金望迅 王兵 張?jiān)评? 王新保 郭劍民 杜義安 楊建濤

[摘要] 目的 回顧性分析聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）后早期復(fù)發(fā)情況的原因。 方法 選取2014年6月～2016年6月接受ALPPS或射頻消融輔助ALPPS（radiofrequency ablation assisted ALPPS，RALPPS）治療的12例患者為研究對(duì)象。對(duì)患者的肝功能、Child-Pugh評(píng)分、病灶、肝臟分割程度、術(shù)后無病生存時(shí)間、總生存時(shí)間等指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析。 結(jié)果 階段-1 ALPPS后，F(xiàn)LR體積從（333.7±54.1）mL增加至（577.1±83.7）mL， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。階段-1和階段-2之間的間隔為：完全性ALPPS為（10.0±1.6）d，部分性ALPPS為（31.3±5.2）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。術(shù)后90 d內(nèi)死亡率為0%（0/12），Clavien-Dindo并發(fā)癥分級(jí)為Ⅰ～Ⅲa。術(shù)后 3、6個(gè)月和12個(gè)月復(fù)發(fā)率分別為16.7%（2/12）、83.3%（10/12）和100.0%（12/12）;平均DFS時(shí)間為（4.5±0.6）個(gè)月，平均生存時(shí)間為（9.0±0.7）個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為11.0個(gè)月。 結(jié)論 ALPPS以及RALPPS術(shù)后患者易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)。手術(shù)創(chuàng)傷、部分性ALPPS過長(zhǎng)的FLR再生時(shí)間、肝實(shí)質(zhì)的不完全分割、腫瘤細(xì)胞的不完全消融等均可能是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的原因。

[關(guān)鍵詞] 門靜脈栓塞;分期肝切除術(shù);未來殘余肝臟;腫瘤復(fù)發(fā);ALPPS

[中圖分類號(hào)] R735.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）16-0021-05

[Abstract] Objective To retrospectively analyze the causes of early recurrence after associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy （ALPSS）. Methods 12 patients treated with ALPPS or radiofrequency ablation assisted ALPPS（RALPPS） during June 2014 to June 2016 were included. Liver function， Child-Pugh score， lesion， degree of liver segmentation， postoperative disease-free survival time， and overall survival time of patients were retrospectively analyzed. Results After ALPPS stage-1， the FLR volume increased from （333.7±54.1） mL to （577.1±83.7） mL， and the difference was statistically significant（P<0.001）. The interval between stage-1 and stage-2 was（10.0±1.6） days for complete ALPPS and （31.3±5.2） days for partial ALPPS， and the difference was statistically significant （P<0.001）. The mortality rate within 90 days after surgery was 0%（0/12）， and the Clavien-Dindo complications were graded as Ⅰ-Ⅲa. The recurrence rates within 3， 6， and 12 months after surgery were 16.7% （2/12）， 83.3% （10/12）， and 100.0% （12/12） respectively;the mean DFS time was （4.5±0.6） months， and the mean survival time was （9.0±0.7） months， and the median follow-up time was 11.0 months. Conclusion Patients with ALPPS and RALPPS are prone to early recurrence. Surgical trauma， overlong FLR regeneration time after partial ALPPS， incomplete segmentation of liver parenchyma， and incomplete ablation of tumor cells may be the causes of early postoperative recurrence.

[Key words] Portal vein embolization; Staged hepatectomy; Future liver remnant; Tumor recurrence; ALPPS

