韓鵬杰，初雪梅，王 聰，孫坤來

(1.浙江海洋大學(xué)食品與醫(yī)藥學(xué)院，浙江舟山 316022；2.廣西民族大學(xué)，廣西林產(chǎn)化學(xué)與工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西桂林 541000)

吡啶類化合物作為重要的結(jié)構(gòu)單元，是精細(xì)化工品、醫(yī)藥等結(jié)構(gòu)中廣泛存在[1-3]。比如，4-(2’-溴乙氧基)-2，6-二(N，N-二乙胺基甲基)吡啶可作為一種高活性、易配位的有機(jī)配體在過渡金屬的均相催化方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]；天然產(chǎn)物中生物堿哌啶、吲哚西啶等[5]的合成，需要吡啶來構(gòu)建其骨架；臨床上應(yīng)用的藥物抗生素頭孢立新、抗?jié)兯帄W美拉唑、降壓藥吡那地爾、靶向抗腫瘤藥物索拉菲尼[6-9]等的合成都應(yīng)用了吡啶及其衍生物。因此，吡啶類化合物的合成受到科研工作者的廣泛研究[9-12]。其中4-苯基吡啶類化合物作為一些經(jīng)典藥物的片段，如抗抑郁藥鹽酸帕羅西汀 (Paroxetine Hydrochloride)，抗高血壓藥物硝苯地平(Nifedipine)、苯磺酸氨氯地平(Amlodipine Besylate)等[13](圖1)，在藥物合成中也占據(jù)重要地位。鑒于4-苯基吡啶類化合物近年來在抗菌、抗病毒和抗癌方面又表現(xiàn)出重要作用[14-15]，同時該類化合物的合成是相關(guān)藥物合成的關(guān)鍵步驟，將其高效的合成能為藥物后期活性及深入的機(jī)制研究提供有效地保障，因此4-苯基吡啶類化合物的合成工藝研究具有重要意義和廣闊的應(yīng)用前景。

鈀催化鹵代芳烴與芳基硼酸交叉偶聯(lián)的Suzuki反應(yīng)是制備該類化合物的重要方法之一[16-17]。基于該類反應(yīng)受芳基底物結(jié)構(gòu)、堿、催化劑、反應(yīng)介質(zhì)、實(shí)驗(yàn)手段等因素的影響，往往存在反應(yīng)速率慢，收率低等問題。針對這個問題，本研究通過改變反應(yīng)中的堿和催化劑的組合順序，以尋找到最優(yōu)的合成反應(yīng)條件，同時驗(yàn)證該優(yōu)化條件對改變底物為4-氟苯硼酸是否具有同樣的適應(yīng)性。本研究以2-甲基-4-氨基吡啶(1)為原料，通過嚴(yán)格控制桑德邁爾反應(yīng)的反應(yīng)條件，高效合成中間體4-溴-2-甲基吡啶(2)，化合物2以水與1，4-二氧六環(huán)5:1為溶劑，在微波條件下(溫度120℃，反應(yīng)2 h)通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)生成其衍生物。在該反應(yīng)中對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，找到的最優(yōu)條件為堿：碳酸鉀(K2CO3)、催化劑：[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2)，該條件下與文獻(xiàn)報道[18]相比收率提高30%，總收率達(dá)81%。選擇微波條件不僅使偶聯(lián)反應(yīng)的時間大大縮短，還可降低催化劑的用量[16]，反應(yīng)溶劑選擇水與有機(jī)相混溶劑減少了有機(jī)溶劑的使用，符合綠色化學(xué)的理念[19]，在對環(huán)境友好的同時，降低了合成的成本，節(jié)約了反應(yīng)時間。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑

