仍是首選，但使用傳統(tǒng)SE，大部分深部邊緣不能一次切盡，易導致局部再次復發(fā)，對一項47例患者采用SE方法，平均切緣（2.1±3.4）mm，平均隨訪29.6個月，局部和區(qū)域復發(fā)率分別為12.0%和24.1%，遠處轉移率25.9%[25]。O'connor等對41例患者采用SE平均隨訪60個月，局部復發(fā)率31.7%，區(qū)域轉移率達48.8%。提示采用SE方法其復發(fā)率、區(qū)域及遠處轉移率均較高，故足量手術深度至關重要，而MMS可100%的評估外周和深部邊緣，治療MCC似乎更有優(yōu)勢，O'connor等對12例行MMS的患者平均隨訪36個月，僅1例（8.3%）局部復發(fā)，4例（33.3%）區(qū)域性轉移。Kline等對22例患者在MMS術后平均隨訪37.5個月，也僅1例（5%）局部復發(fā)，3例（14%）發(fā)生區(qū)域性轉移，未見遠處轉移或死亡[26]。MCC是一種在冰凍切片上很容易清晰顯示的腫瘤，Kline等對以上22例行MMS的MCC患者在確認冰凍切片上邊緣完全切凈后，又使用石蠟切片進行檢測以進一步保證切緣為陰性，結果顯示兩者完全一致[26]。提示MMS與sMMS在降低MCC患者局部復發(fā)率及區(qū)域轉移率方面可能無明顯差異，但由于MCC研究病例數(shù)較少，目前尚無sMMS治療的相關報道。

1.5.2 皮脂腺癌（Sebaceous cell carcinoma，SC）：SC是一種罕見的皮脂腺侵襲性惡性腫瘤，好發(fā)于眶周和頭頸部，惡性程度高，早期手術很重要，部分病例可出現(xiàn)多中心病灶及非連續(xù)性傳播，導致傳統(tǒng)術后易在該區(qū)域頻繁復發(fā)，曾有報道采用3～5mm切緣的WLE，其復發(fā)率約4%～28%[27]。而MMS凸顯優(yōu)勢，對35例眶周及眼外SC患者中位隨訪12個月，治療后第71個月僅發(fā)現(xiàn)1例復發(fā)（2.8%）[28]。另有研究對21行例MMS眼外患者平均隨訪43個月，未見復發(fā)[29]。但最新研究表明，與傳統(tǒng)WLE相比，MMS不能改善SC患者遠期轉移率及死亡率，Zhou等對115名行MMS和245名行WLE的眼周SC患者進行一項多中心隊列研究，中位隨訪60個月，兩者局部復發(fā)率分別為15.7%、39.6%，轉移率為7.8%、15.5%，而死亡率5.2%、8.6%，通過Cox回歸分析得出，在控制局部復發(fā)時MMS比WLE更有利，但轉移率和死亡率兩者相當[30]。與此同時，Phan等對67例行MMS與114例行WLE的眼瞼SC患者也進行直接比較，兩組的5年及10年Kaplan-Meier生存率分別為（75.6%，70.3%）、（69.2%，46.9%），腫瘤特異生存率和總生存率無顯著性差異[31]。SC是一種非囊性皮膚惡性腫瘤，在結膜或表皮區(qū)域內(nèi)可呈頁面?zhèn)鞑?，在冷凍切片上很難準確評估，并可能超出腫瘤臨床邊界。而While等認為石蠟切片可識別這些區(qū)域，顯示不同分化程度和異型性皮脂腺細胞，更好解釋切緣，提高判讀的準確度，但目前尚無sMMS治療SC相關報道。

1.6 乳房外Paget's?。‥xtramammary paget's disease，EMPD）：EMPD是一種少見起源大汗腺的上皮內(nèi)腺癌，常發(fā)生于陰囊、陰莖、會陰、肛周和恥骨區(qū)等大汗腺分布豐富區(qū)域，因臨床表現(xiàn)與慢性濕疹相似，極易誤診。與原位EMPD相比，侵襲性EMPD因多灶性病變可擴展到可見臨床皮損邊緣外，很難確定手術邊緣，故傳統(tǒng)WLE術后復發(fā)率很高，Perez等對65例肛周患者WLE術后隨訪5.3年，24例非侵襲性EMPD復發(fā)率29%，41例侵襲性者達56%。Nitecki 等研究中也得出類似結果，對44例外陰部患者WLE術后隨訪3.8年，其復發(fā)率高達56.8%[32]。而MMS可降低其復發(fā)率，對81例患者隨訪27.5個月，復發(fā)率12.2%[33]。Lee等在一項多中心臨床試驗中隨訪35.1個月，WLE復發(fā)率33.3%，而MMS僅12.5%。雖然MMS較WLE復發(fā)率有所下降，但仍然較高，可能是冰凍切片識別Paget細胞仍有一定困難，有報道其假陰性可達10.4%～13.2%[34]，近期又報道其陽性邊緣約3.4%[35]。而Barlow等曾報道石蠟切片可使陰性切緣達到100%，故可考慮將sMMS作為EMPD的首選方法，尤其是肛周Paget's病，應最大限度控制局部復發(fā)、盡量減少手術次數(shù)，以保持括約肌功能提高患者的生活質量，但目前為止僅有某些案例報道提及此技術[36]。

2? 展望

雖然MMS可在1～2h內(nèi)迅速獲取切緣結果，腫瘤切除及修復可在當日完成，但對處理較大病灶和組織切片所涉及的時間和勞力量在技術上可能具有挑戰(zhàn)性，且其標本結構保存較差，組織學判讀也尚欠精準。而sMMS聯(lián)合石蠟切片被認為是組織學診斷的金標準，它不需太多技術人員及設備要求，在大部分地區(qū)可以實現(xiàn)，雖修復創(chuàng)面會延遲，但并不影響美容效果。且發(fā)展至今，“快速蠟塊制片”技術已得到迅速發(fā)展，為推廣sMMS應用于皮膚惡性腫瘤治療提供了技術保障。綜上所述，sMMS對各種皮膚惡性腫瘤治療可提供更好的臨床療效，值得在今后的臨床治療中給予足夠重視并推廣使用，但尚需更多大樣本研究。

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[收稿日期]2019-01-14

本文引用格式：羅燕群，萬學峰.慢Mohs顯微描記手術在皮膚惡性腫瘤中的應用進展[J].中國美容醫(yī)學，2019，28（8）：169-173.