向涯潔，李卓霖，石文海，黃 翼，王吳婉，王 露，宋小燕，陳曉芳，周 波，劉啟辰，曾小芳，李 丹，朱中凱，唐 銘，何楊柯，李愛凌，董永潔，向 睿，封盼攀，文 莉，黃 瑋

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科 400016)

肺高血壓(pulmonary hypertension，PH)是一種由多種病因引起，以肺血管受累，肺循環(huán)阻力進(jìn)行性升高，并導(dǎo)致右心功能逐漸受累并衰竭的惡性疾病[1]。據(jù)報(bào)道，英國PH的發(fā)病率約為97/10萬，而美國PH的病死率為0.45～1.23/10萬。目前全世界范圍內(nèi)大部分臨床注冊研究及報(bào)道多集中在肺動(dòng)脈高壓(pulmonary artery hypertension，PAH),即第1大類PH，很少有包含PH整體5大類的真實(shí)世界研究。2007年荊志成教授首次發(fā)表了有關(guān)中國PAH患者流行病學(xué)資料的回顧性研究[2]。盡管過去10年中PH的診療和管理有一定的進(jìn)步和發(fā)展，但是中國西南地區(qū)PH診治情況目前尚無報(bào)道，重慶作為中國西南地區(qū)唯一直轄市，經(jīng)濟(jì)水平和一線城市有差距，PH作為預(yù)后極差的惡性心血管病，患者的營養(yǎng)狀況較差；靶向治療藥物昂貴，也給社會(huì)、家庭和個(gè)人帶來經(jīng)濟(jì)壓力。本研究旨在分析PH患者的臨床特點(diǎn)、診療現(xiàn)狀、經(jīng)濟(jì)和營養(yǎng)狀況，以及與預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年8月1日至2018年1月31日就診于本院門診及住院的500例患者，采用超聲心動(dòng)圖初篩靜息狀態(tài)肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)≥40 mm Hg，191例患者符合標(biāo)準(zhǔn)，再對其進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查，其靜息狀態(tài)下平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25 mm Hg的126例確診為PH患者作為PH組，65例mPAP<25 mm Hg的患者作為非PH組。根據(jù)2015歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)(ESC/ERS)最新指南的推薦，所有PH患者均進(jìn)行PH風(fēng)險(xiǎn)評估，分為低風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡小于18歲；(2)認(rèn)知障礙，無法配合問卷及調(diào)查；(3)拒絕接受隨訪。

1.2方法

1.2.1研究設(shè)計(jì) 患者自愿接受問卷并簽署知情同意書，采集資料包括(1)一般資料：性別、年齡、職業(yè)、最高學(xué)歷、居住地、出生年月日、家族史、個(gè)人史、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖、右心導(dǎo)管、6 min步行距離檢查(6-minute walking distances，6-MWD)、心電圖、胸片、肺功能、CT肺動(dòng)脈造影、肺血管造影和肺通氣灌注掃描、臨床診斷和治療；(2)社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況：月收入水平、每月藥物費(fèi)用、每年住院治療費(fèi)用、每年治療交通費(fèi)用等。將所有患者分為高收入組和低收入組，劃分標(biāo)準(zhǔn)為2016年重慶市政府報(bào)告的重慶市人民人均月收入1 836.17元[3]，超過該標(biāo)準(zhǔn)為高收入組，反之為低收入組；營養(yǎng)狀況通過2002營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查表評估，分為無風(fēng)險(xiǎn)(=0分)，輕度營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)(=1分)，中等營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)(=2分)，重度營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)(≥3分)。

1.2.2隨訪 每3個(gè)月隨訪1次，隨訪截止日期為2018年1月31日，隨訪內(nèi)容包括復(fù)診資料，不良事件(包括心力衰竭加重、肺部感染、咯血、因PH或心力衰竭再次入院等)，終點(diǎn)事件，隨訪終點(diǎn)為全因死亡包括PH、心力衰竭、呼吸衰竭等。

