婁立平，史振東，劉晶晶，楊曉楠，張瑾

乳腺癌是目前女性發(fā)病率最高的癌癥，2018年居美國(guó)女性腫瘤的首位，居女性癌癥死亡的第2位［1］。而乳腺癌在我國(guó)也已成為女性發(fā)病率第一的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例約26.9萬(wàn)［2］。放射治療是乳腺癌患者的重要輔助治療方法，對(duì)于局部區(qū)域復(fù)發(fā)高危的患者，根據(jù)目前相關(guān)指南或共識(shí)建議，腫瘤直徑＞5 cm和陽(yáng)性腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph nodes，ALNs）≥4枚的患者應(yīng)接受術(shù)后放射治療（postmastectomy radiotherapy，PMRT）。然而，在1～3個(gè)陽(yáng)性ALNs的早期乳腺癌患者中PMRT的使用存在一些爭(zhēng)議。既往回顧性分析顯示，對(duì)于1～3個(gè)ALNs陽(yáng)性乳腺癌切除術(shù)后接受輔助全身治療而無(wú)PMRT患者的10年局部復(fù)發(fā)率（LRR）相對(duì)較低，為6%～10%，某些亞組患者可能會(huì)受益于PMRT［3］。早期乳腺癌臨床試驗(yàn)協(xié)作組（EBCTCG）薈萃分析結(jié)果也顯示，即使接受了全身治療，PMRT仍能降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)和乳腺癌相關(guān)死亡［4］。然而，最近有兩項(xiàng)重要的研究表明，1～3個(gè)ALNs陽(yáng)性患者接受區(qū)域淋巴結(jié)放療后生存獲益不明顯［5-6］。而2016年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)也強(qiáng)烈建議將PMRT用于T1～2期伴1～3個(gè)陽(yáng)性ALNs的原發(fā)性乳腺癌患者［7］。乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，分子分型不僅反映了腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在本質(zhì)，還可以提供更多的預(yù)后信息以促進(jìn)治療決策。本研究旨在通過(guò)將分子分型與臨床病理特征相結(jié)合分析，為進(jìn)一步完善PMRT的個(gè)體化適應(yīng)證提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年1月—2012年12月我院接受手術(shù)治療的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）單側(cè)接受根治性乳房切除術(shù)的女性患者。（2）術(shù)前未行新輔助化療或其他抗腫瘤治療。（3）術(shù)后未行輔助放療。（4）根據(jù)2016年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后病理分期為伴1～3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的pT1-2N1M0期。（5）病理資料和治療資料完整。（6）既往無(wú)惡性腫瘤病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）4個(gè)及以上陽(yáng)性ALNs。（2）術(shù)后病理免疫組化提示人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陽(yáng)性的患者（并非所有HER-2陽(yáng)性患者均行規(guī)范靶向治療，因此將此類(lèi)患者排除）。（3）行術(shù)后輔助放療的患者。

1.2 臨床和病理特征 共有489例患者納入了研究，所有患者均接受完整規(guī)范輔助化療，化療方案以蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)為主，其中425例術(shù)后病理示激素受體［雌激素受體（ER）/孕激素受體（PR）］陽(yáng)性患者均接受5年輔助內(nèi)分泌治療，臨床病理特征見(jiàn)表1，診斷時(shí)患者年齡27～89歲，中位年齡52歲。50例患者接受了標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)（Halsted術(shù)式），439例患者接受了改良根治術(shù)。腫瘤病理類(lèi)型包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌472例，浸潤(rùn)性小葉癌10例，髓樣癌5例，黏液癌2例。

Tab.1 Comparison of 5-year local recurrence rate,disease-free survival rate and overall survival rate between patients with different clinicopathological features表1 不同臨床病理特征患者5年局部復(fù)發(fā)率、無(wú)病生存率及總生存率的比較

1.3 乳腺癌分子分型方法 按照2017年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范［8］確定的分類(lèi)方法，患者被分為3種亞型，主要基于其原發(fā)腫瘤的免疫組化（IHC）指標(biāo)：Luminal A型（ER/PR陽(yáng)性，HER-2陰性，Ki-67＜20%）；Luminal B（HER-2陰性）型（ER/PR陽(yáng)性，HER-2陰性，Ki-67≥20%）；三陰型（ER和PR陰性，HER-2陰性）。