大量肝切除術(shù)后未來殘余肝臟（FLR）體積不足可引起術(shù)后肝功能衰竭（post-hepatectomy liver failure，PHLF）[1]。與門靜脈栓塞術(shù)（portal vein occlusion， PVO）相比，聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）可更快地促進(jìn)FLR再生并提高手術(shù)切除率[2-4]，然而其腫瘤學(xué)預(yù)后卻常被忽視。2014年6月～2016年6月，我科共有12例患者接受了ALPPS手術(shù)，回顧性分析顯示所有患者術(shù)后出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)。本文擬分析導(dǎo)致ALPPS術(shù)后早期復(fù)發(fā)的一些可能原因，并為改進(jìn)該手術(shù)方式提供思路和參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年6月～2016年6月，本科室共有12例患者接受ALPPS手術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：①年齡≤70歲;②無嚴(yán)重心肺肝腎等重要臟器功能不全;③Child-Pugh評(píng)分為5分或6分;④術(shù)前接受正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;⑤經(jīng)評(píng)估FLR體積不足，具體評(píng)估方法：患者術(shù)前接受肝臟薄層CT掃描，采集的圖像經(jīng)3D精確手術(shù)計(jì)劃和分析系統(tǒng)（杭州INCOOL醫(yī)療技術(shù)有限公司，中國(guó)杭州濱江區(qū)）計(jì)算FLR/總肝臟體積（total liver volume，TLV）比值;經(jīng)評(píng)估FLR/TLV<30%的正常肝臟背景患者，F(xiàn)LR/TLV<40%的化療后患者，F(xiàn)LR/TLV<50%的肝纖維化患者被認(rèn)為FLR不足;⑥完整完成ALPPS的2個(gè)階段手術(shù)，即階段-1進(jìn)行患側(cè)肝臟門靜脈結(jié)扎以及肝臟實(shí)質(zhì)的分割，階段-2完成肝臟切除;⑦對(duì)于接受過術(shù)前全身化療的患者，其恢復(fù)期為2周或以上;⑧術(shù)前詳細(xì)告知手術(shù)方案以及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，并簽署手術(shù)知情同意書。觀測(cè)和分析的指標(biāo)包括患者的性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、肝功能、Child-Pugh評(píng)分、病灶情況、肝臟分割的方法和程度、并發(fā)癥、無病生存時(shí)間和生存時(shí)間等。

1.2 手術(shù)方法

階段-1 ALPPS步驟如下：患者接受全身麻醉后，行右側(cè)肋緣下切口進(jìn)腹，探查整個(gè)腹腔以排除腫瘤種植;超聲檢查評(píng)估肝臟質(zhì)地及可能存在的轉(zhuǎn)移病灶，評(píng)估門靜脈血流方向，探查可能的肝外門靜脈側(cè)支循環(huán)。解剖肝門后，游離出門靜脈右支以及肝IV段門靜脈并進(jìn)行結(jié)扎;沿左肝內(nèi)葉以及左肝外葉之間進(jìn)行肝臟分割。接受完全性ALPPS的患者，其肝臟使用電刀完全離斷，直至暴露肝后下腔靜脈前壁;接受部分性ALPPS的患者，其肝臟使用HabibR（HabibR4X雙極切除裝置，AngioDynamics，14 Plaza Drive，Latham，NY 12110）沿分割平面凝固約50%～80%的肝臟實(shí)質(zhì)（radiofrequency ablation assisted ALPPS，RALPPS）。階段-1術(shù)后每7～10 d進(jìn)行CT掃描以監(jiān)測(cè)FLR的再生情況;一旦FLR達(dá)到安全水平，即進(jìn)行階段-2術(shù)，步驟如下：麻醉以及切口選擇同階段-1手術(shù)，注意無瘤原則，仔細(xì)解剖，避免膽管的損傷以及出血。

1.3 術(shù)后管理和隨訪

術(shù)后48 h內(nèi)使用抗生素預(yù)防切口感染，并給予胃腸外營(yíng)養(yǎng)。根據(jù)Clavien-Dindo分類法記錄并分析并發(fā)癥[5]。根據(jù)50-50標(biāo)準(zhǔn)定義肝切除術(shù)后肝功能衰竭[6]。術(shù)后第一年每月隨訪一次，之后每3個(gè)月隨訪一次。隨訪檢查項(xiàng)目包括體格檢查、血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物水平、胸腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像。如懷疑有復(fù)發(fā)，必要時(shí)進(jìn)行活檢;一旦確認(rèn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，患者將再次接受MDT討論，并給予合適的全身或局部治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)或雙樣本W(wǎng)ilcoxon秩和（Mann-Whitney）檢驗(yàn)來，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