2 結(jié) 果

2.1兩組間一般資料比較 PH組和非PH組的年齡、居住地、BMI、平均營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評分、WHO功能分級、6-MWD、并發(fā)癥、心臟擴(kuò)大、NT-proBNP、總膽紅素、清蛋白、尿酸、死亡事件和生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，PH組比非PH組一般情況更差，但教育程度、工作狀態(tài)及收入水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組超聲心動(dòng)圖和右心導(dǎo)管檢查 PH組超聲心動(dòng)圖普遍有心臟結(jié)構(gòu)及功能改變，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)大多已嚴(yán)重受損，mPAP和肺血管阻力均顯著升高，見表1。根據(jù)指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，62例(49.21%)患者診斷為第1大類PH即PAH，20例(15.87%)為第2大類左心疾病相關(guān)PH，19例 (15.08%)為第3大類肺部疾病和(或)低氧所致PH，22例(17.46%)為第4大類慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(CTEPH)和其他肺動(dòng)脈阻塞性疾病，3例(2.38%)為第5大類未明和(或)多因素所致PH。原發(fā)疾病方面，最常見的是先天性心臟病(30例，23.81%)，其次為肺栓塞(22例，17.46%)、左心疾病相關(guān)PH(15例，11.90%)和結(jié)締組織病相關(guān)PH(15例，11.90%)。高風(fēng)險(xiǎn)患者占比最大(76例，60.32%)。

2.3經(jīng)濟(jì)和營養(yǎng)情況 影響服用PH靶向藥物的因素包括：經(jīng)濟(jì)困難(80.95%)、自行停藥(9.52%)、購買藥物不方便(7.14%)、旅行或外出(2.38%)。PH患者的平均收入為(2 546.67±2 255.75)元，每月藥物花費(fèi)為(2 517.91±1 153.88)元，重慶目前醫(yī)保目錄尚未納入PH靶向藥物，患者均需自費(fèi)購買，如服用西地那非(20 mg，每天3次)每月約2 856元，聯(lián)用他達(dá)那非(20 mg，每天1次)和安立生坦(5 mg，每天1次)每月約6 760元。此外，患者每年住院治療的平均花費(fèi)為(9 980.40±5 697.22)元，交通平均花費(fèi)為(591.67±531.55)元。藥物、住院治療及交通都給患者帶來經(jīng)濟(jì)壓力，同時(shí)也加重了家庭負(fù)擔(dān)，調(diào)查顯示52.9%患者的診療費(fèi)用來自于自己和配偶、25.0%來自于父母、22.1%來自于子女資助。

高收入組和低收入組的年齡、教育程度和右心室大小比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不同營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組年齡、性別、BMI、并發(fā)癥數(shù)量、肺毛細(xì)血管楔壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。二分類Logistic回歸分析顯示，工作狀態(tài)、BMI是PH患病的保護(hù)因素，WHO功能分級Ⅲ/Ⅳ級是PH患病的危險(xiǎn)因素；居住在城市是PH風(fēng)險(xiǎn)分層的保護(hù)因素，營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、BMI及WHO功能分級Ⅲ/Ⅳ級是PH風(fēng)險(xiǎn)分層的危險(xiǎn)因素，見表3。

表1 兩組一般資料及超聲心動(dòng)圖、右心導(dǎo)管檢查結(jié)果比較

續(xù)表1 兩組一般資料及超聲心動(dòng)圖、右心導(dǎo)管檢查結(jié)果比較

表2 基線特點(diǎn)在不同收入水平和營養(yǎng)狀態(tài)組間的比較

表3 社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、營養(yǎng)狀況與PH患病、PH患者風(fēng)險(xiǎn)分層的關(guān)系

