岳史婧 卿藝凡 林潔 韓波

1.口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院頭頸腫瘤外科 成都 610041；

2.口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院麻醉科 成都 610041

頭頸部腫瘤具有解剖位置復(fù)雜、發(fā)生與發(fā)展速度較快的特點(diǎn)，因此臨床上對于頭頸部腫瘤的治療面臨著許多問題。頭頸部腫瘤的發(fā)生率較高，據(jù)估計(jì)2019年美國頭頸部（包括口腔、咽喉及甲狀腺）腫瘤新發(fā)病例數(shù)將達(dá)到117 480例，占全身各部位腫瘤新發(fā)病例數(shù)的6.7%[1]；在中國，2015年頭頸部腫瘤（包括唇、口腔、咽喉及甲狀腺）新發(fā)病例數(shù)將達(dá)到22.51萬例，占全身腫瘤新發(fā)病例數(shù)的5.3%[2]。頭頸部腫瘤易浸潤、轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除后仍存在較大復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，故患者多預(yù)后不佳，生活質(zhì)量低。

研究顯示，頭頸部腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與多種信號通路的參與密不可分，因此研究者對其中關(guān)鍵信號通路信號分子的探索與研究將有利于頭頸部腫瘤靶向治療藥物的開發(fā)與臨床應(yīng)用，或可對臨床病理診斷、患者預(yù)后評價(jià)有著重要意義。

多篇文獻(xiàn)表明，脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）在頭頸部腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，且對腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為有影響。本文總結(jié)了近年來有關(guān)Syk及其相關(guān)信號通路對頭頸部腫瘤發(fā)生、發(fā)展的影響及其細(xì)胞內(nèi)機(jī)制的多項(xiàng)研究，為未來對Syk在頭頸部腫瘤方面更為深入的研究提供方向和思路。

1 Syk概述

Syk是最早由日本學(xué)者Taniguchi等[3]從豬脾中提取出的一種蛋白質(zhì)，因在免疫沉淀中顯示出具有酪氨酸激酶活性，而將其命名為豬脾酪氨酸激酶。之后，Ku等[4]發(fā)現(xiàn)在人的染色體上也存在有編碼類似蛋白質(zhì)的基因，故在人體細(xì)胞內(nèi)也有脾酪氨酸激酶的表達(dá)。Syk可以表達(dá)于人體的多種細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等。

同時(shí)，Syk對細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有廣泛的作用，如對來自肥大細(xì)胞的受體FCeR1、B細(xì)胞和T細(xì)胞的抗原受體以及巨噬細(xì)胞和血小板的受體FCgRⅡA等的信號進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)答，促進(jìn)細(xì)胞激活、增殖與分化、吞噬作用等[5-7]。

Syk對血管生成、維持血管完整以及淋巴系統(tǒng)發(fā)育也有重要作用。在分子水平的研究[8-9]中發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的Syk分為全長型和短型，人Syk基因編碼由635個(gè)氨基酸構(gòu)成的全長型Syk，此后由于轉(zhuǎn)錄過程中存在選擇拼接，可加工形成短型Syk。在結(jié)構(gòu)上，短型Syk較全長型Syk缺少一段長為23個(gè)氨基酸的序列；在分布上，全長型Syk在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)中均可存在，短型Syk則僅在細(xì)胞質(zhì)中可以檢測到。

在臨床中發(fā)現(xiàn)，Syk與惡性腫瘤有著密切的關(guān)系。Syk功能異常，可與造血系統(tǒng)的惡性腫瘤如慢性淋巴細(xì)胞性白血病[10-11]、彌漫性大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤[12]、B細(xì)胞淋巴瘤[13]等的發(fā)生有關(guān)，使用Syk抑制劑可產(chǎn)生抑制淋巴瘤的作用，故Syk與淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展呈正相關(guān)。另外，Syk的兩種結(jié)構(gòu)（全長型Syk和短型Syk）在細(xì)胞中表達(dá)的差異與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展也有關(guān)系，如在乳腺癌中，短型Syk可在50%的乳腺癌患者的癌組織中表達(dá)，而在腫瘤組織周圍的正常組織中則無表達(dá)[8]；在淋巴結(jié)陰性的結(jié)腸癌患者中，短型Syk mRNA較高表達(dá)者更易發(fā)生腫瘤肝轉(zhuǎn)移[14]。

