尚海濤，李忠廉

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）是一種區(qū)別于傳統(tǒng)急、慢性胰腺炎，由自身免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的特殊類型慢性胰腺炎。2009年12月Honolulu共識會議根據(jù)AIP的組織病理學(xué)表現(xiàn)將其分為Ⅰ、Ⅱ兩個亞型［1］。AIP-Ⅰ型又稱淋巴漿細胞硬化性胰腺炎（lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP），其在組織學(xué)上表現(xiàn)為受累胰腺組織及胰腺外組織或器官伴有大量IgG4陽性淋巴漿細胞浸潤，間質(zhì)的席紋狀纖維化［2］。臨床上伴有血清IgG4水平的明顯升高，屬于IgG4相關(guān)性系統(tǒng)性疾病（immunoglobulin G4 related disease，IgG4-RD），可同時累及其他器官。AIP-Ⅱ型稱為特發(fā)性導(dǎo)管中心型胰腺炎（idiopathic duct centric pancreatitis，IDCP），其組織學(xué)特征是以胰腺導(dǎo)管為中心，大量粒細胞浸潤引起局部導(dǎo)管上皮損傷［3］。臨床上缺乏敏感的血清學(xué)標(biāo)志物［4］，不伴有血清IgG4水平的升高，多數(shù)病例合并有炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），但極少累及胰腺外組織及器官［5］，屬于胰腺特異性疾病。臨床工作中AIP與胰腺癌及普通慢性胰腺炎的鑒別較為困難，不同醫(yī)療單位診療水平存在差異，誤診時有發(fā)生。當(dāng)AIP被誤診為胰腺癌時，可能導(dǎo)致患者接受不必要的手術(shù)治療而遭受痛苦；反之當(dāng)胰腺癌被誤診為AIP時，則會延誤患者治療的寶貴時機。為進一步提高AIP的鑒別診斷水平，本文對AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)及各項檢查特點加以綜述。

1 AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床實踐中AIP的核心問題是如何實現(xiàn)準(zhǔn)確診斷［6］。日本在2002年制定了世界第一個有關(guān)AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并分別于2006、2011、2013年進行了修訂［7］，在日本指南的基礎(chǔ)上亞洲國家于2008年制定了亞洲標(biāo)準(zhǔn)［8］。西方國家繼日本后也制定了各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因亞洲地區(qū)以AIP-Ⅰ型為主，因此亞洲標(biāo)準(zhǔn)更加強調(diào)影像學(xué)特點及血清IgG4水平在AIP診斷中的重要性，而歐美地區(qū)AIP兩種亞型均比較常見，其診斷標(biāo)準(zhǔn)更加強調(diào)組織病理學(xué)在AIP診斷中的決定性作用。多種診斷標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用對AIP的臨床診療造成困難，為解決這一問題，第14屆國際胰腺病協(xié)會于2011年制定了AIP的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)。國際標(biāo)準(zhǔn)從胰腺實質(zhì)影像、主胰管影像、血清學(xué)和胰外病變、組織學(xué)、激素治療反應(yīng)6個方面對兩型AIP的典型診斷特征進行了描述，并按照循證醫(yī)學(xué)將證據(jù)強度分為1級和2級，是當(dāng)前臨床診斷工作中所遵循的依據(jù)，見表1、2［9］。

2 AIP的影像學(xué)檢查

當(dāng)前影像學(xué)檢查仍是診斷AIP最重要的手段，居于各種檢查方法的首位。為有效鑒別出AIP的影像學(xué)特征，CT與磁共振成像（MRI）作為傳統(tǒng)的檢查方法其檢查技術(shù)正不斷得到改進和提高，更多的新方法被應(yīng)用于內(nèi)鏡超聲（EUS）檢查［10］。每種方法各具特點，但單一的檢查方法很難對病變做出準(zhǔn)確的判斷，臨床上常需要多種檢查方法結(jié)合在一起作出評價。

2.1 普通腹部超聲及超聲造影 AIP根據(jù)胰腺實質(zhì)影像的特點可以分為彌漫型和腫塊型兩個亞型。彌漫型AIP在常規(guī)超聲檢查中表現(xiàn)為胰腺實質(zhì)的彌漫性腫大、胰管的不規(guī)則狹窄。腫塊型AIP于常規(guī)超聲下則表現(xiàn)為胰腺實質(zhì)的低回聲團塊，邊界較清，與周圍組織有較清楚的界限，多普勒檢查時病灶內(nèi)可測及點狀彩色血流信號，而通常胰腺癌病灶內(nèi)很少見彩色血流信號。

