趙靈琴 張英麗 方晨燕 張平

[摘要] 目的 探討影響宮頸癌患者放化療療效與貧血的風(fēng)險(xiǎn)因素，為宮頸癌的治療提供更多的客觀依據(jù)。 方法 回顧分析2017年7～12月于我院接受放化療（聯(lián)合放化療或單純化療或單純放療）的宮頸癌患者相關(guān)臨床資料，對(duì)納入的272例宮頸癌患者統(tǒng)計(jì)分析其貧血發(fā)生率、病理學(xué)因素、腫瘤治療方式和貧血相關(guān)治療的數(shù)據(jù)，探討腫瘤相關(guān)性貧血的影響因素。 結(jié)果 272例宮頸癌患者中有231例發(fā)生貧血，其中輕度貧血146例，中度83例，重度2例;FIGO分期Ⅳ期的宮頸癌患者貧血發(fā)生率最高，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期貧血發(fā)生率無(wú)顯著差異。不同病理類(lèi)型中，腺癌、腺鱗癌和鱗癌患者貧血發(fā)生率分別為91.7%、85.7%和84.4%。231例貧血患者中，81.4%未得到有效治療。腫瘤相關(guān)性貧血最常用的治療方法有鐵劑治療、EPO治療、輸血治療和中成藥治療，其應(yīng)用比例為15.2%、9.9%、3.5%和0.9%。中重度貧血患者治療率43.5%（37/85）高于輕度貧血患者的4.1%（6/146）（P=0.000）。 結(jié)論 宮頸癌放化療患者貧血發(fā)病率較高，僅18.6%患者獲得了治療率，超過(guò)4/5的患者未得到有效治療。宮頸癌相關(guān)性貧血治療值得廣大醫(yī)生重視。

[關(guān)鍵詞] 宮頸癌;腫瘤相關(guān)性貧血;放化療;放療;化療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.33? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）16-0131-05

[Abstract] Objective To explore the risk factors of radiotherapy and chemotherapy and anemia in patients with cervical cancer， and to provide more objective evidence for the treatment of cervical cancer. Methods The clinical data of cervical cancer patients who received radiotherapy and chemotherapy（combined radiochemotherapy or chemotherapy alone or radiotherapy alone） from July 2017 to December 2017 were retrospectively analyzed. 272 patients with cervical cancer were included. The data of anemia， pathology， tumor treatment and anemia-related treatment were analyzed， and the influencing factors of tumor-related anemia were discussed. Results Of the 272 cervical cancer patients， 231 had anemia， including 146 cases of mild anemia， 83 cases of moderate， and 2 cases of severe. The incidence of anemia was highest in cervical cancer patients in stage Ⅳ， and there was no significant difference in the incidence of anemia in patients with stage Ⅰ， Ⅱ， and Ⅲ cervical cancer. Among different pathological types， the incidence of anemia in adenocarcinoma， adenosquamous carcinoma and squamous cell carcinoma was 91.7%， 85.7% and 84.4%， respectively. Of the 231 anemia patients， 81.4% were not effectively treated. The most commonly used treatments for tumor-associated anemia were iron therapy， EPO therapy， blood transfusion therapy， and proprietary Chinese medicine. The application rates were 15.2%， 9.9%， 3.5%， and 0.9%. The treatment rate of patients with moderate to severe anemia was higher than that of patients with mild anemia[43.5%（37/85） vs 4.1%（6/146）， P=0.000）. Conclusion The incidence of anemia in patients with cervical cancer undergoing radiotherapy and chemotherapy is high， only 18.6% of these patients have received treatment， and more than 4/5 of patients have not been effectively treated. Cervical cancer-related anemia treatment is worthy of the attention of doctors.

[Key words] Cervical cancer; Tumor-related anemia; Radiotherapy and chemotherapy; Radiotherapy; Chemotherapy

腫瘤相關(guān)性貧血（cancer related anemia，CRA）指腫瘤直接破壞引起或腫瘤對(duì)機(jī)體侵害和消耗而間接引起的以及在抗腫瘤治療過(guò)程中因藥物導(dǎo)致的貧血，是惡性腫瘤患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一。宮頸癌患者貧血發(fā)生率高達(dá)60%[1]，不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且對(duì)患者的生存和預(yù)后亦會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。貧血作為宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，明顯降低了宮頸癌患者的無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）和總生存率（overall survival，OS）[2]。

在腫瘤治療過(guò)程中常因放化療導(dǎo)致骨髓抑制而導(dǎo)致貧血，其主要原因是化療藥物會(huì)直接損傷血細(xì)胞生成，進(jìn)而影響骨髓紅系造血祖細(xì)胞的合成。不同的化療方案所致貧血的發(fā)生率不同，如鉑類(lèi)藥物可通過(guò)骨髓和腎臟的雙重毒性導(dǎo)致貧血[3]。

