葉冠雄 秦 勇 徐勝前 吳成軍 王 世 潘德標(biāo) 王 俊 葉海林

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC)是肝臟系統(tǒng)的一種罕見的惡性腫瘤,占膽管癌的5%～10%[1,2]。 目前，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌治療的首選方式是根治性切除手術(shù)，切除腫瘤，取盡結(jié)石，控制肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌變，保證患者術(shù)后生存質(zhì)量[3]。而國外研究者在20世紀(jì)初報(bào)道腹腔鏡肝臟切除術(shù)后，腹腔鏡手術(shù)得到了高速的發(fā)展，目前臨床上腹腔鏡不僅用于良性肝臟腫瘤的治療，還擴(kuò)展到肝癌切除中[4]。但是考慮腹腔鏡下結(jié)石的完全清除率、術(shù)中時間延長導(dǎo)致的血管意外，同時機(jī)體肝臟部位暴露困難，腹腔鏡治療結(jié)石相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌操作難度增大、腹腔鏡肝切除術(shù)的技術(shù)要求高，導(dǎo)致腹腔鏡肝切除用于治療結(jié)石相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌報(bào)道較少。本研究從2013年1月～2017 年12月在筆者醫(yī)院經(jīng)篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的60例結(jié)石相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者進(jìn)行對比研究，探討應(yīng)用腹腔鏡肝切除術(shù)治療結(jié)石相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的可行性、安全性及治療效果。

材料與方法

1.一般資料:經(jīng)筆者醫(yī)院倫理學(xué)委員會審核批準(zhǔn)，患者自愿簽署知情同意書，所有從事此項(xiàng)研究的患者需符合以下標(biāo)準(zhǔn):①年齡30～75歲，體重指數(shù)(kg/m2)≤25；②既往無手術(shù)史及下消化道及盆腔手術(shù)史；③患者均無肝門膽管狹窄,術(shù)前肝功能均為Child-Plug A級;④通過上腹部CT或MRI增強(qiáng)結(jié)果確診為結(jié)石相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者，結(jié)石局限于肝段、 肝葉的區(qū)域型的多發(fā)結(jié)石,無法通過肝門膽管取盡結(jié)石者，尤其是左肝葉區(qū)域型多發(fā)結(jié)石; ⑤局限于左、右(或左肝外葉)肝分布的結(jié)石，對側(cè)肝臟代償好；⑥伴有肝纖維化、 肝萎縮， 需要行肝切除去除病灶者；⑦術(shù)中均行快速冷凍切片提示結(jié)石相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)已接受其他有關(guān)治療，可能影響本研究的效應(yīng)指標(biāo)觀測者。(2)合并有以下疾病者：①嚴(yán)重肝臟、腎臟功能不全，重度腹腔積液；②腫瘤占肝總體積 80%以上；③門脈主干完全性癌栓；④重度門脈高壓;⑤重度骨髓抑制，凝血機(jī)制障礙；⑥全身廣泛轉(zhuǎn)移或全身衰竭者；⑦嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病以及精神病患者。(3)某些特征人群如年齡在<30歲或>75歲的患者等。(4)與具體研究病種有關(guān)的其他需排除的因素。(5)在該院行肝內(nèi)膽管癌復(fù)發(fā)后手術(shù)治療的患者。(6)合并肝外膽管細(xì)胞癌或者肝細(xì)胞肝癌。(7)術(shù)中發(fā)現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移行減瘤手術(shù)者。(8)全身麻醉高危人群。60例患者入組分為腹腔鏡組和開腹組，各30例。腹腔鏡組，男性20例，女性10例，患者年齡35～75歲，平均年齡63.31歲；開腹組，男性22例，女性8例，患者年齡34～74歲，平均年齡62.98歲；其中，并存糖尿病者開腹組10例、腹腔鏡組9例，高血壓者分別為15例和14例。兩組患者術(shù)前血糖調(diào)至空腹10mmol/L以下，血壓控制在140/90mmHg以下；且兩組患者在性別、年齡、體重指數(shù)、肝功能Child-plug分級、結(jié)石及腫瘤的分布及合并疾病比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，納入研究的患者，其肝內(nèi)膽管癌及結(jié)石大部分集中在左半肝，并且兩組的例數(shù)接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中兩組左肝外葉結(jié)石及腫瘤分別為3例，但為達(dá)到根治性治療效果，均行左半肝切除術(shù)，因右肝結(jié)石合并膽管癌病例數(shù)少，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故給予剔除，綜上所述，兩組患者的基線資料一致，具可對比性，詳見表1。