模型1:單變量模型；模型2:調(diào)整年齡(<60歲vs.≥60歲)；WHO功能分級：Ⅰ/Ⅱvs. Ⅲ/Ⅳ；并發(fā)癥：<3vs. ≥3

2.4治療情況 60例(47.62%)患者接受了PH靶向治療，其中30例(23.81%)單藥治療，27例(21.43%)雙藥聯(lián)合治療，5例(3.79%)三藥聯(lián)合治療，其余66例(52.38%)行常規(guī)治療，包括強(qiáng)心、利尿、抗凝等。PH靶向治療的患者中30例(23.81%)使用前列環(huán)素類似物，其中16例(12.70%)使用貝前列素、12例(10.32%)使用皮下注射曲前列尼爾、2例(1.59%)使用吸入用伊洛前列素；52例(41.27%)使用5磷酸二酯酶抑制劑，其中12例(9.52%)使用西地那非、40例(31.75%)使用他達(dá)那非；25例(19.84%)使用內(nèi)皮素受體拮抗劑，其中11例(8.73%)使用波生坦、14例(11.11%)使用安立生坦。

2.5隨訪和預(yù)后 106例(84.0%)患者完成了隨訪，平均隨訪時(shí)間為(12.06±9.08)個(gè)月，平均再住院為(2.44±0.37)次，20例(15.87%)有1次再住院治療，4例(3.17%)有2～3次再住院治療。主要住院原因?yàn)樾牧λソ?151例，51.72%)、呼吸衰竭(4例，13.79%)、肺部感染(3例，10.34%)和肺栓塞(2例，6.90%)。22例(17.46%)PH患者在隨訪中死亡，平均生存時(shí)間為(15.03±10.60)個(gè)月，1年生存率和2年生存率分別為87.90%和84.00%。Cox回歸分析顯示年齡、PH靶向治療與病死率相關(guān)(P<0.05)，但經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)、BMI與病死率無相關(guān)性(P>0.05)，見表4、圖1。

A：年齡小于60歲和大于或等于60歲生存曲線；B：PH靶向治療和一般治療生存曲線

圖1 生存曲線圖表4 死亡相關(guān)因素COX分析

3 討 論

本研究首次調(diào)查重慶地區(qū)PH患者的臨床特點(diǎn)、經(jīng)濟(jì)和營養(yǎng)狀況、治療及預(yù)后，結(jié)果顯示，重慶地區(qū)的PH患者一般情況較差，右心導(dǎo)管顯示mPAP及肺血管阻力明顯升高，這與OLSSON等[4]及BURGER等[5]結(jié)果相似。PH患者的心功能及運(yùn)動(dòng)耐量較差，心功能較差患者比例比其他研究報(bào)道的更多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)：2007年阜外心血管醫(yī)院的研究顯示W(wǎng)HO功能分級Ⅲ/Ⅳ級有61.11%(χ2=6.275,P=0.012)[2]，HARIKRISHNAN等[6]有36.5%(χ2=96.847,P=0.000)，THIENEMANN等[7]有66.00%(χ2=4.684,P=0.030)。另一方面，PH疾病分組和原發(fā)疾病也存在一定差異：HARIKRISHNAN等[6]、THIENEMANN等[7]及STRANGE等[8]診斷PH的研究中，原發(fā)疾病占比最多的均是左心疾病。而我國西南地區(qū)范圍內(nèi)最常見的PH類型是先天性心臟病(CHD)相關(guān)PAH(CHD-PAH)，國外報(bào)道成人CHD患者有5%～10%將出現(xiàn)PAH，荊志成教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道成人CHD患者PAH的發(fā)病率約為33.90%[2]，遠(yuǎn)高于國外報(bào)道[9]。這與我國CHD患者診斷及矯治時(shí)間太晚有關(guān)，我國尚缺乏大規(guī)模的CHD相關(guān)PH的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。在過去的幾十年間我國西部的經(jīng)濟(jì)水平相對落后，這也是僅有少部分患者(38.20%)接受右心導(dǎo)管檢查的重要原因。右心導(dǎo)管檢查作為診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)，常用來指導(dǎo)治療和預(yù)后評估[1]，但由于其屬于侵入性檢查且費(fèi)用相對較高，在我國范圍內(nèi)尚未完全普及。

