沈 菁 卞希棟 劉 琳 江 濤 朱立強(qiáng)

1 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇省徐州市 221002； 2 徐州醫(yī)科大學(xué)

血清腫瘤標(biāo)志物鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen,SCC)、癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen,CEA) 及神經(jīng)元烯醇化酶(Neuron specific enolase,NSE)分別被認(rèn)為是鱗癌、腺癌、小細(xì)胞癌(Small-cell lung cancer,SCLC)的特征性腫瘤標(biāo)志物，有助于判定肺癌的病理類型。但SCC、CEA、NSE的正常參考值范圍均是針對(duì)于正常人群而確立的。在臨床工作中，常常會(huì)出現(xiàn)肺癌患者的這3項(xiàng)標(biāo)志物中的2項(xiàng)或3項(xiàng)同時(shí)高于正常參考值范圍的情況。此時(shí)，這樣的陽性結(jié)果對(duì)肺癌類型的鑒別失去指導(dǎo)意義。筆者通過長(zhǎng)期的觀察發(fā)現(xiàn)，雖然肺癌患者會(huì)出現(xiàn)多種腫瘤標(biāo)志物同時(shí)升高，但其升高的幅度不一致，選用CEA/NSE、CEA/SCC比值可協(xié)助肺癌病理類型的鑒別診斷。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2016年6月—2017年6 月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療的初治肺癌患者48例作為研究對(duì)象，其中男35 例, 女13例, 年齡32～84歲, 中位年齡67歲；經(jīng)病理“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷：鱗癌15例、腺癌17例, 小細(xì)胞肺癌16例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確為肺癌；(2)首次確診，未接受放、化療；(3)腫瘤標(biāo)志物SCC、CEA、NSE中有2項(xiàng)以上大于正常參考值范圍；(4)隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病歷資料不全；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)非首次確診肺癌，既往有過往放化療史。本研究通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均知情同意。

1.2 方法 研究對(duì)象于入院第2天清晨空腹采靜脈血3ml，血液凝固后，4 000r/min離心4min后，分離血清，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定SCC、CEA 及NSE的水平。檢測(cè)儀器及所用試劑均為鄭州安圖生物工程股份有限公司提供，儀器為AutoLumo 2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀，定標(biāo)液和質(zhì)控品亦均為該公司產(chǎn)品。嚴(yán)格按照該公司說明書進(jìn)行儀器操作及檢測(cè)。3腫瘤標(biāo)志物陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)：SCC<1.5ng/ml、CEA<5.0ng/ml、NSE<17.0ng/ml。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以中位數(shù)和上下四分位數(shù)表示。計(jì)量資料因所測(cè)數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，所以將3種腫瘤標(biāo)志物在三種類型肺癌組的組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，兩兩比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制CEA/NSE、CEA/SCC比值鑒別肺癌類型的ROC 曲線。在ROC 曲線上，最靠近坐標(biāo)圖左上方的點(diǎn)作為特異度以及敏感度均較高的臨界值。

2 結(jié)果

2.1 肺鱗癌患者體內(nèi)CEA、NSE、SCC含量的中位數(shù)分別為2.97(2.20～5.89)ng/ml、14.56(11.14～16.50)ng/ml、3.16(2.49～8.18)ng/ml；肺腺癌患者體內(nèi)CEA、NSE、SCC含量的中位數(shù)分別為15.64(9.77～74.54)ng/ml、16.64(14.17～37.54)ng/ml、0.90(0.80～1.57)ng/ml；SCLC患者體內(nèi)CEA、NSE、SCC含量的中位數(shù)分別為3.27(1.90～6.37)ng/ml、55.67(23.33～101.15)ng/ml、1.47(0.71～2.17)ng/ml。CEA、NSE、SCC含量在肺腺癌、鱗癌、SCLC組間總的差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩兩比較中，SCLC患者組血清中NSE含量顯著高于肺鱗癌、肺腺癌組患者(P<0.05)；肺腺癌患者組血清中CEA含量顯著高于肺鱗癌和SCLC患者(P<0.05)；肺鱗癌患者組血清中SCC含量顯著高于肺腺癌和SCLC患者(P<0.05)。

2.2 繪制CEA/NSE、CEA/SCC比值鑒別肺癌類型的ROC 曲線。ROC的曲線:CEA/SCC值鑒別肺鱗癌及其他2種肺癌的ROC曲線下面積為0.893，Youden指數(shù)最大為0.691，敏感度為75.8%，特異性為93.3%，最佳判斷值2.34。CEA/SCC比值<2.34時(shí)，可考慮為肺鱗癌可能性大，見圖1。CEA/NSE值預(yù)測(cè)鑒別肺腺癌及小細(xì)胞癌的ROC曲線下面積為0.919，Youden指數(shù)最大為0.753，敏感度為94.1%，特異性為81.2%，最佳判斷值0.29。CEA/NSE比值<0.29時(shí)，考慮為小細(xì)胞肺癌可能性大，見圖2。

