徐筑秋 楊曉楠 祁佐良

[摘要]卡波西形血管內(nèi)皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）是一種罕見的嬰幼兒血管內(nèi)皮瘤，大部分患兒病情進展迅速且無自發(fā)緩解趨勢，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可伴隨多種嚴(yán)重血液系統(tǒng)異常即Kasabach-Merritt現(xiàn)象（KMP），嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量甚至危及生命。目前的治療方法主要有皮質(zhì)醇激素、長春新堿化療、干擾素、單抗、西羅莫司、普萘洛爾等，西羅莫斯作為近年興起的治療藥物，可從多方面緩解KHE的臨床癥狀，改善患兒病情及生活質(zhì)量，對于復(fù)雜性KHE的治療有廣泛的臨床應(yīng)用前景。本文對比既往治療方法與西羅莫司治療KHE的特點，并探討應(yīng)用西羅莫司治療KHE的機制研究與應(yīng)用現(xiàn)況。

[關(guān)鍵詞]卡波西形血管內(nèi)皮瘤;KMP現(xiàn)象;嬰幼兒血管瘤;西羅莫司

[中圖分類號]R739.5? ? [文獻標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）08-0155-03

卡波西形血管內(nèi)皮瘤是一種罕見的血管內(nèi)皮瘤，多發(fā)生于嬰幼兒，偶有成年患者病例。其病情進展迅速，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可伴隨多種嚴(yán)重血液系統(tǒng)異常包括嚴(yán)重血小板減少、低血纖溶蛋白原減少等，即Kasabach-Merritt現(xiàn)象（KMP）。目前的治療方法主要包括皮質(zhì)醇激素、長春新堿化療、干擾素、普萘洛爾等，然而上述治療在難治復(fù)發(fā)性KHE病例中效果欠佳，因此尋找有效的新治療思路已成為整復(fù)外科的難點問題。西羅莫斯是一種mTor通路抑制劑，曾廣泛應(yīng)用于器官移植術(shù)后緩解免疫排斥，近年來有部分研究將西羅莫斯應(yīng)用于治療KHE中，其療效顯著、見效快及副作用小，可從多方面緩解KHE的臨床癥狀，改善患兒病情及生活質(zhì)量。本文將從KHE病理特征、既往治療方法及西羅莫斯的治療機制和目前臨床應(yīng)用情況等多方面進行討論。

1? 卡波西形血管內(nèi)皮瘤的病理生理

血管內(nèi)皮瘤是以血管內(nèi)皮細胞異常增生為主的良性或交界性腫瘤，根據(jù)病理學(xué)表現(xiàn)主要分為卡波西性血管瘤（KHE）、叢狀血管瘤（TA）、梭形細胞內(nèi)皮瘤（SCH），其中KHE與TA病理學(xué)特征相近，臨床表現(xiàn)相似，有學(xué)者認為是同一病變的不同發(fā)展階段[1]，本文一并作為KHE進行討論。KHE每年在兒童中的發(fā)病率約為0.07/10萬，男性略多，約93%病例在嬰幼兒時期發(fā)病，偶有成人病例報道。其發(fā)病部位最常見于四肢皮膚及皮下組織，其次為軀干和頭頸部，此外腹腔、胸腔等深部組織區(qū)域也可受累[2]。主要表現(xiàn)為巨大（>5cm）、色青紫、質(zhì)硬、溫?zé)岬钠つw腫物，組織病理學(xué)顯示病灶由異常增殖等梭形血管內(nèi)皮細胞與擴張的淋巴管組成，結(jié)締組織可將其分隔為多個實性結(jié)節(jié)，浸潤性生長累及周圍正常組織[3]。部分腫物纖維化增生嚴(yán)重的病例，會引發(fā)皮膚硬化性病變，使病灶處運動功能受限[4]。除了皮膚腫物以外，超過70%的KHE/TA患者伴發(fā)Kasabach-Meritt現(xiàn)象（KMP），即以嚴(yán)重血小板缺乏（3～60g/ml）、低纖維蛋白原血癥（<1g/L）、D-D二聚體及纖溶蛋白產(chǎn)物（FDPs）增加等異常血液系統(tǒng)變化為主的消耗性凝血障礙，可引起嚴(yán)重的出血、感染及潰瘍等[5]。由于臨床表現(xiàn)多變，其診斷需要結(jié)合患者體征、臨床表現(xiàn)、病理診斷與MRI結(jié)果?？úㄎ餍窝軆?nèi)皮瘤伴發(fā)KMP現(xiàn)象發(fā)病早、發(fā)展迅速、預(yù)后差，嚴(yán)重威脅患兒生命健康，其治療方法多樣，但均未達到令人滿意的效果。因此，尋求一種新的治療方法一直是臨床醫(yī)生的愿望。