目前放化療引起的腫瘤相關(guān)性貧血治療取得了極大進(jìn)展，口服或靜脈補(bǔ)鐵、皮下注射EPO制劑、輸血等治療方法均有大量報(bào)道。2007年歐洲癌癥研究治療組織發(fā)布的腫瘤相關(guān)性貧血治療指南[4]。然而，臨床實(shí)踐中對(duì)腫瘤相關(guān)性貧血的治療仍不夠重視，有研究顯示2/3的腫瘤相關(guān)性貧血患者未得到有效治療[3]。本研究旨在分析宮頸癌患者的貧血發(fā)生率、引起貧血因素和貧血治療方法，為腫瘤相關(guān)性貧血研究和國(guó)內(nèi)醫(yī)生臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2017年7～12月納入的272例宮頸癌患者，年齡25～82歲，平均（53.14±1.23）歲，鱗癌237例（87.1%），腺癌24例（8.8%），腺鱗癌7例2.6%），其他4例。宮頸癌國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期：Ⅰ期79例（29.0%），Ⅱ期121例（44.5%），Ⅲ期59例（21.7%），Ⅳ期13例（4.8%）。本研究得到了醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有患者均經(jīng)過(guò)病理活檢確診。因回顧性研究，所以患者不需簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

收集患者的住院記錄，提取患者的年齡、FIGO（International Federation of Gynecology and Obstetrics）分期、組織病理學(xué)類(lèi)型、腫瘤治療方式、血液學(xué)檢查結(jié)果、貧血相關(guān)治療等信息。采用回顧性分析方法對(duì)272例宮頸癌患者中的腫瘤相關(guān)性貧血的發(fā)生率、臨床病理因素和腫瘤治療方案對(duì)貧血發(fā)生率和貧血嚴(yán)重程度的影響以及貧血治療方法進(jìn)行探討。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 貧血嚴(yán)重程度? 查閱血常規(guī)檢查報(bào)告單，觀察血紅蛋白（Hb）水平，其中輕度貧血，9≤Hb<11 g/dL;中度貧血，6≤Hb<9 g/dL;重度貧血，3≤Hb<6 g/dL;極重度貧血，Hb<3 g/dL[5]。

1.3.2 腫瘤治療方式? a.聯(lián)合放化療165例，b.單純化療21例，c.單純放療86例。其中化療方案包括：a.鉑類(lèi)單藥（順鉑周療137例、卡鉑周療3例）;b.TP方案（紫杉醇聯(lián)合順鉑）34例;c. TC方案（紫杉醇聯(lián)合卡鉑）5例;d. FP方案（氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑）5例;e.多西他賽+卡鉑1例;f異環(huán)磷酰胺+紫杉醇1例。放療方案：在體外照射加腔內(nèi)后裝放療，體外照射則采取直線(xiàn)加速器，首先基于全盆照射，照射野上端處于髂嵴水平，下端則處于恥骨聯(lián)合下緣，雙側(cè)緣位于髂前上棘周邊，總劑量控制在30～45 Gy，2 Gy/次，5次/周。嚴(yán)格按照患者腫瘤侵犯程度宮旁給予補(bǔ)量，B點(diǎn)劑量DT：45～55 Gy。腔內(nèi)后裝治療選用近距離后裝治療機(jī)進(jìn)行照射，A點(diǎn)5 Gy/次，2次/周，連續(xù)6～8次。腔內(nèi)治療當(dāng)日不可進(jìn)行體外照射。放療總劑量A點(diǎn)為70～75 Gy，B點(diǎn)為65～70 Gy。

1.3.3 腫瘤相關(guān)性貧血治療? a.EPO 5例;b.口服鐵劑 13例;c.靜滴鐵劑5例;d.EPO+鐵劑10例;e.中成藥2例;f.EPO+輸血1例;g.EPO+鐵劑+輸血7例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選擇SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)， P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤相關(guān)性貧血分類(lèi)發(fā)生率

272例宮頸癌患者中，共有231例患者發(fā)生貧血，其中輕度貧血146例，中度貧血83例，重度貧血2例，表明腫瘤相關(guān)性貧血以輕度貧血為主，占比為63.2%（146/231），貧血分類(lèi)發(fā)生率見(jiàn)表1。貧血患者中缺鐵（鐵蛋白<12 ng/L）占53.7%（124/231），葉酸缺乏（葉酸<5.3 μg/L）占10.8%（25/231），維生素B12缺乏（維生素B12<211 ng/L）占3.5%（8/231）。