近幾年來隨著超聲造影技術(shù)及超聲造影劑的發(fā)展，超聲造影憑借無創(chuàng)、實時、動態(tài)的特點可以比較清楚地顯示胰腺病灶邊緣及其與周圍血管的關(guān)系［11］，越來越多地應(yīng)用于胰腺疾病的診斷［12］。腫塊型AIP在超聲造影時通常表現(xiàn)為動脈期高增強、靜脈期無明顯消退、延遲期仍表現(xiàn)為高增強或等增強的邊界清楚的腫塊。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）于超聲造影檢查時三期均表現(xiàn)為不均勻的低增強，這與腫瘤組織缺乏血供有關(guān)。

Tab.1 AIP-Ⅰinternational diagnostic standard表1 AIP-Ⅰ型國際診斷標(biāo)準(zhǔn)

Tab.2 AIP-Ⅱinternational diagnostic standard表2 AIP-Ⅱ型國際診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.2 CT及MRI 彌漫型AIP由于病變部位內(nèi)大量淋巴細胞的浸潤及纖維組織的增生而導(dǎo)致CT下顯示胰腺腫大、輪廓平直，失去了正常胰腺組織的“羽毛狀”結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為密度減低的臘腸樣彌漫性腫脹。病變密度均勻，增強后呈中度強化，胰腺周圍脂肪間隙變小，使胰腺周邊呈低密度囊狀緣，類似一個包膜，稱為“暈環(huán)”征［13］。伴有梗阻性黃疸患者強化CT時還可見膽總管下端合并光滑的狹窄，亦是AIP時的一個重要特征［14］。腫塊型AIP于CT檢查時多表現(xiàn)為胰頭部的低密度或等密度腫塊，病灶在動脈期輕度強化，在靜脈期出現(xiàn)較明顯的均勻性延時強化，比PDA的強化程度稍強，病灶通常不累及胰周血管。一項針對101例AIP患者的強化CT影像的分析研究顯示，AIP患者在脾動脈被明顯的囊狀邊緣包圍時可能表現(xiàn)出邊緣的不規(guī)則性，但與胰腺癌相比，很少發(fā)生動脈腔狹窄。這些動脈發(fā)現(xiàn)可以幫助區(qū)分AIP和胰腺癌［15］。

MRI檢查時AIP特征表現(xiàn)為病灶區(qū)域的T1WI等低信號，T2WI呈略高信號，偶爾有光圈樣包膜［16］。一項納入61例腫塊型AIP患者和122例PDA患者的影像研究顯示，MRI在鑒別腫塊型AIP和PDA的關(guān)鍵性區(qū)別特征方面優(yōu)于CT，具有更好的診斷力［17］。AIP的兩種亞型在行MRI檢查時均呈現(xiàn)胰管的多發(fā)性狹窄，而上游導(dǎo)管的擴張及胰腺外組織受累在Ⅰ型中更加常見［18］。體內(nèi)非相干運動擴散加權(quán)磁共振成像技術(shù)（Intravoxel incoherent motion diffusionweighted MR imaging，IVIM-DWI）通過分析表觀擴散系數(shù)（ADC）、慢擴散組分（D）、非相干微循環(huán)（Dp）和灌注分?jǐn)?shù)（f）對區(qū)分胰腺實體腫塊性病變和正常胰腺組織具有極好的可靠性［19］。

磁共振胰膽管造影（MRCP）通常用來評估膽胰管的情況，但空間分辨率較內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）低，并不能完全替代ERCP。而MRCP結(jié)合局部最大強度投影（partial maximum intensity projection，MIP）技術(shù)可以與ERCP有相同的診斷效力［20］。AIP時主胰管常呈不規(guī)則狹窄、中斷，范圍與胰腺病變一致，狹窄常常超過主胰管總長的1/3或呈跳躍式狹窄，不伴有病變遠端的胰管擴張。部分患者同時合并肝外膽管的硬化性膽管炎樣管腔狹窄。PDA時胰管狹窄中斷的范圍較為局限，梗阻部位遠端膽胰管伴有明顯擴張，且擴張的膽胰管不伴有管壁的增厚和強化。對于AIP主胰管的病變特征3.0-T MRCP相較于1.5-T MRCP具有更好的圖像對比度和更少的偽影［21］。