圖1 CEA/SCC-Ag預(yù)測(cè)肺鱗癌的ROC曲線

圖2 CEA/NSE鑒別腺癌與SCLC的ROC曲線

3 討論

肺癌是臨床上常見的疾病，也是病死率最高的惡性腫瘤之一[1-2]。在中國(guó)，大多數(shù)患者在被診斷時(shí)，已經(jīng)是中晚期肺癌，因此不能接受手術(shù)治療，肺癌患者的5年相對(duì)生存率在15%以下[3]。然而，如果肺癌患者能得到早期診斷，并且得到手術(shù)治療，其生存率和預(yù)后可得到明顯改善[4]。早期診斷肺癌的方法有胸片、腫瘤標(biāo)志物及病理檢查。影像學(xué)檢查是診斷肺癌的重要方法，但很難區(qū)分良性肺結(jié)節(jié)和惡性腫瘤[5]。病理檢查需活檢樣本，具有侵入性，有造成損傷的危險(xiǎn)。此時(shí)，腫瘤標(biāo)記物常成為臨床診斷肺癌及進(jìn)行病理類型判斷的重要依據(jù)。

肺癌的病理學(xué)類型主要包括腺癌、鱗癌、小細(xì)胞癌。準(zhǔn)確的分型對(duì)臨床針對(duì)性治療起到重要的指導(dǎo)作用。SCC、CEA、NSE等腫瘤標(biāo)志物是肺癌發(fā)生發(fā)展過程中產(chǎn)生的或過量表達(dá)的活性物質(zhì)，被臨床廣泛應(yīng)用到肺癌的診斷、療效評(píng)估等方面。SCC被認(rèn)為是肺鱗狀上皮細(xì)胞癌的特異性腫瘤標(biāo)志物，它是鱗狀上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，肺鱗狀上皮細(xì)胞癌的胞漿中存在較多的SCC，可釋放的肺鱗癌患者的血清中，但某些腺癌患者血清中水平也可超過正常參考值范圍[6-7]。CEA 是廣譜的腫瘤標(biāo)志物, 在消化道惡性腫瘤(如胰腺癌、胃癌、腸癌)及非消化系統(tǒng)腫瘤(如肺癌、食管癌、肝癌)患者的血清中均可見高水平表達(dá)。在肺癌的主要類型中，CEA 對(duì)肺腺癌有較高的敏感性，但臨床工作中常發(fā)現(xiàn)肺鱗癌，特別是小細(xì)胞癌患者血清中CEA 的含量也常常超過正常參考值范圍，這給肺癌類型的鑒別造成一定的困難[8]。神經(jīng)元烯醇化酶是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶，被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志，小細(xì)胞肺癌屬于此類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，因此SCLC患者血清中NSE會(huì)顯著升高，可作為檢測(cè)小細(xì)胞肺癌首選標(biāo)志物[9-10]。但在臨床檢測(cè)過程中常發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌，特別是肺腺癌患者血清中NSE常常也出現(xiàn)不同程度的增高。此時(shí)，單獨(dú)依靠腫瘤標(biāo)志物的陽性對(duì)肺癌類型的鑒別失去了指導(dǎo)意義。

本研究納入病例均為2種以上腫瘤標(biāo)志物同時(shí)陽性的病例，單純依靠腫瘤標(biāo)志物陽性結(jié)果無法鑒別肺癌類型。但各類型肺癌患者血清中3種腫瘤標(biāo)

志物升高幅度往往不同，本研究發(fā)現(xiàn)SCLC組血清腫瘤標(biāo)志物NSE水平均明顯高于腺癌及鱗癌組；SCC及CEA在3種肺癌組間總的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但兩兩比較中，SCLC組CEA的水平明顯低于肺腺癌組；肺鱗癌組SCC的水平明顯高于SCLC組及腺癌組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，利用3種腫瘤標(biāo)志物間的比值的高低來鑒別肺癌的腫瘤類型可能成為解決該問題的重要方法。

ROC曲線是腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用中一種全面、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)診斷試劑的非常有效的方法。一般情況下，ROC曲線下面積在0.5以下時(shí)無診斷價(jià)值；面積在0.5～0.7時(shí)有較低的準(zhǔn)確性；面積在0.7～0.9時(shí)有較高的準(zhǔn)確性；面積在0.9以上時(shí)準(zhǔn)確性最高[11]。本結(jié)果顯示：CEA/SCC值鑒別肺鱗癌及其他2種肺癌的ROC曲線下面積為0.893，Youden指數(shù)最大為0.691，敏感度為75.8%，特異性為93.3%，最佳判斷值2.34。CEA/NSE值預(yù)測(cè)鑒別肺腺癌及SCLC的ROC曲線下面積為0.919，Youden指數(shù)最大為0.753，敏感度為94.1%，特異性為81.2%，最佳判斷值0.29。提示以CEA/NSE、CEA/SCC值來鑒別肺癌病理類型具有較高的準(zhǔn)確性，可用于指導(dǎo)臨床對(duì)于肺癌病理類型的判斷。

血清SCC、CEA 及NSE在不同類型肺癌中的表達(dá)差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)部分肺癌患者血清的腫瘤標(biāo)志物中有多項(xiàng)同時(shí)高于正常值范圍時(shí)，CEA/SCC與CEA/NSE比值有助于不同類型肺癌的分型。