12例患者中，女3例，男9例，平均年齡（51.4±9.0）歲，BMI為（22.6±1.4）kg/m2;肝臟腫瘤構(gòu)成：結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移8例，原發(fā)性肝癌3例，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌1例;腫瘤平均直徑為（8.2±1.2）cm，其中6例患者腫瘤為多發(fā)，6例患者為單發(fā);5例患者腫瘤累及肝內(nèi)血管。術(shù)前情況：8例患者有既往腹部手術(shù)史，2例有肝臟腫瘤射頻史，5例患者術(shù)前接受過化療;Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)11例，B級(jí)1例。超聲檢查提示所有患者的門靜脈入肝血流均為向肝血流。Clavien-Dindo的并發(fā)癥分級(jí)為Ⅰ～Ⅲa，所有患者均順利出院。圍手術(shù)期一般情況見表1、2。

2.2 FLR再生情況

階段-1 ALPPS后，F(xiàn)LR體積從（333.7±54.1）mL增加至（577.1±83.7）mL，F(xiàn)LR/TLV從（27.3±4.2）%增加至（39.7±4.8）%（P<0.001）。完全性ALPPS組以及部分性ALPPS組FLR再生速度分別為（19.9±5.4）mL/d和（8.9±2.7）mL/d（P=0.020）。階段-1 ALPPS和階段-2 ALPPS之間的時(shí)間間隔為：完全性ALPPS為（10.0±1.6）d，部分性ALPPS為（31.3±5.2）d（P<0.001）。見表3。

2.3 患者無病生存時(shí)間以及總生存時(shí)間

患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月復(fù)發(fā)率分別為16.7%（2/12），83.3%（10/12）和100.0%（12/12）;Kaplan-Meier生存分析顯示，12例患者的整體平均DFS時(shí)間為（4.5±0.6）個(gè)月;完全性ALPPS組以及部分性ALPPS組平均DFS時(shí)間分別為（5.4±1.3）個(gè)月以及（4.0±0.4）個(gè)月（P=0.220）。12例患者的整體平均OS時(shí)間為（9.0±0.7）個(gè)月;完全性ALPPS組以及部分性ALPPS組的平均OS時(shí)間分別為（9.5±1.3）個(gè)月及（8.8±0.8）個(gè)月（P=0.517），中位隨訪時(shí)間為11.0個(gè)月。見表4、5。復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況見圖1～3。

3討論

FLR不足是限制巨大肝癌患者進(jìn)行肝切除術(shù)的主要原因;ALPPS可以快速促進(jìn)FLR再生而提高切除率，然而其腫瘤學(xué)預(yù)后并未得到充分的評(píng)估。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)接受ALPPS的患者在術(shù)后（4.5±0.6）個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，平均生存時(shí)間約9.0個(gè)月，這些結(jié)果與Adam，Calvien等[7-9]的報(bào)道相似。本文擬就ALPPS術(shù)后早期復(fù)發(fā)的一些可能因素進(jìn)行分析。

包括ALPPS在內(nèi)的手術(shù)操作可以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。首先，手術(shù)切除腫瘤時(shí)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分散，并向血液和淋巴系統(tǒng)遷移[10]。雖然在進(jìn)行ALPPS時(shí)強(qiáng)調(diào)不接觸肝臟腫瘤，或通過射頻消融進(jìn)行離斷（RALPPS）以減少對(duì)腫瘤的刺激和擠壓，但是手術(shù)過程仍可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分散和遷移。其次，原發(fā)腫瘤的切除可以促進(jìn)遠(yuǎn)處隱匿的微小腫瘤病灶的生長(zhǎng)[11]。第三，腫瘤患者處于免疫抑制狀態(tài)，手術(shù)可以進(jìn)一步加重機(jī)體的免疫抑制并促進(jìn)腫瘤增殖[12，13]。Longbottom ER等[14]發(fā)現(xiàn)，大手術(shù)后患者的IL-6顯著增加并出現(xiàn)免疫抑制;外周血液中自然殺傷（NK）細(xì)胞的活性和Tγδ淋巴細(xì)胞的百分比在大手術(shù)后顯著降低[15，16]。此外，與手術(shù)相關(guān)的因素包括失血和輸血、低體溫、麻醉劑的使用等均可引發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)和免疫抑制，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展[17]。ALPPS術(shù)在短時(shí)間內(nèi)要進(jìn)行2次創(chuàng)傷巨大的手術(shù)，無疑可以促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