MCR-3A微波反應(yīng)儀(鄭州世紀(jì)雙科儀器有限公司)；SIT501高效液相色譜(杭州賽析科技有限公司)；WBFY-201液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國Waters公司)；400 MHz核磁共振儀(美國Varian公司)。4-氨基-2-甲基吡啶(含量95%，濰坊祥維斯化學(xué)有限公司)；碳酸鉀(分析純，北京化工廠)；碳酸銫(分析純，北京通廣精細(xì)化工公司)；1，1’-雙(二苯基膦)-二茂鐵氯化鈀(貴金屬含量17.8%，浙江省冶金研究院有限公司)；二(三苯基膦)二氯化鈀(貴金屬含量10.5%，浙江省冶金研究院有限公司)；其余試劑均為市售分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)與結(jié)果

4-溴-2-甲基吡啶及其衍生物合成路線如圖2所示。

圖2 4-溴-2-甲基吡啶及其衍生物合成路線Fig.2 Synthesis route of 4-bromo-2-methylpyridine and its derivatives

1.2.1 4-溴-2-甲基吡啶(2)的合成

在4-氨基-2-甲基吡啶(原料1)10.1 g中加48%的溴化氫水溶液165 mL，并且用干冰和丙酮混合物將溫度控制在-10℃，在攪拌中以滴加的方式加入已配置好的冷卻至0℃的42.67 mg·mL-1亞硝酸鈉水溶液(亞硝酸鈉7.04 g，加水至165 mL)，滴加時間為30 min，滴加完成后，升溫至室溫，然后攪拌16 h進(jìn)行反應(yīng)，TLC檢測完全反應(yīng)后，將反應(yīng)液與4 mol·L-1的氫氧化鈉溶液400 mL混合，混合液用甲基叔丁基醚萃取(150 mL*3)，合并萃取液，加入無水硫酸鎂除去有機(jī)相中的水，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干至恒重，得到淡黃色液體產(chǎn)品 4-溴-2-甲基吡啶(化合物 2)14.9 g，收率 95%。1H-NMR(400 Hz，CDCl3):δ 8.28(d，1H，3J=6.4 Hz，H-6)，7.32(s，1H，H-3)，7.24(d，1H，3J=6.4 Hz，H-5)，2.50(s，3H，-CH3).

1.2.2 4-溴-2-甲基吡啶衍生物：2-甲基-4-苯基吡啶(4)的合成

稱取100 mg已合成好的4-溴-2-甲基吡啶(2)、105.5 mg苯硼酸、160 mg碳酸鉀、42.5 mg鈀催化劑Pd(dppf)Cl2加入微波管中，然后再加入1:5的1，4-二氧六環(huán)與水的混合液為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下密封好，放入微波反應(yīng)儀中進(jìn)行反應(yīng)。設(shè)置條件為：溫度120℃，預(yù)攪拌時間30 s，反應(yīng)時間2 h。通過薄層色譜(TLC)初步檢測反應(yīng)基本完全，檢測反應(yīng)完全后再次取標(biāo)樣用高效液相色譜(HPLC)測定反應(yīng)產(chǎn)物的含量，同時用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(LC-MS)測定產(chǎn)物純度、鑒定產(chǎn)物分子的分子量，液相色譜顯示化合物中含有雜質(zhì)，將化合物過硅膠柱(200～300目硅膠)純化(洗脫劑石油醚：乙酸乙酯=10:1換5:1)得到純品2-甲基-4-苯基吡啶 83.5 mg，收率：85%。1H-NMR(400 Hz，CDCl3):δ 8.54(d，1H，3J=5.0 Hz，H-6)，7.43-7.64(m，5H，4-Ph)，7.38(s，1H，H-3)，7.32(d，1H，3J=5.0 Hz，H-5)，2.63(s，3H，-CH3).ESI-MS:m/z:169.9[M+H]+.