1.4 隨訪 患者術(shù)后5年內(nèi)每半年復(fù)查1次，5年后每1年復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容包括乳腺鉬靶、B超、CT、全身骨顯像（ECT）等。通過(guò)電話、查閱病歷等方式進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間截至2018年6月。主要觀察終點(diǎn)是LRR，次要觀察終點(diǎn)是無(wú)病生存率（DFS）和總生存率（OS）。局部復(fù)發(fā)定義為無(wú)論是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，出現(xiàn)術(shù)區(qū)同側(cè)胸壁或同側(cè)區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)的任何復(fù)發(fā)，包括腋窩，鎖骨上下和內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。無(wú)病生存時(shí)間定義為從手術(shù)日期至發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間?？偵鏁r(shí)間定義為從手術(shù)日期到乳腺癌死亡或最后1次隨訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，采用Log-rank檢驗(yàn)比較組間生存率。3種分子分型患者間基線特征的分布及組間生存率的比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分子分型患者的臨床病理特征分布情況 Luminal A型229例（46.8%），Luminal B（HER-2陰性）型196例（40.1%），三陰型64例（13.1%）。與Luminal A型相比，Luminal B（HER-2陰性）型和三陰型組織學(xué)Ⅲ級(jí)的比例更高（Ρ＜0.01），除組織學(xué)分級(jí)外各分子分型之間在臨床病理特征方面基線均衡可比（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.2 局部復(fù)發(fā)和生存情況 全組患者隨訪5～115個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為75個(gè)月，患者總體5年、10年LRR分別為8.9%和13.4%；5年、10年DFS分別為86.1%和76.5%；5年、10年OS分別為93.3%和86.8%。所有患者中共有40例死亡，92例發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者中，52例發(fā)生局部復(fù)發(fā)時(shí)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外，11例患者在≥2處發(fā)生復(fù)發(fā)。局部復(fù)發(fā)部位如下：胸壁20例，鎖骨上區(qū)26例，腋窩11例，內(nèi)乳區(qū)6例。52例復(fù)發(fā)患者中Luminal A型18例，Luminal B（HER-2陰性）型21例和三陰型13例。

2.3 Kaplan-Meier法單因素生存分析 結(jié)果顯示不同年齡、pT分期、分子分型分組的未行PMRT早期乳腺癌患者的5年LRR、DFS和OS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），見(jiàn)表1。

2.4 基于分子分型的分層生存分析 對(duì)未接受PMRT的489例患者按照分子亞型進(jìn)行分層分析顯示，Luminal A型和Luminal B（HER-2陰性）型之間5年LRR、DFS和OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別為1.027、0.344、0.349，均P＞0.05）；三陰型5年LRR高于Luminal A 型和 Luminal B型（χ2分別為 7.963、4.222，均P＜0.05），5年DFS低于Luminal A型和Luminal B型（χ2分別為6.652、4.229，均P＜0.05），5年OS低于Luminal A型和Luminal B型（χ2分別為9.968、6.515，均P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1。由于Luminal A型和Luminal B（HER-2陰性）型各指標(biāo)間無(wú)差異，將兩者合并為非三陰型，進(jìn)一步對(duì)分子分型進(jìn)行亞組分析顯示，三陰型5年LRR高于非三陰型（19.0%vs.7.4%，χ2=7.955，P＜0.01），5年DFS和5年OS均低于非三陰型（DFS：76.0%vs.87.7%，χ2=6.576，P＜0.05；OS：83.1%vs.94.7%，χ2=10.693，P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 多因素Cox回歸分析 以局部復(fù)發(fā)（有局部復(fù)發(fā)=1，無(wú)局部復(fù)發(fā)=0）、無(wú)病生存（有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移=1，無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移=0）、總生存（死亡=1，生存=0）為因變量，年齡（≤35歲=1，＞35歲=0）、pT分期（T2=1，T1=0）、分子分型［Luminal A型=0，Luminal B（HER-2陰性）型=1，三陰型=2］為自變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果表明，年齡≤35歲、pT2分期和三陰型是影響LRR的獨(dú)立不良預(yù)后因素。年齡≤35歲和三陰型是影響DFS和OS的獨(dú)立不良預(yù)后因素，見(jiàn)表3。

3 討論

對(duì)于乳腺癌根治術(shù)后是否所有的T1～2N1M0期患者均需要放療目前尚存爭(zhēng)議，且不同時(shí)間段的不同研究報(bào)道的LRR具有一定的差異［9-10］。McBride等［3］分析了MD Anderson癌癥中心的數(shù)據(jù)表明接受乳房切除術(shù)和全身治療的乳腺癌患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與治療的年代高度相關(guān)，近年來(lái)可能由于大多數(shù)乳腺癌切除術(shù)后患者采用現(xiàn)代輔助全身治療從而使得未行PMRT患者的LRR明顯降低。隨著近年來(lái)全身治療的不斷規(guī)范和進(jìn)步，乳腺癌術(shù)后患者的10年LRR已由上世紀(jì)80年代的12%～30%降低到目前的5%～10%，因此，在特定的人群中放療帶來(lái)的長(zhǎng)期生存獲益可能減少。那么，隨著患者LRR逐漸降低，PMRT可能不會(huì)使所有1～3個(gè)ALNs陽(yáng)性患者受益。同時(shí)由于pT1～2N1M0期乳腺癌患者存在異質(zhì)性，部分低危患者的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率＜10%，這部分患者行PMRT的長(zhǎng)期獲益很低，可能不需要放療。