2 Syk在上皮源性頭頸部腫瘤中的雙重作用

2.1 Syk的抑瘤作用

使用Syk抑制劑（如白皮杉醇、R406）抑制Syk的激活，或使用小干擾RNA（small interfere RNA，siRNA）沉默Syk基因的表達(dá)后，可以促進(jìn)乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移[5]。在這些腫瘤細(xì)胞中，Syk隨著腫瘤發(fā)展階段的推進(jìn)而出現(xiàn)表達(dá)減少或活性降低的現(xiàn)象，而增加這些細(xì)胞內(nèi)Syk表達(dá)和活性，則表現(xiàn)出抑制腫瘤發(fā)展的作用，故Syk在這些腫瘤中表現(xiàn)為抑瘤作用。多項(xiàng)研究表明，在頭頸部腫瘤中也存在類似的情況。

Li等[15]對人喉鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中的Syk的表達(dá)和細(xì)胞的生物學(xué)行為進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn)，全長型Syk在癌細(xì)胞中的表達(dá)下調(diào)，全長型Syk下調(diào)的腫瘤細(xì)胞生長能力加強(qiáng)，向周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增加。當(dāng)給Syk低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染Pires2-EGFP-全長型Syk增加細(xì)胞內(nèi)全長型Syk的表達(dá)后，腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力顯著降低。王釗等[16]也對全長型Syk的作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)全長型Syk的表達(dá)在口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的正常牙齦組織、癌旁組織和癌組織中依次降低，且在已發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌組織中表達(dá)量更低。不僅如此，王釗等[16]統(tǒng)計(jì)了細(xì)胞中Syk的表達(dá)位點(diǎn)后發(fā)現(xiàn)，全長型Syk在正常牙齦組織和癌組織中的表達(dá)存在細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)定位差異：Syk在2種組織細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中均呈100%表達(dá)，而在癌組織的細(xì)胞核中表達(dá)率為25.9%，相比于正常組織的64.3%顯著降低。這表明全長型Syk的定位改變也可能對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有一定的影響。

腫瘤細(xì)胞中Syk表達(dá)的改變可能與Syk基因自身序列的改變無關(guān)，通過基因修飾也可降低Syk的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。Ogane等[17]檢測Syk基因的修飾程度發(fā)現(xiàn)，口腔鱗狀細(xì)胞癌的Syk基因中CpG島所在區(qū)域堿基高度甲基化的發(fā)生更為頻繁，而去甲基化則可以恢復(fù)癌細(xì)胞中Syk的表達(dá)。故在口腔腫瘤中Syk基因的表觀遺傳學(xué)改變所致的Syk表達(dá)減少可促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。同時(shí)，Jin等[18]在研究Syk基因啟動(dòng)子的甲基化對鼻咽癌細(xì)胞的影響時(shí)，也證明Syk的甲基化水平可與腫瘤的分化程度呈負(fù)相關(guān)，甲基化程度越高，Syk表達(dá)越低，腫瘤分化程度越低，故Syk表達(dá)水平也可反映腫瘤的分化程度。

LMP2A是由埃巴病毒（Epstein-Barr virus，EBV）基因組編碼的一種蛋白質(zhì)，在鼻咽癌癌細(xì)胞中常有表達(dá)。在Zhou等[19]的研究中，鼻咽癌癌細(xì)胞中的磷酸化Syk與整合素（integrin，ITG）β4相結(jié)合，而LMP2A的表達(dá)可能通過與ITGβ4競爭性結(jié)合磷酸化Syk而使鼻咽癌細(xì)胞表面ITGβ4數(shù)量增加。LMP2A也可以通過下調(diào)Syk水平、重新定位或激活Syk，以改變細(xì)胞表面ITGβ4的數(shù)量。當(dāng)細(xì)胞表面ITGβ4數(shù)量增加時(shí)，可以促進(jìn)細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.2 Syk的促瘤作用