2? 卡波西形血管內(nèi)皮瘤的治療方法

2.1 皮質(zhì)醇激素類藥物：作為最早應(yīng)用于KHE治療的藥物，皮質(zhì)醇價格便宜、易獲取、起效快，至今仍然是世界范圍內(nèi)治療KHE最常用的治療方法。用藥以口服潑尼松龍2～3mg/kg·d或靜滴甲強龍1.6mg/kg·d為主。但是其副作用多，長期療效不理想，有效率低于30%[6]，因此其臨床應(yīng)用正逐漸被取代。

2.2 長春新堿：長春新堿作為常用的化療藥物，其抑制內(nèi)皮細胞增殖的作用可以減輕血管內(nèi)皮的畸形增生，對血小板的回升效果顯著。作為一線治療藥物，推薦治療劑量為0.05mg/kg靜脈滴注，每周1～2次。應(yīng)用長春新堿治療的最主要問題是嚴(yán)重復(fù)雜的副作用，包括骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝腎功能損害及消化道反應(yīng)等[7]，且對病情復(fù)雜嚴(yán)重的患者療效差，維持時間短，復(fù)發(fā)率在20%～30%[8]，因此，并不是最理想的治療方法。

2.3 普萘洛爾：作為目前嬰幼兒血管瘤治療的一線藥物，普萘洛爾也被嘗試應(yīng)用于KHE的治療中，然而其對普通病例有效率僅為38%，并且對使用過其他藥物治療無效的嚴(yán)重病例有效率幾乎為零[9]，在和其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的情況下有一定效果，但并不建議常規(guī)應(yīng)用。

2.4 手術(shù)及栓塞治療：由于KHE病灶的浸潤性生長，與周圍正常組織邊界不清，并常常累及重要的血管和神經(jīng)，因此手術(shù)常伴隨高風(fēng)險，且難以有效地清除病灶。通常對于多種非手術(shù)治療無效且病情危重的患者，可以采取姑息手術(shù)或栓塞治療緩解癥狀，術(shù)后輔以放化療抑制病灶[6，10]。

3? 西羅莫司治療卡波西形血管內(nèi)皮瘤

西羅莫司作為一種mTor通道抑制劑，臨床常作為免疫抑制藥物用于移植手術(shù)后，同時也用于冠脈支架術(shù)后防止再狹窄的發(fā)生，此外在淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、骨肉瘤、結(jié)節(jié)性硬化病等方面均有應(yīng)用[11-12]。最早在2010年，西羅莫司開始用于兒童復(fù)雜型KHE的治療[13]，隨著應(yīng)用西羅莫司治療KHE病例報道的增多，其療效均取得了令人滿意的效果，為KHE的治療提供了新方向。

3.1 西羅莫司治療KHE的機制：有研究證實，血管瘤內(nèi)皮細胞的mTor信號通路表達增高[14]，西羅莫司作為mTor通道的抑制劑，可以同時抑制mTor1與mTor2，抑制PI3K/Akt信號通路的表達，有效減少內(nèi)皮細胞血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的生成，從而抑制由VEGF促進的血管內(nèi)皮細胞增殖活動[15-17]。此外，通過抑制3-kinase/AKT/mTOR這一信號通路還可以直接抑制病灶處內(nèi)皮細胞的能量代謝、增殖活性與細胞遷移過程，從而緩解病灶處內(nèi)皮細胞的異常堆積[18-19]。 在部分KHE伴KMP的病例中，還出現(xiàn)了淺筋膜層過度成纖維化引起的硬皮病樣改變，伴隨骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重影響患肢的自由活動度[4]。不少研究表明，mTor抑制劑可以減少纖維化的發(fā)生，減輕系統(tǒng)性硬化的癥狀[20-21]。主要機制是由于西羅莫司可以抑制TGF-beta的產(chǎn)生，同時也阻斷了TGF-beta引起上皮細胞間葉化作用的信號通路，減少上皮細胞間葉化的轉(zhuǎn)變過程，以減輕KHE中伴隨的嚴(yán)重纖維化情況[22-23]。