FDG PET/CT是近些年應(yīng)用于臨床的新型檢查手段，腫塊型AIP患者行PET/CT檢查時顯示病灶放射性攝取增高，延遲后攝取更高，與胰腺癌相似，尤其腫塊型AIP與胰腺癌較難鑒別，可出現(xiàn)假陽性結(jié)果［22］。但兩者對顯影劑攝取積聚的形式存在差異，胰腺癌為結(jié)節(jié)樣濃聚，而AIP通常為縱行濃聚［23］。AIP時行PET/CT檢查的最大優(yōu)勢在于可發(fā)現(xiàn)同時存在的胰腺外器官病變，從而為疾病的診斷提供重要的依據(jù)，PET/CT亦可用于評估AIP患者的激素治療后的效果，合并胰外器官病變的患者在行激素治療后可表現(xiàn)為病灶攝取程度的下降。

2.3 ERCP及EUS ERCP相較于MRCP有更好的空間分辨力，ERCP行胰管造影時可較為清晰地顯示AIP患者主胰管不規(guī)則的廣泛狹窄或主胰管的階段性狹窄同時不伴有遠端胰管擴張的典型特征，當(dāng)患者不能施行MRCP檢查或MRCP圖像不能清晰顯示胰管情況時ERCP仍是不可替代的選擇。但ERCP的缺點是其為有創(chuàng)性檢查，且對設(shè)備及操作技術(shù)有較高的要求。

EUS相較于普通腹部超聲檢查能夠更直接清晰地顯示胰腺的形態(tài)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)。為更好地區(qū)分腫塊型AIP和PDA，對比增強的諧波超聲技術(shù)被應(yīng)用于內(nèi)鏡（CEH-EUS），一項納入80例患者（53例PDA、27例腫塊型AIP）的前瞻性研究顯示CEH-EUS具有較好的辨別力（特異度為94%）［24］。注射超聲造影劑后，大多數(shù)AIP病灶在動脈期顯示局灶性或彌漫性增強，而大部分PDA病變均為低增強。晚期，大多數(shù)AIP病變?yōu)楦呋虻仍鰪?，而大多?shù)PDA病變?yōu)榈驮鰪?，大多?shù)腫塊型AIP病變比周圍的胰腺實質(zhì)更硬［25］，可以與典型的胰腺癌進行區(qū)分。另一項來自日本的研究顯示內(nèi)鏡超聲彈性成像（EUS-EG）和對比增強諧波內(nèi)鏡超聲檢查（CEH-EUS）聯(lián)合應(yīng)用更加有助于胰腺炎性病變的診斷［26］。

EUS的另一項重要功能是于檢查時可在超聲引導(dǎo)下行胰腺病變組織的穿刺活檢，從而獲得對于診斷AIP最為重要的組織學(xué)依據(jù)［27］。傳統(tǒng)的EUS引導(dǎo)下的穿刺細胞學(xué)活檢很難獲得足夠的組織樣本用來診斷，而EUS引導(dǎo)下的組織學(xué)細針穿刺活檢顯示了良好的效果［28-29］。一項研究使用柔性的22 G核心活檢針（SharkCore）均獲得了足夠的組織樣本用來診斷AIP［30］。另一項同樣使用22G針頭進行穿刺活檢診斷AIP的研究顯示了相同的結(jié)果，37例胰腺腫塊患者使用22G針行EUS下穿刺活檢，92.6%的患者獲得具有＞5個細胞/HPF的胰腺組織［31］。