2.研究設(shè)計(jì):①經(jīng)筆者醫(yī)院倫理學(xué)委員會審核批準(zhǔn)，患者自愿簽署知情同意書；②術(shù)后當(dāng)天、術(shù)后第1天及術(shù)后1個月切口疼痛評分，通過患者視覺模擬評分(VAS)，范圍為0.1(輕微痛)～1(劇痛)之間進(jìn)行選擇；③術(shù)后疼痛的評價也可以通過患者是否需要止痛藥來進(jìn)行評定；術(shù)后1個月切口美容效果也可以通過VAS，范圍為0(最差效果)～100%(最好結(jié)果)之間進(jìn)行評分；④術(shù)中岀血量應(yīng)用稱重法，即干紗條計(jì)算法，血紗條重量的總量-干紗條重量的總量，以1g為1ml換算，然后再加上吸引器瓶中血量(減除術(shù)中液體沖洗及膽汁吸引量)為總出血量 。

3.手術(shù)方法:(1)腹腔鏡行結(jié)石相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌根治術(shù):患者取仰臥位，采用全身麻醉, 取頭高腳低左側(cè)稍斜體位，臍下緣切口進(jìn)氣腹針，CO2氣腹壓力14mmHg，拔除氣腹針，置入10mm Trocar，置入10mm 30°腹腔鏡，再在直視下于左、右鎖骨中線肋緣下2cm處、臍上緣水平分別穿刺置入5mm、5mm、5mm及12mm Trocar各1只，以5孔法操作, 行腹腔鏡探查腫瘤有否破裂，充分顯露腫瘤所在肝段，行左半肝切除術(shù)、膽囊切除術(shù)等，用超聲刀或彭氏電刀將肝圓韌帶和鐮狀韌帶切斷，分離左冠狀韌帶及部分右冠狀韌帶，切斷左三角韌帶；解剖第一肝門或者第二肝門， 分離出所需切除左肝動脈、門靜脈，用Ham-lock 夾夾閉、切斷，盡量充分暴露腫瘤，用超聲刀、彭氏電刀或電刀順行分離肝實(shí)質(zhì)(在腫瘤邊緣2cm以上切除腫瘤)，肝臟斷面血管及膽管用Ham-lock 夾或鈦夾一一結(jié)扎、切斷。沖洗肝創(chuàng)面，徹底電凝止血，利用膽管鏡及激光碎石等設(shè)備，盡量取盡肝內(nèi)膽管結(jié)石，延長劍突下切口約2.5～5.0cm, 標(biāo)本腹腔內(nèi)裝入標(biāo)本袋后剪碎從劍突下切口取出，術(shù)中行快速冰凍切片明確病理，同時行肝門部區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，根據(jù)術(shù)中情況同時行膽總管探查/術(shù)中膽管鏡探查術(shù)或膽總管探查/術(shù)中膽管鏡及釹激光碎石術(shù)，肝臟創(chuàng)面留置橡膠管引流。(2)開腹行結(jié)石相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌根治術(shù)：患者取仰臥位，采用全身麻醉； 采用右側(cè)肋緣下弧形切口或“L”形切口，長約30cm，切開皮膚，皮下組織及腹壁各層逐層進(jìn)腹，行腹腔鏡探查腫瘤有否破裂，充分顯露腫瘤所在肝段，根據(jù)腫瘤位置分別切斷結(jié)扎肝圓韌帶，切斷肝鐮狀韌帶，游離肝左冠狀韌帶，左三角韌帶，部分右冠狀韌帶，肝胃韌帶，充分游離肝臟，解剖第一肝門或者第二肝門， 分離出所需切除左肝動脈、門靜脈，結(jié)扎、切斷，盡量充分暴露腫瘤，行左半肝切除術(shù)，(在腫瘤邊緣2cm以上切除腫瘤)用超聲刀、彭氏電刀或電刀順行分離肝實(shí)質(zhì)，肝臟斷面血管及膽管用小鈦夾或絲線一一結(jié)扎、切斷，沖洗肝創(chuàng)面，徹底電凝止血；利用膽管鏡及激光碎石等設(shè)備，盡量取盡肝內(nèi)膽管結(jié)石，術(shù)中行快速冰凍切片明確病理，同時行肝門部區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，根據(jù)術(shù)中情況同時行膽總管探查/術(shù)中膽管鏡探查術(shù)或膽總管探查/術(shù)中膽管鏡及釹激光碎石術(shù)，肝臟創(chuàng)面留置橡膠管引流。

