李 云，張虹亞，陳紅霞

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

黃褐斑是發(fā)生于顏面部的一種獲得性色素增加性的損容性皮膚疾病，臨床表現(xiàn)為淡褐色、深褐色界限清晰的斑片，呈對(duì)稱性分布。本病多發(fā)于女性，尤其是育齡期女性，女性發(fā)病率明顯高于男性[1]。根據(jù)病因及皮損特點(diǎn)，黃褐斑屬于中醫(yī)學(xué)的“肝斑”“黧黑斑”“蝴蝶斑”等范疇。黃褐斑的病因復(fù)雜，治療周期長(zhǎng)，見(jiàn)效慢，復(fù)發(fā)率高[2]，對(duì)患者的容貌、社交，甚至心理健康造成不同程度的影響。如何提高臨床療效，是皮膚科醫(yī)師研究探討的熱點(diǎn)。近幾年來(lái)，氨甲環(huán)酸治療黃褐斑取得良好的臨床療效，因此成為治療黃褐斑的常用藥物。本研究觀察微針導(dǎo)入氨甲環(huán)酸聯(lián)合疏肝活血湯治療氣滯血瘀型黃褐斑的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組擬定的黃褐斑診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中關(guān)于氣滯血瘀型黃褐斑的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡20～50歲；③近3個(gè)月內(nèi)未接受任何治療黃褐斑的藥物及其他治療方法者；④簽署知情同意書(shū)，自愿接受并堅(jiān)持整個(gè)療程者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①孕婦及哺乳期婦女；②患有糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等內(nèi)分泌疾病者；③合并肝腎及重要臟器功能不全者；④有嚴(yán)重藥物過(guò)敏及自身免疫疾病者；⑤自行隨意停藥，或者更換類(lèi)似藥物者；⑥敏感性肌膚者；⑦停服避孕藥不足3個(gè)月者；⑧皮膚劃痕癥者；⑨從事戶外工作或不能做到防曬者。

1.3 一般資料 60例黃褐斑患者均為女性，來(lái)自2017年9月至2018年12月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科門(mén)診，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組30例和對(duì)照組30例。觀察組年齡27～48歲，平均年齡(40.13±5.00)歲，病程3個(gè)月至13年，平均病程(5.14±2.48)年。對(duì)照組年齡26～49歲，平均年齡(39.80±5.56)歲，病程5個(gè)月至12年，平均病程(4.82±2.43)年。兩組患者年齡、病程比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(年齡：t=-0.244，P=0.808；病程：t=-0.495，P=0.622)，具有可比性。

2 治療

2.1 儀器和藥物 納晶微針導(dǎo)入儀，蘇州納通生物納米技術(shù)有限公司生產(chǎn)，納晶晶片型號(hào)3DL-G。氨甲環(huán)酸粉針劑(每支0.5 g)，由廣西梧州制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030587。光動(dòng)力醫(yī)用膠原蛋白面膜，由杭州新諧康醫(yī)療有限公司生產(chǎn)。

2.2 治療方法

2.2.1 對(duì)照組 給予疏肝活血湯顆粒劑口服，藥物組成：柴胡、黃芪、薏苡仁各15 g，香附、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、雞血藤、白芷、白僵蠶、益母草各10 g，桃仁、紅花、玫瑰花各6 g。100 mL開(kāi)水沖泡，溫服，每日1劑，早晚各服1次。中藥顆粒均由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中草藥房提供。

2.2.2 觀察組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用納晶微針導(dǎo)入氨甲環(huán)酸治療。方法：患者清潔面部皮膚后，留取患者正面及左右兩側(cè)45°照片，常規(guī)無(wú)菌操作。將0.5 g的氨甲環(huán)酸針劑溶于0.9%的生理鹽水10 mL，配置成5%的氨甲環(huán)酸溶液。將氨甲環(huán)酸溶液涂于面部，同時(shí)用納晶微針依次按照額、面頰、鼻、口周、下頜順序呈米字型點(diǎn)按全面部，皮損區(qū)域可加大刺激強(qiáng)度，以微微滲血為度，其他部位輕微潮紅即可。結(jié)束后，立即用光動(dòng)力膠原蛋白面膜冷敷15 min，以減輕局部紅腫刺痛，每周1次。

兩組治療均以4周為1個(gè)療程，3個(gè)療程后觀察臨床療效。治療期間，囑患者做好防曬保濕，調(diào)暢情志，避免服用光敏性藥物。

2.3 皮損評(píng)分方法和療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)(2003年修訂稿)》[3],由2位皮膚科主治以上醫(yī)師對(duì)兩組患者治療前后黃褐斑皮損進(jìn)行評(píng)分。