3.2 西羅莫司治療KHE的應(yīng)用：筆者查閱了從2010年至今應(yīng)用西羅莫司治療KHE的病例報道文獻，早期的臨床研究是將西羅莫司同時應(yīng)用于KHE與其他脈管畸形混合的患者，這些患者均接受過其他治療，包括普萘洛爾、長春新堿、皮質(zhì)醇、干擾素、放療、硬化治療、手術(shù)切除等，癥狀沒有明顯改善或在短期內(nèi)復(fù)發(fā)[24-26]。在這些綜合性臨床研究中，診斷為KHE的患者應(yīng)用西羅莫司治療有效率為100%，對其他類型血管畸形的有效率為80.3%～85.0%，無效的病例以動脈畸形和淋巴管畸形為主[2，26]。此外，也有研究將西羅莫司用于葡萄酒色斑的治療，但與激光治療相比，并未取得令人滿意的效果[27]。在僅應(yīng)用于KHE的病例報道中，樣本最大的為2010年～2013年在復(fù)旦兒童醫(yī)院進行的6例KHE患兒，確診年齡在27d至5個月齡間，所有病例均進行過兩種以上的其他方法治療，然而未取得較好的效果。給藥初始劑量為0.8mg/m?，每間隔12h給藥一次，后續(xù)給藥維持血藥濃度在10～15ng/ml。在應(yīng)用西羅莫司治療持續(xù)（1.7±0.4）個月后，6例患兒病情全部有了明顯改善，包括血小板和纖維蛋白原的回升，腫物體積減小，臨床癥狀的減輕等[28]。在其他文獻報道中，見效時間最快的為用藥僅1d后FDP與D-D二聚體明顯減少，血小板回升，在治療19d后恢復(fù)并維持正常水平，初始給藥劑量為0.2mg/kg/d，之后維持血藥水平5～15ng/ml[29]。除了血象的變化外，西羅莫司還可有效縮小腫物的體積，改善系統(tǒng)性硬化的臨床表現(xiàn)，改善患肢活動功能與患兒生活質(zhì)量[4，30]。在針對一些腫物位置特殊的病例，如腹膜后病變，多灶性病變等，使用西羅莫司治療后癥狀均得到了有效緩解，影像學(xué)檢查也證實了瘤體內(nèi)的血管化情況得到了明顯抑制，初始劑量為0.05～0.10mg/kg·d，同樣維持血藥水平在5～10ng/ml[31-32]。在副作用方面，西羅莫司經(jīng)過多年臨床應(yīng)用，其安全性和穩(wěn)定性都有較好的保障，在治療KHE的病例中，年齡最小的患者僅為1月齡，依然可以較好的耐受。報道的副作用主要包括I～Ⅲ度黏膜炎（2/12例），I度白細胞減少（1/12例）以及I～Ⅱ度ALT/AST的輕度升高（2/12例），I度高脂血癥（2/12例），Ⅱ度頭痛（1/12例），其中僅1例因Ⅲ度黏膜炎不可耐受而終止治療[24]，其他患兒均可較好地耐受副作用，不需調(diào)整給藥劑量，會在治療過程中自行緩解。在臨床應(yīng)用西羅莫司治療嬰幼兒復(fù)雜性血管瘤時應(yīng)注意監(jiān)控相關(guān)的黏膜反應(yīng)，白細胞變化以及肝功能水平。

4? 小結(jié)