ALPPS術(shù)后入肝血流的改建可能促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展。由于肝動(dòng)脈緩沖機(jī)制的存在[18]，荷瘤側(cè)門靜脈的結(jié)扎可導(dǎo)致該側(cè)肝動(dòng)脈血流的增加，這極有可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng);因此，我們認(rèn)為在階段-1 ALPPS后將腫瘤留在原位而不切除是非常危險(xiǎn)的。患側(cè)門靜脈的結(jié)扎會(huì)導(dǎo)致FLR一側(cè)門靜脈血流顯著增加，如果此時(shí)FLR中存在微小的轉(zhuǎn)移病灶，就會(huì)快速增殖[19，20]。我們的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有些患者在術(shù)后早期出現(xiàn)了多發(fā)的肝臟腫瘤病灶，而這些病灶極有可能是微小病灶快速進(jìn)展所致（圖1）。Dold等[21]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，切除70%和90%肝臟后，殘余肝組織內(nèi)氧分壓（pO2）顯著下降，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達(dá)增加并促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)。在以后的研究中，應(yīng)評(píng)估ALPPS后肝臟組織的血流量、營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)、供氧和耗氧量以及相關(guān)生長(zhǎng)因子（如HIF-1α等）的表達(dá)，并明確上述因素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響。

熱消融離斷肝臟以及部分性ALPPS可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。雖然使用熱消融分割肝臟可以減少創(chuàng)傷，但是消融仍有可能促進(jìn)腫瘤侵襲。消融離斷肝臟時(shí)非?？拷[瘤，可導(dǎo)致腫瘤周邊區(qū)域的不完全消融，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的分泌并使腫瘤進(jìn)展;這些炎癥介質(zhì)包括增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等[22]。CT掃描（圖1、圖2）顯示RALPPS操作過程中消融帶非?？拷≡?，術(shù)后復(fù)發(fā)病灶沿分割平面分布，表明RALPPS有助于腫瘤在局部的復(fù)發(fā)和種植。部分性ALPPS（分割50%～80%的肝實(shí)質(zhì)）保留著兩側(cè)肝臟之間的連接，并可能促進(jìn)腫瘤通過肝內(nèi)的血道轉(zhuǎn)移（圖1，圖3）;這一假設(shè)得到以下研究結(jié)果的支持：經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合PVO可以有效地阻斷腫瘤從栓塞側(cè)到未栓塞側(cè)的轉(zhuǎn)移[23]。本研究發(fā)現(xiàn)在促進(jìn)FLR再生方面，完全性ALPPS為（10.0±1.6）d，部分性ALPPS為（31.3±5.2）d（P<0.001）;部分性ALPPS需要更長(zhǎng)的時(shí)間促進(jìn)FLR再生，也使腫瘤有更多的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移時(shí)間;因此需要采取一些可能的技術(shù)來改進(jìn)部分性ALPPS，并在以后的研究中驗(yàn)證其效果（圖3）。

該回顧性研究發(fā)現(xiàn)ALPPS及RALPPS可能促進(jìn)了腫瘤的擴(kuò)散，但是我們不能僅僅只看到該手術(shù)的缺點(diǎn)而忽略了其優(yōu)勢(shì)。對(duì)于ALPPS這種有革新意義的手術(shù)方式，我們需要在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，不斷對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，使其不僅能夠快速有效地促進(jìn)FLR的再生，而且能夠降低腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，最終改善患者的生存。

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（收稿日期：2019-01-14）