抑制Syk可以抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移，促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞死亡，因此Syk有促瘤作用[5]。在頭頸部腫瘤中，Luang dilok等[20]對10個(gè)頭頸部腫瘤細(xì)胞系的Syk水平進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn)，其中6個(gè)細(xì)胞系（HN5、HN6、CAL27、D562、013、005B）為Syk陽性，表明在頭頸鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞內(nèi)存在Syk表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抑制Syk陽性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中的Syk活性后，細(xì)胞的與基質(zhì)蛋白結(jié)合能力、趨化作用和轉(zhuǎn)移能力受到抑制；而在Syk表達(dá)陰性的細(xì)胞系（HN3、HN4、011A、006/1）中，增加Syk水平后，細(xì)胞趨化作用和轉(zhuǎn)移能力提高。故Syk在頭頸部腫瘤中也可產(chǎn)生促瘤作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移。其機(jī)制可為腫瘤微環(huán)境內(nèi)、腫瘤細(xì)胞膜上和細(xì)胞內(nèi)的各種分子如白細(xì)胞介素（interleu kin，IL）-6、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、LMP2A等激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)Syk相關(guān)信號通路，調(diào)節(jié)Syk的表達(dá)（圖1）；而Syk作為一種蛋白激酶，其發(fā)揮催化活性時(shí)，驅(qū)動(dòng)下游級聯(lián)反應(yīng)，從而改變細(xì)胞骨架，影響細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)的黏附和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而影響腫瘤的生物學(xué)行為。

圖 1 IL-6激活鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞內(nèi)Syk信號通路模式圖Fig 1 Schematic diagram of IL-6-activated Syk signalling pathway in squamous cell carcinoma cell

腫瘤微環(huán)境中IL-6的存在對人口腔鱗狀細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用，Chuang等[21]使用IL-6刺激人口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)。使用IL-6R單抗、Syk抑制劑、c-Jun氨基端激酶（c-Jun amino-terminal kinase，JNK）抑制劑作用于口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞之后，細(xì)胞內(nèi)c-Jun的激活及其向細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)移和c-Jun與ICAM-1基因啟動(dòng)子的結(jié)合均受到抑制，ICAM-1的表達(dá)降低。ICAM-1可以介導(dǎo)口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的遷移，其表達(dá)降低可引起IL-6所致的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移減弱。故當(dāng)IL-6存在時(shí)，其通過結(jié)合細(xì)胞膜上的IL-6受體，激活Syk信號通路，進(jìn)而激活下游的JNK通路，促進(jìn)c-Jun與c-Fos結(jié)合形成AP-1，而AP-1與ICAM-1基因結(jié)合后可增強(qiáng)此基因表達(dá)，最終使口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞表面ICAM-1的數(shù)量增加，遷移能力增強(qiáng)。故Syk可經(jīng)由Syk/JNK/AP-1信號通路介導(dǎo)IL-6所致的口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞表面ICAM-1的表達(dá)增加，從而促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移。

Syk可通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）1/2和雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路促進(jìn)腫瘤發(fā)展。Gao等[22]檢測了4株口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系的Syk表達(dá)情況，結(jié)果顯示細(xì)胞株系CAL27和SCC15的Syk表達(dá)明顯。在分別使用白皮杉醇和siRNA抑制CAL27細(xì)胞內(nèi)Syk的激活和表達(dá)后，細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）9和增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）表達(dá)減少，與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的p-ERK1/2、p-mTOR以及核糖體蛋白S6的水平降低。Gao等[22]進(jìn)一步使用PD98059抑制MEK后，發(fā)現(xiàn)p-ERK1/2水平降低而p-mTOR水平增加，表明Syk激活mTOR信號通路時(shí)不經(jīng)由ERK1/2。故Syk可通過分別激活ERK1/2和mTOR信號通路促進(jìn)人口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移（圖2）。

圖 2 Syk激活人口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞內(nèi)ERK1/2和mTOR信號通路模式圖Fig 2 Schematic diagram of Syk-activated ERK1/2 and mTOR signalling pathways in human oral squamous cell carcinoma cell

