唐逸云，王永彬，鐘曉妮

（重慶醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院，重慶400016）

面對(duì)藥物濫用，許多國(guó)家選擇美沙酮維持治療（methadone maintenance treatment, MMT）作為主要的戒毒方法[1]。數(shù)十年的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，美沙酮維持治療時(shí)間是患者康復(fù)的最重要原因，維持時(shí)間越短，復(fù)發(fā)越容易，愈合效果越差[2]。

根據(jù)西安市的調(diào)查結(jié)果可知，美沙酮維持治療藥物的劑量應(yīng)該個(gè)性化，以保證治療效果的同時(shí)，也要減少治療后的不良反應(yīng)[3]。根據(jù)紐約的一項(xiàng)研究，低劑量美沙酮維持治療中的艾滋病發(fā)病率高于服用高劑量美沙酮的患者[3]?？傊?，根據(jù)個(gè)體患者的病情，可以探索適當(dāng)?shù)拿郎惩S持治療劑量以達(dá)到所需的治療效果[3]。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取貴州省貴陽(yáng)市某個(gè)美沙酮維持治療試點(diǎn)的美沙酮患者從2015年1月至2017年3月的服藥記錄以及基線記錄等，重新設(shè)置與定義變量，保留缺失值紀(jì)錄（得到407個(gè)患者）；之后，篩選服藥次數(shù)大于10次（維持期）的患者[4]。同時(shí)，有文獻(xiàn)認(rèn)為大于180天的患者維持劑量較為有代表性，并且本研究中服藥次數(shù)的平均數(shù)為183次，綜合專業(yè)和數(shù)據(jù)特征的考慮，因此篩選服藥次數(shù)大于183次的患者[5]，得到182人。

1.2 分析方法

患者的服藥劑量數(shù)據(jù)選擇患者初始劑量，末次劑量，還有患者服藥劑量的中位數(shù)和四分位間距來(lái)代表數(shù)據(jù)的集中趨勢(shì)和離散趨勢(shì)；之后對(duì)這四個(gè)變量進(jìn)行K-means聚類，根據(jù)聚類圖可視化可以明顯辨別出異常點(diǎn)，異常點(diǎn)為13例，刪除異常點(diǎn)后得到169例，由于患者的特殊性導(dǎo)致隨訪數(shù)據(jù)部分缺失值較多，缺失值為69例，刪除缺失值后得到100人數(shù)據(jù)完整的樣本。

探索不同服藥劑量類別人群個(gè)體特征。不同劑量的使用描述性統(tǒng)計(jì)分析和卡方分析，方差分析和其他工具對(duì)人口學(xué)基本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行基本統(tǒng)計(jì)分析，并探討維持治療階段的劑量使用現(xiàn)狀及劑量相關(guān)因素。使用R軟件建立用聚類得出的結(jié)果為類標(biāo)號(hào)，來(lái)建立分類模型，決策樹(shù)模型構(gòu)建步驟如下：

（一）數(shù)據(jù)準(zhǔn)備，變量的篩選

將經(jīng)過(guò)預(yù)處理的數(shù)據(jù)集讀入。選入建模的變量如下：性別，工作狀況，民族,婚姻狀況,文化程度,年齡,患HCV情況,持續(xù)吸毒時(shí)間，是否注射過(guò)毒品, 吸毒方式，是否戒過(guò)毒, 是否共用過(guò)注射器，是否有過(guò)性行為，居住狀況，自我感覺(jué)與家人的關(guān)系，和吸毒朋友交往的頻率，生活費(fèi)用主要來(lái)源，平均每天毒品花費(fèi)，參加治療的途徑，來(lái)門診的交通方式，來(lái)門診參加治療所需時(shí)間。

（二）隨機(jī)生成訓(xùn)練集和測(cè)試集

采用保持的方法，給定數(shù)據(jù)集隨機(jī)地劃分為兩個(gè)獨(dú)立的集合，即抽取三分之一的訓(xùn)練集中為測(cè)試集（testset），剩下的三分之二是訓(xùn)練集（trainset），用于構(gòu)建決策樹(shù)模型。使用訓(xùn)練集導(dǎo)出分類法，其準(zhǔn)確率用測(cè)試集評(píng)估[7]。

（三）參數(shù)的調(diào)整并可視化決策樹(shù)結(jié)果

將rpart函數(shù)的參數(shù)minsplit調(diào)為10，xval調(diào)為50，cp調(diào)為 0.001。

2 結(jié)果和分析

2.1 維持治療劑量分類探索結(jié)果

為了發(fā)現(xiàn)什么是合適的劑量分類，使用 K-means法聚類后采用輪廓系數(shù)法[6]并可視化結(jié)果,如圖1所示。結(jié)果表明輪廓系數(shù)為2時(shí)最大。因此，患者分為兩類最佳。

圖1 用輪廓系數(shù)法可視化的聚類結(jié)果

表1顯示了低劑量組的起始劑量平均為48.29，終末劑量平均為49.24，劑量中位數(shù)平均為51.01，劑量四分位間距平均為5.46；高劑量組的起始劑量平均為73.61，終末劑量平均為72.89，劑量中位數(shù)平均為74.33，劑量四分位間距平均為8.25；兩類各階段標(biāo)準(zhǔn)差接近，離散程度大致相同。