3 AIP的血清標(biāo)志物檢查

雖然AIP患者血清學(xué)檢查可伴有IgG、γ-球蛋白的升高及類風(fēng)濕因子（RF）、抗核抗體（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）、抗平滑肌抗體（SMA）等自身抗體陽性的表現(xiàn)，層粘連蛋白511-E8的自身抗體也用于AIP患者和惡性腫瘤及過敏性疾病的鑒別［32］。但目前血清IgG4水平依然是AIP最具價值和特征性的血清學(xué)診斷指標(biāo)［33］。一項納入了包括523例AIP患者和771例胰腺癌患者的11項研究的薈萃分析顯示，血清IgG4在AIP和胰腺癌的鑒別診斷中具有高度特異度（93%）和相對低的敏感度（72%）［34］。另一項回顧性研究評價了抗纖溶酶原結(jié)合肽（a-PBP），IgG4和抗碳酸酐酶-Ⅱ（a-CA-Ⅱ）以及其他血清學(xué)標(biāo)志物在AIP和胰腺癌中鑒別診斷的價值，依然顯示IgG4是唯一具有統(tǒng)計學(xué)意義的血清學(xué)標(biāo)志物［35］。但過度依賴IgG4作為AIP的診斷條件可能導(dǎo)致誤診和延遲PDA的診斷和治療。一項針對298例AIP患者的研究顯示，有9%的IgG4升高患者同時合并PDA［36］。也有報道在血清IgG4水平正常的AIP-Ⅰ型患者組織學(xué)檢查中IgG4陽性細胞有缺失的情況，很難與胰腺癌相鑒別［37］。而AIP患者類固醇激素治療后血清IgG4水平的相對升高則對疾病的復(fù)發(fā)具有預(yù)測性［38］。

4 AIP的病理組織學(xué)

病理組織學(xué)的特征是診斷AIP的金標(biāo)準(zhǔn)，但如何通過非手術(shù)的方法準(zhǔn)確獲取有效的病變組織仍是臨床中的難點。AIP-Ⅰ型典型的病理學(xué)特征為致密的炎癥細胞浸潤包繞于胰腺導(dǎo)管周圍，炎癥細胞主要為淋巴細胞和漿細胞，也包括少量中性粒細胞和嗜酸性粒細胞，管周的纖維化增厚與炎癥細胞的浸潤共同造成管腔狹窄、甚至導(dǎo)管破壞完全為纖維瘢痕組織代替，增生的肌纖維母細胞呈席紋狀排列，并伴有閉塞性靜脈炎，病變常累及相鄰的肝外膽管。免疫組化染色可見IgG4染色陽性的漿細胞密集浸潤（≥10個細胞/HPF），有分析顯示每高倍視野下IgG4染色陽性細胞數(shù)＞20個僅見于AIP（敏感度為43%，特異度為100%）［39］。AIP-Ⅱ型典型的病理學(xué)表現(xiàn)為非酒精性導(dǎo)管破壞性胰腺炎，病變組織內(nèi)可見大量中性粒細胞浸潤并侵及胰腺主導(dǎo)管及小葉間導(dǎo)管上皮，引起管腔的狹窄及導(dǎo)管上皮細胞的破壞，很少伴有IgG4陽性淋巴細胞和漿細胞的浸潤［40］。

5 診斷性激素治療的評價

對于可以明確診斷的AIP患者，激素治療顯示了良好的效果，不僅能夠緩解臨床癥狀，改善實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果，還能使胰腺外受累器官病變得到好轉(zhuǎn)［41］。但臨床仍有約30%的AIP患者需要通過試驗性激素治療或穿刺活檢才能明確診斷［42］，尤其腫塊型AIP很難單純通過影像學(xué)或穿刺活檢進行確診［43］，在無其他AIP證據(jù)的情況下，激素治療的有效并不能作為診斷的依據(jù)。因為胰腺癌患者早期激素治療后亦可感覺癥狀改善；伴有急性胰腺炎的胰腺癌患者經(jīng)激素治療后影像學(xué)可以得到改善；臨床還存在非AIP性血清IgG4升高，經(jīng)激素治療后指標(biāo)下降。因此激素的試驗性治療應(yīng)該是在能夠排除PDA的基礎(chǔ)上才能具備安全性和診斷效力。

綜上所述，AIP作為特殊類型的慢性胰腺炎目前仍是一類診斷治療較為復(fù)雜的疾病，其確切的發(fā)病機制仍不明確，還需不斷深入地研究。該病雖已確立了有效的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但實際應(yīng)用并不簡單，影像學(xué)檢查表現(xiàn)多樣，病理學(xué)診斷是最終的標(biāo)準(zhǔn)，而尋找更加特異性的血清標(biāo)志物是未來重要的努力方向。我國AIP以Ⅰ型為主，與IgG4相關(guān)，其診斷治療的全過程均應(yīng)警惕胰腺癌的風(fēng)險，血清IgG4的水平與胰腺惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系和作用有待深入研究。