Luangdilok等[20]在頭頸部腫瘤細(xì)胞中檢測到Syk、EGFR和生長因子受體結(jié)合蛋白（growth factor receptor-bound protein，GRB）2三者的免疫共沉淀，轉(zhuǎn)染使細(xì)胞內(nèi)Syk表達(dá)增加后，癌細(xì)胞中磷酸化磷脂酶C（phospholipase C，PLC）γ1的水平升高，而使用Syk抑制劑抑制Syk激活后6 h內(nèi)，蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，AKT）磷酸化水平降低，并且可以抑制PLCγ1激活所致的下游鈣離子的釋放。故Syk可能與GRB2等信號通路相互協(xié)調(diào)，整合接收來自對外部環(huán)境敏感的受體（如EGFR和ITG）所輸入的信號，并且傳遞給下游包括磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/AKT和PLCγ在內(nèi)的信號通路，而這幾個(gè)信號通路均與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)移有關(guān)，從而發(fā)揮促進(jìn)癌細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移和頭頸部腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用（圖3）。

圖 3 Syk協(xié)同GRB2信號通路激活PI3K/AKT和PLCγ信號通路模式圖Fig 3 Syk and GRB2 signalling pathways activate PI3K/AKT and PLCγ signalling pathway patterns

另外，EGFR可通過激活Syk而對口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞周期有所影響。Fu等[23]使用10-(3-氨基丙基)-3,4-二甲基-9(10H)-馬來酸吖啶酮可在mRNA水平抑制人口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞PLK1基因、Syk基因和腫瘤抑制基因CHEK2的表達(dá)，可使EGFR水平降低，從而抑制AKT磷酸化，抑制總AKT以及細(xì)胞周期蛋白CyclinD1的表達(dá)。因此Syk、PLK1和CHEK2等的下調(diào)致癌細(xì)胞G2/M期阻滯、細(xì)胞有絲分裂異常、形成多倍體細(xì)胞。EGFR的激活也與Syk的激活有關(guān)，抑制EGFR的表達(dá)和激活，可抑制由EGFR介導(dǎo)的Syk的表達(dá)。故在口腔鱗狀細(xì)胞癌中，癌細(xì)胞的EGFR接受刺激激活后，可使Syk磷酸化激活，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

Du等[24]對鼻咽癌細(xì)胞進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)LMP2A的存在可使Syk高表達(dá)，這可能是由于Syk與LMP2A結(jié)合后Syk半衰期縮短出現(xiàn)的代償反應(yīng)，也可能是由癌癥的發(fā)生、發(fā)展引起。其中的具體機(jī)制仍然需要進(jìn)一步的研究。

3 Syk在間葉源性頭頸部腫瘤中的作用

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的一大類惡性腫瘤，好發(fā)于淋巴結(jié)，表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大。咽部、鼻腔和頸部存在較多的淋巴結(jié)，故在頭頸部也可有原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性淋巴瘤所致的淋巴結(jié)腫大。多項(xiàng)研究揭示Syk及其相關(guān)通路在淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。

B細(xì)胞受體（B cell receptor，BCR）信號通路在慢性淋巴細(xì)胞白血病、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等淋巴瘤的發(fā)展中有著重要作用[25]。BCR通路下的級聯(lián)反應(yīng)信號分子包括Syk、Lyn、PLCγ2、ERK等[25]，故對Syk的抑制可通過影響B(tài)CR通路從而對淋巴瘤細(xì)胞產(chǎn)生影響。在Spurgeon等[11]對慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞應(yīng)用Syk抑制劑后，腫瘤B細(xì)胞調(diào)亡增加，而對血液中的其他正常細(xì)胞無明顯影響；Balsas等[26]對B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞使用Syk抑制劑后發(fā)現(xiàn)，已激活的Syk去磷酸化失活，從而破壞正常細(xì)胞周期，減少C-X-C基序趨化因子（C-X-C motif chemokine，CXCL）12依賴的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移并且誘發(fā)caspase介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；Guo等[10]通過對Syk/Janus激酶（Janus kinase，JAK）信號通路進(jìn)行雙重抑制，進(jìn)而抑制了下游AKT、ERK和核因子（nuclear factor，NF）-κB的激活，達(dá)到阻斷慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的目的。