2.2 腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生因素分析

2.2.1 臨床病理因素和腫瘤治療方案對(duì)貧血發(fā)生率的影響分析? 見(jiàn)表2。FIGO分期Ⅳ期的宮頸癌患者貧血發(fā)生率最高92.3%（12/13），Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的貧血發(fā)生率沒(méi)有顯著差異（P=0.743）。不同病理類(lèi)型中，腺癌、腺鱗癌和鱗癌患者貧血發(fā)生率分別為91.7%（22/249）、85.7%（6/7）和84.4%（200/237），其中腺癌患者的貧血發(fā)生率最高。

腫瘤不同治療治療方案，貧血發(fā)生率亦不同，其中單藥卡鉑周療、FP和多西他賽聯(lián)合卡鉑化療患者的貧血發(fā)生率高達(dá)100%（3/3），TP方案化療患者的貧血發(fā)生率高于單藥順鉑及TC方案化療的患者。聯(lián)合放化療患者的貧血發(fā)生率（89.7%）高于單純化療或單純放療患者貧血發(fā)生率（85.7%、75.6%，P=0.012）。

2.2.2 臨床病理因素和腫瘤治療方案導(dǎo)致貧血的嚴(yán)重程度分析? 見(jiàn)表3。不同臨床分期中，Ⅰ期患者以輕度貧血為主，Ⅳ期患者以中度貧血為主，重度貧血發(fā)生在Ⅲ期、Ⅳ期患者中。不同癌癥類(lèi)別中，鱗癌患者以輕度貧血為主，腺癌患者中度貧血占比較高。不同腫瘤治療方案中，輕度貧血較常見(jiàn)，重度貧血出現(xiàn)在聯(lián)合放化療患者中。單藥鉑類(lèi)和FP方案化療患者以輕度貧血為主，而接受TC方案化療的患者中均為中度貧血。

2.3 腫瘤相關(guān)性貧血治療方法的相關(guān)性分析

231例貧血患者中，81.4%（188/231）的患者未得到有效治療。腫瘤相關(guān)性貧血最常用的治療方法有鐵劑治療、EPO治療、輸血治療和中成藥治療，其應(yīng)用比例分別為15.2%、9.9%、3.5%和0.9%，而常用的鐵劑包括口服鐵劑、靜脈補(bǔ)鐵、EPO聯(lián)合鐵劑治療等。輕度貧血患者中，主要接受口服鐵劑、靜脈補(bǔ)鐵和中成藥治療;中度貧血患者中，主要以鐵劑及EPO治療為主，少數(shù)患者輸血治療;重度貧血患者則均為EPO聯(lián)合鐵劑和輸血治療。結(jié)果顯示，中重度貧血患者治療率43.5%（37/85）明顯高于輕度貧血患者的4.1%（6/146），（P=0.000）。見(jiàn)表4。

3 討論

貧血是惡性腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，對(duì)患者的生活質(zhì)量和腫瘤預(yù)后具有至關(guān)重要的影響。貧血患者常因組織缺氧而導(dǎo)致放療或化療抵抗，從而對(duì)預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。趙輝等[6]對(duì)291例有病理診斷及完整隨訪(fǎng)資料的宮頸癌患者進(jìn)行回顧性研究，單因素分析結(jié)果顯示貧血是宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因子。2001年歐洲癌癥貧血調(diào)查（European Cancer Anaemia Survey，ECAS）顯示貧血率只有39%[7]。中國(guó)胡黎婭等[8]研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者貧血發(fā)生率約50%。本研究數(shù)據(jù)顯示宮頸癌患者貧血發(fā)生率高達(dá)84.9%，明顯高于其他國(guó)家的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果[9，10]，尤其輕度貧血發(fā)生率較高。

本研究表2顯示放療聯(lián)合同步化療患者的貧血發(fā)生率（89.7%）明顯高于單純化療或單純放療的患者（85.7% vs 75.6%，P=0.012），且2例重度貧血均出現(xiàn)在聯(lián)合放化療治療患者中。與馬俊等[11]研究的結(jié)果不同，認(rèn)為聯(lián)合放療和單純放療對(duì)患者貧血發(fā)生率無(wú)顯著差異，西班牙一項(xiàng)研究得出了類(lèi)似的結(jié)果[3]。然而，歐洲癌癥貧血調(diào)查結(jié)果顯示肺癌患者的貧血發(fā)生與化療密切相關(guān)，且隨著化療療程的增多，貧血發(fā)生率也逐漸升高[12]。