表1 聚類結(jié)果的類中心均值與標(biāo)準(zhǔn)差

2.2 決策樹(shù)分類模型結(jié)果

由圖2可知，決策樹(shù)圖的每個(gè)節(jié)點(diǎn)顯示了三條信息：第1行是預(yù)測(cè)的目標(biāo)分類值，第2行是該分類值的百分比（概率），第3行是該類例數(shù)占全部例數(shù)的比例。比如根節(jié)點(diǎn)（最上面的那個(gè)矩形）表示目標(biāo)分類是第二類，百分比是0.58，占全部數(shù)據(jù)的比例是100%。再如第3行左面的結(jié)點(diǎn)：目標(biāo)分類是第一類，百分比是0.41，占全部數(shù)據(jù)量的56%。例如，新來(lái)一位患者時(shí)，在不知道任何條件的情況下，我們將他分為第二類的概率為58%，然后附加關(guān)于居住狀況的信息，如果他居住狀況為1（與家人/親屬），那么我們就有更小的概率51%將他分為第二類。如果他居住狀況不為1，那么他被分為第二類的概率則上升為92%。下面的以此類推。然后我們?cè)俑鶕?jù)cp圖，對(duì)決策樹(shù)進(jìn)行剪枝，設(shè)定cp值為0.007，剪枝后決策樹(shù)并無(wú)差別。最后保留在決策樹(shù)中的特征為居住狀況、吸毒方式、工作狀況、來(lái)門診所花費(fèi)的時(shí)間、吸毒持續(xù)年齡、患HCV情況。

圖2 調(diào)參后決策樹(shù)可視化結(jié)果

建好新的決策樹(shù)后，將圖2的結(jié)果進(jìn)行回代測(cè)試。由表2可知訓(xùn)練集回代正確率為84.9%。再進(jìn)行測(cè)試集的回代，由表3可知準(zhǔn)確率為66.7%。

表2 決策樹(shù)訓(xùn)練集混淆矩陣

表3 決策樹(shù)測(cè)試集混淆矩陣

3 討論

由于美沙酮維持期治療劑量的用藥指導(dǎo)并沒(méi)有規(guī)范化，目前仍然是基于經(jīng)驗(yàn)規(guī)定的。本文基于患者維持期數(shù)據(jù)，把患者分為了高劑量類別和低劑量類別兩類。低劑量類別指維持期劑量≤51mg/d，高劑量類型指維持期劑量≥74.3mg/d。與其他研究者相較而言，李杏莉和謝小虎以60mg/d作為高低劑量的分界點(diǎn)[8-9]，在鐘玉宇的研究中是以50mg/d天作為高低劑量的分界點(diǎn)，＞50mg/d為高劑量[10]。由于美沙酮維持期治療劑量的用藥指導(dǎo)并沒(méi)有規(guī)范化，目前仍然是基于經(jīng)驗(yàn)規(guī)定的。因此研究者普遍都采用的是50～69mg來(lái)作為高劑量的臨界點(diǎn)，分類之后探索以此臨界點(diǎn)為標(biāo)準(zhǔn)，兩類患者的差異性。因此本研究旨在通過(guò)對(duì)美沙酮維持治療患者服藥劑量聚類，探索不同服藥劑量類別人群個(gè)體特征，進(jìn)而達(dá)到基于患者的個(gè)體狀況，精準(zhǔn)化給與所需治療效果的美沙酮維持治療劑量的目的，為用藥管理提供數(shù)據(jù)支持。

然后建立分類模型，這種通過(guò)構(gòu)建決策樹(shù)的方法，對(duì)于判別患者所屬維持期劑量類別是十分有效的，可以實(shí)現(xiàn)患者個(gè)性化治療，當(dāng)患者的基線數(shù)據(jù)以及其他既往數(shù)據(jù)輸入模型時(shí)，就可以產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的規(guī)則，并且自動(dòng)判別患者所屬的維持期劑量趨勢(shì)類別。那么對(duì)于患者，在實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)給藥，使之保持在組中，從而提高維持期治療效果是有重大意義的。對(duì)于門診的管理來(lái)說(shuō)，可以更好的修訂給藥指南，而且在日常管理中可以預(yù)先判斷患者的劑量趨勢(shì)，杜絕患者包藥的可能性，從而杜絕的美沙酮流入黑市的可能性。本文的創(chuàng)新之處在于整體的數(shù)據(jù)處理思路，基于系統(tǒng)中已有的數(shù)據(jù)，去探索合適的分類類別，再運(yùn)用決策樹(shù)模型對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的分類判別，從而達(dá)到精準(zhǔn)化治療劑量的目的。但是依舊有很多不足之處，本文的樣本量較小，建議之后有興趣的研究者可以擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究，進(jìn)一步挖掘確認(rèn)納入決策樹(shù)的特征。除此之外劑量分類類標(biāo)號(hào)不夠個(gè)性化，只分出了高低兩類，這主要也是受限于樣本量較小。往后的研究者可以在擴(kuò)大樣本的基礎(chǔ)上繼續(xù)進(jìn)行研究。

總而言之隨著美沙酮?jiǎng)┝康奶岣咭约皞€(gè)性化治療劑量方案的出現(xiàn)，會(huì)提高美沙酮患者對(duì)美沙酮的依從性，從而使患者對(duì)于生活更有自信，更加樂(lè)觀和健康。對(duì)于整個(gè)社會(huì)的穩(wěn)定、和諧也具有重要的意義。