表1 兩組患者的一般資料

-.未作統(tǒng)計(jì)學(xué)比較

4.觀察指標(biāo):嚴(yán)格記錄手術(shù)時間、術(shù)中并發(fā)癥、術(shù)中中轉(zhuǎn)開腹率、術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用、術(shù)中出血量、切口感染、術(shù)后住院時間、術(shù)后1個月切口美容效果、術(shù)后當(dāng)天切口、術(shù)后第1天切口及術(shù)后1個月切口疼痛及術(shù)后半年腫瘤復(fù)發(fā)率等指標(biāo)并進(jìn)行比較。

結(jié) 果

1.手術(shù)情況:腹腔鏡組中2例患者由于肝內(nèi)外膽管炎癥重、肝臟出血量大、肝十二指腸韌帶解剖困難，改行中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)(剔除2例)，其余均順利完成手術(shù)，手術(shù)時間腹腔鏡組為253.93±22.37min, 開腹組218.87±32.35min，腹腔鏡組的手術(shù)時間長于開腹組(t=4.827,P<0.01)，術(shù)中出血量腹腔鏡組374.54±12.62ml,開腹組412.87±8.10ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.433,P<0.01),詳見表2。

表2 兩種手術(shù)情況比較

2.術(shù)后恢復(fù)與并發(fā)癥情況:腹腔鏡組在術(shù)后隨訪1個月切口美容效果及疼痛上明顯優(yōu)于開腹組(P<0.01)，腹腔鏡組在切口感染明顯少于開腹組(P<0.01)，但術(shù)后膽漏的發(fā)生率與開腹組相當(dāng)(P>0.05)，無死亡病例，相關(guān)并發(fā)癥經(jīng)保守治療后均痊愈；腹腔鏡組術(shù)后當(dāng)天及第1天疼痛及術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用上低于開腹組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；腹腔鏡組在術(shù)后住院時間、下床活動時間及恢復(fù)飲食時間均短于開腹組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；所有病例均隨訪6個月，未發(fā)現(xiàn)膽管結(jié)石復(fù)發(fā)及膽管狹窄等并發(fā)癥，但復(fù)查腹部CT或腹部MRI發(fā)現(xiàn)腹腔鏡組有10例患者復(fù)發(fā)，開腹組有11例復(fù)發(fā)，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，針對復(fù)發(fā)的病例已給予介入治療或化學(xué)、藥物治療。兩組在術(shù)后膽漏及術(shù)后半年腫瘤復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.432，P=0.511；χ2=0.006，P=0.94)，余各指標(biāo)兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 腹腔組與開腹組療效的比較

3.結(jié)石清除率:兩組患者術(shù)后共同處理: 術(shù)后基本情況穩(wěn)定后常規(guī)帶T管出院，2個月后返院復(fù)查腹部增強(qiáng)CT或腹部MRI及T管造影，若發(fā)現(xiàn)膽管仍存在結(jié)石，可經(jīng)T管竇管膽管鏡探查取石及激光碎石術(shù)；腹腔鏡組發(fā)現(xiàn)2例右肝內(nèi)膽管結(jié)石殘留，其中1例經(jīng)T管竇道膽管鏡探查取石及激光碎石后，取凈結(jié)石，另1例因發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管癌術(shù)后復(fù)發(fā)，考慮患者目前未出現(xiàn)急性膽管炎臨床癥狀，患者拒絕行二期膽管鏡取石治療，而積極進(jìn)行術(shù)后化療；開腹組發(fā)現(xiàn)3例肝內(nèi)膽管結(jié)石殘留，其中2例均經(jīng)T管竇道膽管鏡探查取石及激光碎石后，取凈結(jié)石；其中1例右肝4級膽管以上仍存在少量結(jié)石，即時結(jié)石清除率腹腔鏡組為89.3%， 開腹組為90.0%；最終結(jié)石清除率腹腔鏡組為96.4%，開腹組為96.0%，兩組在即時清除率及最終清除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.626,t=0.626，P=0.631,t=0.631)，術(shù)后隨訪未見結(jié)石復(fù)發(fā)(表4)。