Tab.2 Distribution of clinicopathologic characteristics in patients with different molecular subtypes表2 不同分子分型患者的臨床病理特征分布 例（%）

Fig.1 Survival curves of patients with different molecular subtypes圖1 不同分子分型患者的生存曲線

既往有研究報(bào)道分子分型可預(yù)測(cè)乳腺癌的復(fù)發(fā)和存活率［11-13］。不同分子分型乳腺癌的生物特性不同，預(yù)后也存在差異。有很多研究報(bào)道了單個(gè)分子標(biāo)志物（ER，PR，HER-2和Ki-67等）評(píng)估預(yù)后的價(jià)值，但結(jié)果大都不一致，因此單個(gè)分子標(biāo)志物可能無(wú)法準(zhǔn)確反映腫瘤之間的內(nèi)在生物學(xué)差異［14］。Moo等［15］開(kāi)展的一項(xiàng)針對(duì)1～3個(gè)ALNs陽(yáng)性的T1～2乳腺癌患者的大型隊(duì)列研究顯示分子分型與LRR無(wú)關(guān)，但與無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率（LRFS）和OS相關(guān)，因此得出結(jié)論，分子分型不是LRR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，無(wú)法預(yù)測(cè)可受益于PMRT的患者。但Wen等［16］的研究表明分子分型與5年LRR和5年LRFS有關(guān)，分子分型可用來(lái)預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此1～3個(gè)腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的早期乳腺癌患者的分子分型與LRR及預(yù)后的關(guān)系值得討論。在Lai等［13］的報(bào)道中，三陰型乳腺癌患者的LRR更高。而在本研究中發(fā)現(xiàn)三陰型乳腺癌的5年LRR更高，三陰型乳腺癌的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比LuminalA型高2.97倍，因此分子分型有助于個(gè)體化區(qū)別1～3個(gè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。筆者建議對(duì)局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的三陰型乳腺癌術(shù)后行PMRT以減少局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)改善預(yù)后，但三陰型乳腺癌仍是一個(gè)挑戰(zhàn)，并且需要進(jìn)一步研究以確定有助于改善該亞組患者生存結(jié)局的機(jī)制。

Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of factors affecting local recurrence,disease-free survival and overall survival of patients表3 影響患者局部復(fù)發(fā)、無(wú)病生存及總生存的多因素Cox回歸分析

關(guān)于局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，本研究還發(fā)現(xiàn)年齡≤35歲及pT2期是影響LRR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往的研究發(fā)現(xiàn)年輕患者比老年患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高，年輕患者的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能與腫瘤更具侵襲性，分化程度更差，S期細(xì)胞比例較高，淋巴血管侵犯的風(fēng)險(xiǎn)更高，ER陰性比例更高等有關(guān)［17］。Wen等［16］發(fā)現(xiàn)，≤35歲的乳腺癌患者的LRR風(fēng)險(xiǎn)比＞35歲患者高。Yin等［18］報(bào)道，年齡＜40歲與無(wú)PMRT的T1～2N1期患者的LRR風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)。李明等［19］發(fā)現(xiàn)T2期乳腺癌患者的10年LRR高于T1期患者。這與本研究結(jié)果相一致。

本研究是一項(xiàng)回顧性分析，具有一定的局限性，可能存在選擇偏倚，本研究的中位隨訪時(shí)間較短，盡管大多數(shù)局部復(fù)發(fā)事件發(fā)生在治療后的前5年內(nèi)，仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，這些因素可能在一定程度上也影響了結(jié)果，本研究結(jié)果仍將有助于確定可能受益于PMRT的N1早期高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者。

總之，使用分子分型有助于個(gè)體化區(qū)別1～3個(gè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的pT1～2N1M0乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。年齡≤35歲、pT2分期及三陰型乳腺癌是影響1～3個(gè)ALNs轉(zhuǎn)移術(shù)后未行PMRT的早期乳腺癌患者LRR獨(dú)立不良預(yù)后因素，因此建議對(duì)年齡≤35歲、pT2分期及三陰型乳腺癌患者行PMRT，從而降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并改善預(yù)后，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、精準(zhǔn)化的治療。