另外，Ma等[27]對B淋巴細(xì)胞瘤細(xì)胞中的Syk和JAK這兩條信號通路同時(shí)進(jìn)行抑制，發(fā)現(xiàn)比單獨(dú)抑制Syk或JAK信號通路更有效，抑制Syk和JAK后，腫瘤細(xì)胞代謝功能下降，生存能力降低，細(xì)胞周期也受到影響。故同時(shí)抑制經(jīng)由SYK-PLCγ2-AKT或ERK以及JAK-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of tranions，STAT）介導(dǎo)的信號通路，可引起彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞凋亡，且凋亡程度與磷酸化ERK減少的程度密切相關(guān)。Uckun等[13]認(rèn)為，Syk在B系淋巴瘤中可以通過激活PI3K/AKT、NF-κB、STAT3這3個(gè)主要的抗凋亡信號通路來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，故對Syk的抑制可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Chen等[12]在關(guān)于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，使用短發(fā)夾RNA（short hairpin RNA，shRNA）沉默細(xì)胞中的Syk基因的表達(dá)，致細(xì)胞中Syk水平降低，從而產(chǎn)生選擇性地抑制依賴BCR通路的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的增殖、選擇性地上調(diào)前調(diào)亡蛋白BCL2水平以及下調(diào)固醇的生物合成，進(jìn)而影響細(xì)胞膜功能的作用。

4 Syk在腫瘤間質(zhì)細(xì)胞中的作用

腫瘤間質(zhì)參與構(gòu)成腫瘤微環(huán)境，是腫瘤組織的重要組成部分，其中常見有炎細(xì)胞等的浸潤。間質(zhì)細(xì)胞的變化可以影響腫瘤的臨床表現(xiàn)。林潔等[28]使用Syk抑制劑白皮杉醇降低人舌癌CAL27相關(guān)巨噬細(xì)胞中的Syk的磷酸化水平，從而抑制Syk信號通路，抑制NF-κB-p65磷酸化，而降低腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中環(huán)氧合酶（cyclooxygenase， COX）-2的表達(dá)，達(dá)到緩解口腔癌疼痛的效果?？谇话┨弁吹漠a(chǎn)生與口腔微環(huán)境中前列腺素（prosta glandin，PG）E2的產(chǎn)生有關(guān)，故在口腔癌微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞通過上調(diào)Syk的磷酸化，并經(jīng)由NF-κB通路激活導(dǎo)致COX-2的表達(dá)上調(diào)，從而增加PGE2的產(chǎn)生而引發(fā)口腔癌疼痛（圖4）。

圖 4 Syk在巨噬細(xì)胞中的作用模式圖Fig 4 Schematic diagram of the role of Syk in macrophages

使用單克隆抗體是在細(xì)胞分子水平上治療腫瘤的一種有效方法。具有抗腫瘤活性的單克隆抗體需要效應(yīng)細(xì)胞（如天然殺傷細(xì)胞等）的介導(dǎo)，來發(fā)揮最大的抗腫瘤效應(yīng)。Syk可增加天然殺傷細(xì)胞表面FcR水平，Srivastava等[29]將天然殺傷細(xì)胞中的Syk抑制之后，免疫球蛋白刺激天然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生干擾素（interferon，IFN）-γ的過程被抑制，使天然殺傷細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力降低。故Syk所在通路的激活可促進(jìn)天然殺傷細(xì)胞表面表達(dá)FcR，而增加天然殺傷細(xì)胞與免疫球蛋白的結(jié)合，激活天然殺傷細(xì)胞并使之發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

5 Syk在臨床樣本中的作用

除了對Syk在頭頸部腫瘤細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號通路與腫瘤生物學(xué)變化的研究，多項(xiàng)研究中也使用頭頸部腫瘤的臨床病例，分析評估腫瘤細(xì)胞中Syk的表達(dá)水平與頭頸部腫瘤患者預(yù)后之間的關(guān)系，以探索Syk的表達(dá)水平是否可以作為一項(xiàng)臨床判斷腫瘤預(yù)后的指標(biāo)。