2.3.1 評(píng)分方法和標(biāo)準(zhǔn) ①皮損面積評(píng)分：無(wú)皮損，計(jì)0分；皮損面積<2 cm2，計(jì)1分；皮損面積2～4 cm2，計(jì)2分；皮損面積>4 cm2，計(jì)3分。②皮損顏色評(píng)分：正常膚色，計(jì)0分；淡褐色，計(jì)1分；褐色，計(jì)2分；深褐色，計(jì)3分?？偡e分=皮損面積評(píng)分+皮損顏色評(píng)分。③下降指數(shù)計(jì)算方法：下降指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分。

2.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 基本治愈：色斑面積消退率[(治療前色斑面積-治療后色斑面積)/治療前色斑面積×100%]≥90%，顏色基本正常，或下降指數(shù)≥0.8。顯效：60%≤色斑面積消退率<90%，顏色明顯變淡，或0.5≤下降指數(shù)<0.8。好轉(zhuǎn)：30%≤色斑面積消退率<60%，顏色變淡，或0.3≤下降指數(shù)<0.5。無(wú)效：色斑面積消退率<30%，顏色變化不明顯，或下降指數(shù)<0.3。

2.4 不良反應(yīng) 記錄患者治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者臨床療效比較 兩組臨床療效分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

3.2 兩組患者治療前后皮損總積分比較 與治療前比較，兩組患者治療后皮損總積分均顯著降低(P<0.05)，且觀察組皮損積分降低值顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

3.3 不良反應(yīng) 觀察組有2例患者第1次微針治療后，面部出現(xiàn)明顯紅腫，持續(xù)5 d完全消退。第2次治療后，囑患者連續(xù)3 d用生理鹽水冷敷面部，每次30 min，未再出現(xiàn)上述癥狀。觀察組和對(duì)照組均有1例患者口服中藥后，出現(xiàn)惡心癥狀，分析可能和患者空腹服藥有關(guān)，囑患者飯后30 min后服藥，未再出現(xiàn)惡心癥狀。本研究過(guò)程中無(wú)終止和脫落病例。

表2 兩組患者治療前后皮損總積分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

4 討論

黃褐斑是皮膚科一種常見(jiàn)性損容性疾病，易診難治?！峨y經(jīng)·二十四難》記載：“手少陰氣絕，則脈不通，脈不通，則血不流，是色澤去，故面黑如黧?！惫庶S褐斑又成為“黧黑斑”。中醫(yī)認(rèn)為本病發(fā)生與肝、脾、腎三臟關(guān)系密切，喻文球[5]認(rèn)為肝臟功能失調(diào)是黃褐斑發(fā)病中尤為重要的因素，將本病分為肝郁氣滯證、肝郁血瘀證、肝腎陰虛證3種證型進(jìn)行辨證論治，取得良好的臨床療效。王琦認(rèn)為黃褐斑的發(fā)病，氣滯為因，血瘀為本，治斑先治瘀，故重用活血化瘀之藥，兼疏肝理氣之法治療[6]。劉麗琴等[7]用祛斑湯治療氣滯血瘀型黃褐斑54例，總有效率為81.5%。

本研究依據(jù)諸多文獻(xiàn)及中醫(yī)辨證論治原則，從肝、從血論治，自擬疏肝活血湯治療氣滯血瘀型黃褐斑，方中柴胡、香附疏肝行氣解郁；黃芪、白術(shù)、薏苡仁益氣健脾；桃仁、紅花、當(dāng)歸、白芍、雞血藤補(bǔ)血養(yǎng)血、活血化瘀；當(dāng)歸、益母草入血分有補(bǔ)血祛瘀調(diào)經(jīng)之功效，玫瑰花不僅可以疏肝解郁，又因其“氣味芳香，輕宣上揚(yáng)，善行上焦”特點(diǎn)，可以引藥上行頭面，增強(qiáng)藥物療效；《神農(nóng)本草經(jīng)》謂白芷“長(zhǎng)肌膚，潤(rùn)澤顏色，可作面脂”，是歷代醫(yī)家常用的美容藥物；白僵蠶有潤(rùn)膚增白、滅黧消斑之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，白芍、白芷、白僵蠶均對(duì)酪氨酸酶有不同程度的抑制作用[8]。全方選用疏肝解郁、補(bǔ)氣健脾、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、活血化瘀之藥物，共奏疏肝活血、化瘀消斑之功效。

黃褐斑的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，普遍認(rèn)為和遺傳易感性、紫外線照射、炎癥反應(yīng)、血管因素、皮膚屏障受損等有關(guān)[9]。針對(duì)其發(fā)病因素和相關(guān)機(jī)制，西醫(yī)治療包括去除誘因(防曬、藥物)、光電、化學(xué)剝脫術(shù)、藥物治療、微針治療等。內(nèi)服主要有氨甲環(huán)酸、谷胱甘肽、維生素C等，外用藥物有維甲酸、熊果苷、壬二酸、氫醌等。激光治療存在色素沉著、色素減退甚至色素脫失的風(fēng)險(xiǎn)，且治療有一定局限性，不作為治療黃褐斑的首選方法。化學(xué)剝脫術(shù)后皮膚易出現(xiàn)紅腫、結(jié)痂、敏感的癥狀，亞洲人皮膚色沉的風(fēng)險(xiǎn)大，部分患者對(duì)此治療較為排斥，接受度不高。