卡波西形血管內(nèi)皮瘤作為一種罕見復(fù)雜且預(yù)后極差的脈管疾病，嚴(yán)重威脅患兒的生命。目前，臨床上常見的治療方法有療效欠佳或有嚴(yán)重的副作用等不足，患兒難以耐受。而西羅莫司作為mTor通道的特異性抑制劑，經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用，其副作用少，安全性和有效性都有確切的保障[33-34]。根據(jù)現(xiàn)有的臨床案例分析，針對病情復(fù)雜、前期其他治療無效的患兒，西羅莫司可顯著縮小瘤體、提高血小板數(shù)量，血中FDP與D-D含量下降，并且針對一些硬化性癥狀也有著良好的治療效果[24，26，32]。在目前應(yīng)用西羅莫司治療卡波西形血管瘤的報道中，有效率為100%，并且無1例患兒發(fā)生嚴(yán)重不可耐受的副反應(yīng)。然而，目前報道的臨床病例數(shù)較少，缺乏長期療效的觀察，且其具體的治療機制尚不明確。因此，西羅莫司作為一種新應(yīng)用于血管內(nèi)皮瘤治療的藥物，具有極大的潛力，在完善對其治療機制和長期療效的觀察后，有望成為治療卡波西形血管內(nèi)皮瘤的一線用藥。

[參考文獻]

[1]Chu CY，Hsiao CH，Chiu HC.Chiu，Transformation between Kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma[J].Dermatology，2003，206（4）：334-337.

[2]Croteau SE，Liang MG，Kozakewich HP，et al.Kaposiform hemangioendothelioma： atypical features and risks of Kasabach-Merritt phenomenon in 107 referrals[J].J Pediatr，2013，162（1）：142-147.

[3]Foley LS，Kulungowski AM.Vascular anomalies in pediatrics[J].Adv Pediatr，2015，62（1）：227-255.

[4]Oza VS，Mamlouk MD，Hess CP，et al.Role of sirolimus in advanced kaposiform hemangioendothelioma[J].Pediatr Dermatol，2016，33（2）：88-92.

[5]Rodriguez V，Lee A，Witman PM，et al.Kasabach-merritt phenomenon：case series and retrospective review of the mayo clinic experience[J].J Pediatr Hematol Oncol，2009，31（7）：522-526.

[6]Liu XH，Li JY，Qu XH，et al.Treatment of kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma[J].Int J Cancer，2016，139（7）：1658-1666.

[7]Wang Z，Li K，Yao W，et al.Steroid-resistant kaposiform hemangioendothelioma： a retrospective study of 37 patients treated with vincristine and long-term follow-up[J].Pediatr Blood Cancer，2015，62（4）：577-580.

[8]Haisley-Royster C，Enjolras O，F(xiàn)rieden IJ，et al.Kasabach-merritt phenomenon： a retrospective study of treatment with vincristine[J].J Pediatr Hematol Oncol，2002，24（6）：459-462.

[9]Chiu YE，Drolet BA，Blei F，et al.Variable response to propranolol treatment of kaposiform hemangioendothelioma， tufted angioma， and Kasabach-Merritt phenomenon[J].Pediatr Blood Cancer，2012，59（5）：934-938.

[10]祝順武，袁華.KMS血管瘤治療文獻分析[D].南昌：2015江西省首屆醫(yī)學(xué)美容整形聯(lián)合學(xué)術(shù)會議，2015.

[11]Yang G，Yang L，Yang X，et al.Efficacy and safety of a mammalian target of rapamycin inhibitor in pediatric patients with tuberous sclerosis complex： a systematic review and meta-analysis[J].Exp Ther Med，2015，9（2）：626-630.

[12]Moes DJ，Guchelaar HJ，de Fijter JW.Sirolimus and everolimus in kidney transplantation[J].Drug Discov Today，2015，20（10）：1243-1249.

[13]Blatt J，Stavas J，Moats-Staats B，et al.Treatment of childhood kaposiform hemangioendothelioma with sirolimus[J].Pediatr Blood Cancer，2010，55（7）：1396-1398.

[14]Du W，Gerald D，Perruzzi CA，et al.Vascular tumors have increased p70 S6-kinase activation and are inhibited by topical rapamycin[J].Lab Invest，2013， 93（10）：1115-1127.

[15]Guba M，von Breitenbuch P，Steinbauer M，et al.Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor growth by antiangiogenesis： involvement of vascular endothelial growth factor[J].Nat Med，2002，8（2）：128-135.

[16]Phung TL，Ziv K，Dabydeen D，et al.Pathological angiogenesis is induced by sustained Akt signaling and inhibited by rapamycin[J].Cancer Cell，2006，10（2）： 159-170.