Du等[24]研究表明，Syk在腫瘤組織中的水平與鼻咽癌患者腫瘤的分期和局部復(fù)發(fā)關(guān)系密切，Syk高表達(dá)的患者生存時(shí)間較短，故其認(rèn)為Syk的表達(dá)水平可作為鼻咽癌的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。Luangdilok等[20]和Gao等[22]的研究也有類似的結(jié)果，Syk與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)，Syk高表達(dá)的患者平均生存期縮短。除此之外，Luangdilok等[20]也發(fā)現(xiàn)在腫瘤浸潤部位周圍的上皮發(fā)生癌前病變時(shí)，Syk表達(dá)具有不同的強(qiáng)度和模式，在正常細(xì)胞中不表達(dá)，在異型增生的細(xì)胞中表達(dá)，在基底層細(xì)胞中也表達(dá)，且靠近浸潤部位邊緣的表達(dá)更強(qiáng)。Gao等[22]發(fā)現(xiàn)，Syk基因在的轉(zhuǎn)錄水平與口腔鱗狀細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間具有相關(guān)性。

6 結(jié)語

絕大部分頭頸腫瘤為頭頸鱗狀細(xì)胞癌，目前在臨床上通常考慮使用手術(shù)并輔助放射治療，或手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療的綜合療法以提高治療效果，改善預(yù)后。由于淋巴系統(tǒng)的分布特點(diǎn)，頭頸部的淋巴瘤仍屬于全身性疾病，通常采用化學(xué)治療、放射治療以及骨髓移植進(jìn)行治療?；瘜W(xué)治療作為一種相對安全和方便的治療手段，逐漸得到患者和醫(yī)生的關(guān)注。但是針對頭頸部腫瘤的化學(xué)治療藥物臨床效果較差，一方面是由于大多數(shù)頭頸惡性腫瘤對目前臨床上已使用的化學(xué)治療藥物不敏感；另一方面，現(xiàn)已投入使用的化學(xué)治療藥物對機(jī)體正常組織細(xì)胞可導(dǎo)致較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此在頭頸部腫瘤治療方案的選擇中，化學(xué)治療始終被放在次要的位置。

因此，開發(fā)藥效更好且正常組織有較少不良反應(yīng)的靶向化學(xué)治療藥物成為研究的熱點(diǎn)。本文所探討的Syk及其相關(guān)信號通路或可成為靶向治療頭頸部腫瘤的一個(gè)有效靶點(diǎn)。多項(xiàng)研究[15-24]表明，Syk會因頭頸部腫瘤類型和分期的不同而呈現(xiàn)出抑瘤或促瘤的雙重作用，故應(yīng)先明確其在某種頭頸部腫瘤中的作用；而在淋巴瘤中，Syk作為BCR信號通路中重要的信號分子之一，通?？山?jīng)由BCR信號通路而促進(jìn)淋巴瘤的作用[10-13,26-27]。

頭頸部腫瘤微環(huán)境是研究頭頸部腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)切入點(diǎn)，微環(huán)境中的細(xì)胞因子例如IL-6、VEGF或其他活性物質(zhì)可通過腫瘤細(xì)胞表面的受體而影響細(xì)胞內(nèi)Syk及其相關(guān)通路的激活，進(jìn)而影響頭頸部腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，但目前與頭頸部腫瘤微環(huán)境相關(guān)的研究較少，故本文針對這部分的內(nèi)容較少，未來或許會有更多的研究出現(xiàn)，以揭示頭頸部腫瘤微環(huán)境中活性物質(zhì)的變化與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用及影響。另外，腫瘤微環(huán)境中的腫瘤間質(zhì)細(xì)胞也對頭頸部腫瘤有影響，研究[28-29]發(fā)現(xiàn)，腫瘤間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的Syk可能與腫瘤引起的癌疼痛以及免疫系統(tǒng)的作用有關(guān)，但是否還存在其他作用尚不清楚。有研究[23]也發(fā)現(xiàn)，部分Syk抑制劑對正常組織影響較小且可增敏已有耐藥的化學(xué)治療藥物，為聯(lián)合化學(xué)治療以降低不良反應(yīng)、增強(qiáng)藥效提供了思路，Syk或可成為化學(xué)治療增敏的靶點(diǎn)。對Syk在頭頸部腫瘤細(xì)胞中表達(dá)與臨床患者預(yù)后的關(guān)系的研究[20,22,24]表明，Syk的含量與患者預(yù)后有關(guān)，目前的研究發(fā)現(xiàn)Syk在癌組織與正常組織細(xì)胞中的比例與在細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)中定位有顯著的差異，Syk與頭頸部腫瘤復(fù)發(fā)和患者生存期之間有相關(guān)性，但Syk能否成為一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)仍然需要更多的研究支持。