1.2.3 4-溴-2-甲基吡啶衍生物：2-甲基-4-對氟苯基吡啶(6)的合成

稱取100 mg已合成好的4-溴-2-甲基吡啶(2)、121.2 mg的4-氟苯硼酸、160 mg碳酸鉀、42.5 mg鈀催化劑Pd(dppf)Cl2加入微波管中，然后再加入1:5的1，4-二氧六環(huán)與水的混合液為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下密封好，放入微波反應(yīng)儀中進(jìn)行反應(yīng)。設(shè)置條件為：溫度120℃，預(yù)攪拌時間30 s，反應(yīng)時間2 h。通過薄層色譜(TLC)初步檢測反應(yīng)基本完全，檢測反應(yīng)完全后再次取標(biāo)樣用高效液相色譜(HPLC)測定反應(yīng)產(chǎn)物的含量，同時用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(LC-MS)測定產(chǎn)物純度、鑒定產(chǎn)物分子的分子量，液相色譜顯示化合物中含有雜質(zhì)，將化合物過硅膠柱(200-300目硅膠)純化(洗脫劑石油醚：乙酸乙酯=10:1換5:1再換2:1)得到純品2-甲基-4-對氟苯基吡啶 91.3 mg，收率：84%。1H-NMR(400 Hz，CDCl3):δ 8.51(d，1H，3J=4.4 Hz，H-6)，7.59-7.56(m，2H，-Ph)，7.30(s，1H，H-3)，7.24(d，1H，3J=4.4 Hz，H-5)，7.16-7.12(m，2H，-Ph)，2.63(s，3H，-CH3).ESI-MS:m/z:180.0[M+H]+.

2 討論

本研究在已有實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，首先對第一步桑德邁爾反應(yīng)條件進(jìn)行工藝優(yōu)化，通過對反應(yīng)溫度(反應(yīng)液溫度控制在-10℃，后期物料加入前溫度控制在0℃)的嚴(yán)格控制，使4-溴-2-甲基吡啶(2)收率從72%[14]提高到95%。

Suzuki-Miyaure偶聯(lián)反應(yīng)條件按照文獻(xiàn)[18]報道，首先嘗試K2CO3-Pd(PPh3)4條件，然而收率不高，僅為52.05%(4)。然后變更堿及催化劑類型進(jìn)行嘗試，反應(yīng)式如圖3所示，所嘗試條件及得率結(jié)果如表1，通過堿及催化劑的不同組合，以此尋找最優(yōu)反應(yīng)條件。

圖3 4-溴-2-甲基吡啶衍生物的合成Fig.3 Synthesis of 4-bromo-2-methylpyridine derivatives

表1 偶聯(lián)反應(yīng)條件優(yōu)化及收率結(jié)果Tab.1 Coupling reaction conditions optimization and yield results

由表1可知，該偶聯(lián)反應(yīng)所需用的堿與催化劑的最優(yōu)組合為碳酸鉀(K2CO3)與[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2)，產(chǎn)物4的得率為85.18%。為證明此次研究所優(yōu)化的條件具有較廣泛的適應(yīng)性，我們將底物改為4-氟苯硼酸加以驗(yàn)證。由表1結(jié)果可知，更換底物后其最優(yōu)條件仍為碳酸鉀(K2CO3)與[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2)，產(chǎn)物6的得率為83.94%。分析結(jié)果可知，堿的類型對本實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響不大，K2CO3略優(yōu)于Cs2CO3，而催化劑類型對產(chǎn)物得率影響很大，催化劑Pd(dppf)Cl2的催化效率明顯大于Pd(PPh3)4。

由此可知，我們經(jīng)過兩步反應(yīng)，可快速高效制備出2-甲基4-苯基吡啶(4)及其衍生物。經(jīng)優(yōu)化后，最佳反應(yīng)條件為碳酸鉀(K2CO3)與[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2)，且也證實(shí)了該反應(yīng)條件對底物適應(yīng)性廣，對以后該類型的反應(yīng)也有一定的借鑒意義。此外，我們在反應(yīng)中采用了微波技術(shù)，使反應(yīng)時間大幅縮短；對溶劑的選擇是1，4-二氧六環(huán)：水為1:5，水為主要介質(zhì)，符合綠色化學(xué)的理念[19]，應(yīng)用綠色溶劑，水為介質(zhì)，在對環(huán)境友好的同時，降低了合成的成本，節(jié)約了反應(yīng)時間。