表4 兩種手術(shù)療效比較[n(%)]

討 論

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌原發(fā)于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，研究顯示其發(fā)生機(jī)制與乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、膽管結(jié)石、硬化性膽管炎、肥胖等具有相關(guān)性[5,6]。近年該疾病發(fā)生率逐年上升[7，8]。其發(fā)生與眾多致病因素相關(guān)，肝內(nèi)膽管結(jié)石是其中重要的致病因素，高達(dá)3%～10%肝內(nèi)膽管結(jié)石患者發(fā)生ICC[9]。黃志強(qiáng)[10]提出肝內(nèi)膽管結(jié)石的治療原則是切除病灶、取凈結(jié)石、去除狹窄、解除梗阻，建立合理通暢引流。近年來，隨著微創(chuàng)理念的推廣、手術(shù)器械的改良和手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，腹腔鏡肝切除術(shù)逐步成為治療肝腫瘤及肝內(nèi)膽管結(jié)石的一種較常用的技術(shù)[11～14]。而腹腔鏡肝內(nèi)切除術(shù)對腫瘤發(fā)生部位及直徑具有一定要求，適用于病變位于肝臟Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ段淺表位置，不適用于肝臟膈面、位置深的肝段。而本研究中58例患者的手術(shù)方式選擇為左半肝切除術(shù)、肝門部區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)、膽囊切除、膽總管切開探查、 膽管鏡探查取石、膽管鏡下激光碎石、T管引流術(shù)，符合趙國棟等[15]提出模式化腹腔鏡肝切除理念，使手術(shù)難度降低，便于手術(shù)的可重復(fù)性。隨著腹腔鏡水平的提高，腹腔鏡肝門部區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)在近年逐漸應(yīng)用增加。

本研究結(jié)果顯示，腹腔鏡組患者的術(shù)中出血量、術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)時間、術(shù)后下床活動時間、住院時間及并發(fā)癥發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道的基本一致，并顯示出較好的近期及遠(yuǎn)期療效(表2、表3)。但本組患者的手術(shù)時間較文獻(xiàn)報(bào)道的略長[16～20]。究其原因可能為：①腹腔鏡下取肝內(nèi)外膽管結(jié)石操作費(fèi)時；②腹腔鏡下操作精細(xì)，運(yùn)用超聲刀、“彭氏”刮吸刀、雙極電凝及Ham-lock 夾聯(lián)合解剖肝內(nèi)細(xì)小的動靜脈及膽管耗時；③腹腔鏡下縫合肝臟創(chuàng)面膽管及膽總管操作耗時；④因腹腔鏡治療結(jié)石相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌技術(shù)操作較復(fù)雜，手術(shù)速度慢，與醫(yī)生熟練程度有一定關(guān)系，故導(dǎo)致手術(shù)時間的延長。

在結(jié)石清除率方面，腹腔鏡組與開腹組的最終結(jié)石清除率分別達(dá)到96.4%和100%,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.631,t=0.631，表4)。且術(shù)后隨訪6個月,未見明顯肝內(nèi)外膽管結(jié)石復(fù)發(fā),說明腹腔鏡治療結(jié)石相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌中的取石效果與開腹組相當(dāng)，這是因?yàn)橛幸韵聨追矫娴脑颍?(1)手術(shù)病例的選擇很重要， 兩組均有27例局限于左半肝的肝內(nèi)膽管結(jié)石患者，腹腔鏡組有14例患者左右肝管均有結(jié)石，開腹組有15例患者左右肝管均有結(jié)石，但全部手術(shù)行左半切除術(shù)、膽囊切除術(shù)，其中腹腔鏡組15例同時行膽總管探查/術(shù)中膽管鏡探查術(shù)、開腹組16例同時行膽總管探查/術(shù)中膽管鏡探查術(shù),腹腔鏡組13例同時行膽總管探查/術(shù)中膽管鏡及釹激光碎石術(shù)、開腹組14例同時行膽總管探查/術(shù)中膽管鏡及釹激光碎石術(shù)，通過上述手術(shù)可完全去除局限于左半肝內(nèi)的膽管結(jié)石及腫瘤，右肝內(nèi)膽管擴(kuò)張明顯，而右肝膽管結(jié)石大部分不超過3級肝管，使得腹腔鏡條件下可以通過膽管鏡進(jìn)行探查取石，保證了結(jié)石的清除率。(2)配合良好的手術(shù)團(tuán)隊(duì)能保證肝切除手術(shù)的安全開展。(3)該研究單位引進(jìn)了膽管激光碎石系統(tǒng)，通過膽管鏡激光碎石可以解決腹腔鏡聯(lián)合膽管鏡取石難以取出困難部位結(jié)石問題，通過激光的功率可以把肝內(nèi)外膽管結(jié)石擊碎，通過網(wǎng)籃或加壓沖洗就可以把結(jié)石取出；使肝內(nèi)外膽管結(jié)石取出更徹底，能達(dá)到通暢引流、徹底清除結(jié)石、去除病灶、降低了復(fù)發(fā)率等優(yōu)勢，這與皮勇等[21]的研究結(jié)果一致。