在不同化療方案中，接受單藥卡鉑周療、FP、多西他賽+卡鉑方案化療的患者的貧血發(fā)生率高達(dá)100%。同時(shí)，也有研究[13]顯示TP聯(lián)合同步調(diào)強(qiáng)放療的宮頸癌患者的貧血發(fā)生率明顯低于TP聯(lián)合同步三維適形放療治療的患者（43.94% vs. 64.29%，P<0.05）。此外，Ⅳ期患者以中度貧血為主，且重度貧血僅出現(xiàn)在Ⅲ、Ⅳ期及腺癌患者中，這與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果一致。鄒紅玲等[14]發(fā)現(xiàn)中度以上貧血（Hb<90 g/L）患者為17.3%，正?；蜉p度貧血患者82.7%，晚期患者出現(xiàn)中度以上貧血較多見(jiàn)，其生存率情況比宮頸癌早期明顯差，中度以上貧血患者5年生存率明顯低于正常或輕度貧血患者。

2001年ECAS數(shù)據(jù)顯示貧血未治療率高達(dá)60%以上，隨著對(duì)腫瘤相關(guān)性貧血的逐漸重視，國(guó)外大部分腫瘤性貧血患者均得到了有效治療，法國(guó)大約有2/3的患者進(jìn)行了EPO治療，未治療率僅占17%[15]。歐洲68.3%的患者接受治療，其中62.2%的患者接受EPO治療，32.8%接受鐵劑治療，19.4%接受輸血治療[16]。本研究結(jié)果顯示貧血患者未治療率高達(dá)81.4%，其中輕度貧血患者中未治療率為95.9%（140/146）。說(shuō)明腫瘤相關(guān)性貧血，特別是輕度貧血，國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生重視不夠，可能不利于宮頸癌患者的治療效果及預(yù)后。

目前臨床上針對(duì)貧血的相關(guān)治療主要有鐵劑、EPO制劑、輸血等，其中鐵劑治療（包括口服鐵劑、靜脈補(bǔ)鐵、EPO聯(lián)合鐵劑治療等）應(yīng)用最廣，亦是輕度貧血患者的主要治療方式。但貧血患者中仍有53.7%患者缺鐵，鐵的補(bǔ)充仍需增加，與國(guó)外報(bào)道結(jié)論一致[15，16]。

本研究中EPO治療率為9.9%，包括單獨(dú)EPO治療、EPO聯(lián)合鐵劑、EPO聯(lián)合輸血等，明顯低于國(guó)外研究數(shù)據(jù)中EPO的治療率[17]。2009年西班牙醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（Spanish Society of Medical Oncology，SEOM）發(fā)布的關(guān)于腫瘤患者EPO制劑的使用原則認(rèn)為即使EPO制劑提高了患者的Hb水平，降低紅細(xì)胞輸注的需求，但EPO制劑仍?xún)H限于接受化療且Hb<11 g/dL的患者，當(dāng)Hb上升至12 g/dL時(shí)應(yīng)停止用藥[20]。美國(guó)血液學(xué)會(huì)和美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì) （ASH/ASCO）指出針對(duì)腫瘤化療引起的貧血，建議Hb≤10 g/dL時(shí)給予EPO治療，而未接受化療患者則不應(yīng)該給予EPO相關(guān)治療[21]。而本研究結(jié)果則顯示，EPO治療者均為中度貧血患者（Hb<9 g/dL），且EPO停止用藥時(shí)的患者血紅蛋白水平均未達(dá)12 g/dL，中位Hb值為8.7 g/dL，說(shuō)明EPO治療貧血仍不夠充分。而且有數(shù)據(jù)[22]顯示EPO的使用對(duì)患者的預(yù)后及疾病進(jìn)展無(wú)明顯影響，但增加了患者靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.4）。因有血栓的風(fēng)險(xiǎn)[23，24]，所以EPO制劑劑量必須根據(jù)患者的特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整，特別是有心血管疾病的患者，保持血漿中血紅蛋白穩(wěn)定在一定的水平[25]。

總之，宮頸癌放化療患者貧血發(fā)病率較高，且聯(lián)合放化療患者的貧血發(fā)生率高于單純放療或化療的患者。腫瘤相關(guān)性貧血的整體治療率較低，特別是輕度貧血患者，超過(guò)90%的患者未得到有效治療。參照國(guó)際相關(guān)貧血治療指南，我國(guó)臨床醫(yī)生未充分利用鐵劑及EPO制劑來(lái)糾正宮頸癌放化療患者的貧血狀態(tài)，值得廣大醫(yī)生關(guān)注。

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（收稿日期：2018-09-04）