[17]Li J，Kluger H，Devine L，et al.Phase I study of safety and tolerability of sunitinib in combination with sirolimus in patients with refractory solid malignancies and determination of VEGF （VEGF-A） and soluble VEGF-R2 （sVEGFR2） in plasma[J].Cancer Chemother Pharmacol，2016，77（6）：1193-1200.

[18]Zheng N，Ding X，Jahan R.Low concentration of rapamycin inhibits hemangioma endothelial cell proliferation， migration， and vascular tumor formation in mice[J].Curr Ther Res Clin Exp，2014，76：99-103.

[19]Wang S，Lu J，You Q， et al.The mTOR/AP-1/VEGF signaling pathway regulates vascular endothelial cell growth[J].Oncotarget，2016，7（33）：

53269-53276.

[20]Yu SY，Liu L，Li P，et al.Rapamycin inhibits the mTOR/p70S6K pathway and attenuates cardiac fibrosis in adriamycin-induced dilated cardiomyopathy[J].Thorac Cardiovasc Surg，2013，61（3）：223-228.

[21]Liang M，Lv J，Chu H，et al.Vertical inhibition of PI3K/Akt/mTOR signaling demonstrates in vitro and in vivo anti-fibrotic activity[J].J Dermatol Sci，2014，76（2）：104-111.

[22]Mitra A， Luna JI，Marusina AI，et al.Dual mTOR inhibition is required to prevent tgf-beta-mediated fibrosis： implications for scleroderma[J].J Invest Dermatol，2015，135（11）：2873-2876.

[23]Meng Q，Guo H，Xiao L，et al.mTOR regulates TGF-beta（2）-induced epithelial-mesenchymal transition in cultured human lens epithelial cells[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2013，251（10）：

2363-2370.

[24]Hammill AM， Wentzel M，Gupta A，et al.Sirolimus for the treatment of complicated vascular anomalies in children[J].Pediatr Blood Cance，2011，57（6）：1018-1024.

[25]Yesil S，Tanyildiz HG，Bozkurt C，et al.Single-center experience with sirolimus therapy for vascular malformations[J].Pediatr Hematol Oncol，2016，33（3）：219-225.

[26]Triana P，Dore M，Cerezo VN，et al.Sirolimus in the treatment of vascular anomalies[J].Eur J Pediatr Surg，2017，27（1）：86-90.

[27]Greveling K，Prens EP，van doorn MB. Treatment of port wine stains using pulsed dye laser， Erbium YAG laser， and topical rapamycin （sirolimus）-A randomized controlled trial[J].Lasers Surg Med，2017，49（1）：104-109.

[28]Kai L，Wang Z，Yao W，et al.Sirolimus，a promising treatment for refractory Kaposiform hemangioendothelioma[J].J Cancer Res Clin Oncol，2014，140（3）：471-476.

[29]Matsumoto H，Ozeki M， Hori T，et al.Successful everolimus treatment of kaposiform hemangioendothelioma with kasabach-merritt phenomenon：clinical efficacy and adverse effects of mTOR inhibitor therapy[J].J Pediatr Hematol Oncol， 2016，38（8）：e322-e325.

[30]Uno T，Ito S，Nakazawa A，et al.Successful treatment of Kaposiform hemangioendothelioma with everolimus[J].Pediatr Blood Cancer，2015，62（3）：536-538.

[31]Iacobas I，Simon ML，Amir T，et al.Decreased vascularization of retroperitoneal kaposiform hemangioendothelioma induced by treatment with sirolimus explains relief of symptoms[J].Clin Imaging，2015，39（3）：529-532.

[32]Lanoel A，Torres Huamani AN，F(xiàn)eliu A，et al.Multifocal lymphangioendotheliomatosis with thrombocytopenia：presentation of two cases treated with sirolimus[J].Pediatr Dermatol，2016，33（4）：e235-239.

[33]Halleck F，Duerr M，Waiser J，et al.An evaluation of sirolimus in renal transplantation[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2012，8（10）：1337-1356.

[34]Sehgal SN.Sirolimus： its discovery， biological properties，and mechanism of action[J].Transplant Proc，2003，35（3 Suppl）：7s-14s.

[收稿日期]2019-02-25

本文引用格式：徐筑秋，楊曉楠，祁佐良.西羅莫司治療卡波西形血管內(nèi)皮瘤的研究進展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（8）：155-158.