在患者術(shù)后疼痛方面，根據(jù)筆者用視覺模擬評分法對比腹腔鏡組與開腹組術(shù)后患者的疼痛感受的研究結(jié)果，患者術(shù)后當(dāng)天、術(shù)后第1天疼痛，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.31±0.21 vs 0.83±0.07,P=0.000;0.17±0.04 vs 0.68±0.08,P=0.000),且術(shù)后應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000，χ2=24.86),而患者術(shù)后1個月隨訪切口疼痛，開腹組明顯高于腹腔鏡組(0.13±0.02 vs 0.32±0,07，P=0.000)，這可能是因?yàn)殚_腹手術(shù)，創(chuàng)口大,把皮膚、腹腹直肌及神經(jīng)組織全部切斷，導(dǎo)致患者術(shù)后切口疼痛明顯，而腹腔鏡手術(shù)只需要在劍突下正中位置取一切口約2.5～5.0cm的創(chuàng)口，取出標(biāo)本，由于手術(shù)切口小，腹壁神經(jīng)受損傷少，故疼痛感不明顯。

在腹腔鏡肝切除中，控制出血及預(yù)防膽漏是手術(shù)的關(guān)鍵。近期通過回顧性病例研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)并不增加膽漏的發(fā)生。Cauchy等[22]對233例腹腔鏡下肝切除術(shù)患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，13.5%的患者出現(xiàn)術(shù)后膽漏情況。在本研究中，腹腔鏡組術(shù)中出血量明顯少于開腹組(P<0.05)，腹腔鏡組膽漏發(fā)生率低于開腹組，為10.7%。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腹腔鏡組膽漏的發(fā)生率低于國外學(xué)者的研究，而開腹組高于國外研究平均水平，說明腹腔鏡在治療結(jié)石相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌在技術(shù)方面是安全、 可行的，比開腹組在預(yù)防膽漏的發(fā)生率具有一定的優(yōu)勢，這與近期的研究結(jié)果是一致的。而筆者積累的經(jīng)驗(yàn)是，利用腹腔鏡高清視頻的局部的放大和良好的視野，同時采用超聲刀、“彭氏”刮吸刀、雙極電凝及Ham-lock 夾等腔鏡器械的聯(lián)合使用，有利于精細(xì)操作，使一些微小的血管及膽管都在腹腔鏡下閉合，可以降低術(shù)中術(shù)后大出血，減少了術(shù)后膽漏發(fā)生率。

綜上所述，腹腔鏡治療結(jié)石相關(guān)性膽管細(xì)胞癌是安全可行的， 并且具有以下優(yōu)勢：傷口小，術(shù)中無需牽拉、擠壓內(nèi)臟，內(nèi)環(huán)境干擾小，患者的痛苦輕，術(shù)后恢復(fù)快,切口感染率低，并發(fā)癥少；但腹腔鏡肝切除術(shù)是具有較大挑戰(zhàn)性的手術(shù)，術(shù)者應(yīng)具備嫻熟的腹腔鏡技術(shù)和肝膽外科技術(shù)，應(yīng)在確?；颊甙踩童熜У那疤嵯麻_展該手術(shù)。