氨甲環(huán)酸用于黃褐斑的治療已有30多年歷史，隨著學(xué)者們對(duì)氨甲環(huán)酸不斷深入地研究，證實(shí)了其治療黃褐斑的有效性，氨甲環(huán)酸也因此成為治療黃褐斑的首選藥物。氨甲環(huán)酸又名止血環(huán)酸，是一種抗纖溶止血藥，其結(jié)構(gòu)和酪氨酸相似，其通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合酪氨酸酶，而酪氨酸酶是黑色素形成的關(guān)鍵酶，從而抑制酪氨酸酶活性，阻斷黑色素形成的反應(yīng)鏈，并最終減少黑色素的生成。KANG等[10]研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑皮損真皮層血管數(shù)量較正常皮膚增加，提示血管因素參與了黃褐斑的發(fā)病。研究表明，氨甲環(huán)酸可以抑制黃褐斑皮損內(nèi)的血管生成，減少紅斑及血管數(shù)量[11]，但單一口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑，周期長(zhǎng)，見(jiàn)效慢，因此臨床上多采用口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合其他治療手段縮短治療周期，提高臨床療效。

口服氨甲環(huán)酸會(huì)導(dǎo)致一部分女性患者月經(jīng)量減少[12]，因此學(xué)者們開(kāi)始對(duì)外用氨甲環(huán)酸進(jìn)行探索性研究。然而外用氨甲環(huán)酸很難穿透皮膚屏障，被皮膚所吸收。如何解決透皮吸收問(wèn)題，成為學(xué)者們研究的方向。1998年，HENRY等[13]首次將微針技術(shù)應(yīng)用于透皮給藥領(lǐng)域，微針短時(shí)間內(nèi)在皮膚表面創(chuàng)建很多微細(xì)通道，打破皮膚屏障，讓藥物沿通道直達(dá)治療皮損區(qū)域，大大提高了藥物的透皮吸收率[14]。多項(xiàng)研究表明，微針可加快皮膚毛細(xì)血管血流，促進(jìn)表皮細(xì)胞的新陳代謝及組織代謝。近幾年，微針技術(shù)因其有創(chuàng)面小、恢復(fù)快、促滲透強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，成為美容領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。孫慧等[11]采用微針導(dǎo)入氨甲環(huán)酸聯(lián)合Q開(kāi)關(guān)1 064 nm激光治療黃褐斑，起效快，臨床療效好。

納晶微針術(shù)后皮膚會(huì)出現(xiàn)潮紅、滲血、輕微刺痛等癥狀，術(shù)后護(hù)理對(duì)于減輕和緩解這些癥狀尤為重要。膠原蛋白貼敷料能夠刺激上皮細(xì)胞再生，有利于改善表皮細(xì)胞微循環(huán)，促進(jìn)皮膚的新陳代謝，具有良好的修復(fù)作用[15]。膠原蛋白能營(yíng)造相對(duì)密閉濕潤(rùn)環(huán)境，加快創(chuàng)面愈合速度[16]。本研究中使用的膠原蛋白面膜，為人源型膠原蛋白，其毒性低、生物兼容性良好、安全性高，具有保濕、修復(fù)、止血、預(yù)防及減輕色沉的作用[17]。紫外線照射是誘發(fā)和加重黃褐斑的一個(gè)重要因素，故本研究的觀察組和對(duì)照組均囑患者治療期間做好防曬。

目前，黃褐斑的多元聯(lián)合治療成為治療趨勢(shì)。本研究中的觀察組將中藥口服和西醫(yī)外治相結(jié)合，標(biāo)本兼治，臨床療效和皮損積分改善均優(yōu)于對(duì)照組。觀察組微針治療后，出現(xiàn)暫時(shí)性潮紅、灼熱、微刺痛，但患者可耐受，且創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，不良反應(yīng)少，具有一定的臨床指導(dǎo)意義。在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，觀察組的起效時(shí)間較對(duì)照組快，患者的膚質(zhì)和光澤度均得到不同程度的改善，這可能與微針啟動(dòng)皮膚創(chuàng)傷修復(fù)機(jī)制，促進(jìn)膠原纖維重塑有關(guān)，尚需要大量的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。微針導(dǎo)入氨甲環(huán)酸聯(lián)合疏肝活血湯治療黃褐斑的長(zhǎng)期療效及復(fù)發(fā)率有待進(jìn)一步研究。