此前的研究表明，較低的經(jīng)濟(jì)水平與IPAH的死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[10]。本研究表明，作為社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位要素之一的工作狀態(tài)為PH的患病的保護(hù)因素。此外，有研究顯示超重和肥胖的PAH患者預(yù)后更好[11]，本研究結(jié)果顯示超重為PH患病的保護(hù)因素，低體重為PH風(fēng)險(xiǎn)分層的危險(xiǎn)因素。此外本研究還顯示營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)為PH風(fēng)險(xiǎn)分層的危險(xiǎn)因素，目前暫無其他機(jī)構(gòu)PH患者營養(yǎng)狀態(tài)的數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，但有研究顯示營養(yǎng)不良和PH的發(fā)病率有關(guān)[12]，可以得知PH患者需要加強(qiáng)營養(yǎng)評估和指導(dǎo)。

2015年ESC/ERS指南和我國的PH指南建議對WHO功能分級Ⅲ/Ⅳ級患者可采用初始聯(lián)合治療策略[13]。本研究中77.8%的PH患者為WHO功能分級Ⅲ/Ⅳ級，但采用聯(lián)合治療患者僅有21.43%，顯著低于指南推薦標(biāo)準(zhǔn)。而BURGER等[5]研究的PH靶向治療率為89.90%，我國和高收入國家的治療現(xiàn)狀也存在差距?？梢酝茰y，經(jīng)濟(jì)狀況給PH患者的診治帶來了挑戰(zhàn)。

荊志成教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道的PAH患者1、2、3和5年生存率分別是68.0%、56.9%、38.9%和20.8%[2]，但其研究中PH患者尚未接受PH靶向治療；BURGER等[5]報(bào)道PAH患者1年生存率為91.0%；OLSSON等[4]報(bào)道的1、2、3年生存率分別是92%、83%和74%。我國PH的生存率和10年前比較雖有所改善，但和高收入水平國家比較仍然存在差距。Cox回歸分析顯示更小的年齡和接受PH靶向治療是PH患者死亡的保護(hù)因素。但是經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)、BMI與病死率無相關(guān)性(P>0.05)。有研究指出，性別、經(jīng)濟(jì)狀況、右心功能的參數(shù)都是PH患者死亡相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]，但這些因素在本研究中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，本課題組將對這些PH患者進(jìn)行長期隨訪和管理，明確長期預(yù)后。

本研究也存在一定局限性：(1)本研究納入了5大類的PH患者，不同分類可能存在異質(zhì)性。(2)本研究作為單中心研究可能存在選擇偏倚，因此研究對象的特征無法代表整個(gè)群體。(3)本研究樣本量不夠大，后期需要納入更多的PH患者并進(jìn)行長期的生存分析和療效觀察。

綜上所述，重慶地區(qū)PH患者的原發(fā)疾病主要以先天性心臟病為主；PH患者的整體狀況較差，主要表現(xiàn)為高mPAP和肺血管阻力，以及較差的心功能和運(yùn)動(dòng)耐量；PH患者經(jīng)濟(jì)狀況及營養(yǎng)狀況較差；工作狀態(tài)、BMI是PH患病的保護(hù)因素，WHO功能分級Ⅲ/Ⅳ級是PH患病的危險(xiǎn)因素；居住在城市是PH風(fēng)險(xiǎn)分層的保護(hù)因素，營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、BMI以及WHO功能分級Ⅲ/Ⅳ級是PH風(fēng)險(xiǎn)分層的危險(xiǎn)因素；和高收入水平國家比較，PH靶向治療率和生存率較低；年輕、接受PH靶向治療是PH患者全因死亡的保護(hù)因素。