萬(wàn)復(fù)甦，董爽，蔡茜，胡勝，馮剛

0 引言

疼痛管理框架通常始于世界衛(wèi)生組織（WHO）階梯鎮(zhèn)痛原則。隨著疼痛程度的增加，推薦的鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)度也隨之增加。WHO階梯療法第1步包括使用非處方鎮(zhèn)痛藥管理疼痛，第2階梯遞增使用傳統(tǒng)“弱”阿片類(lèi)藥物（如可待因），第3階梯則主張使用強(qiáng)阿片類(lèi)藥物，最后第4步提醒臨床醫(yī)生考慮使用一些輔助藥物及非藥物的介入治療來(lái)治療疼痛。盡管已發(fā)現(xiàn)WHO階梯療法改善了癌痛患者疼痛情況，但對(duì)于階梯鎮(zhèn)痛原則是否仍是治療所有患者疼痛的最佳方法尚存爭(zhēng)議[1]。最新證據(jù)表明，對(duì)于中度癌痛患者，與其對(duì)可待因的反應(yīng)相比，此類(lèi)患者更有可能對(duì)低劑量嗎啡有反應(yīng)，這對(duì)開(kāi)始使用嗎啡控制中度疼痛前是否有必要嘗試第2階梯的“弱”阿片類(lèi)藥物提出了質(zhì)疑，尤其是因?yàn)閮山M藥物的不良反應(yīng)并無(wú)差異。非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID）可單獨(dú)使用或與阿片類(lèi)藥物合用。對(duì)于阿片類(lèi)藥物加用NSAID類(lèi)藥物的獲益證據(jù)尚存爭(zhēng)議，雖然部分研究顯示聯(lián)合用藥可獲益[2]，但其他研究則顯示，NSAID類(lèi)藥物與阿片類(lèi)藥物合用與兩種藥物均單獨(dú)使用相比，幾乎沒(méi)有差異[3]。

晚期惡性腫瘤常常合并骨轉(zhuǎn)移，而骨轉(zhuǎn)移癌所導(dǎo)致的癌痛類(lèi)型往往是比較復(fù)雜的，有骨質(zhì)破壞所引起的炎性疼痛，也包括影響局部炎性反應(yīng)因子釋放導(dǎo)致的疼痛[4]，大多數(shù)疼痛為中度，尤其是原發(fā)腫瘤控制得當(dāng)?shù)幕颊摺?/p>

氨酚羥考酮片（Oxycodone and Acetaminophen Tablet）作為羥考酮和對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)合制劑也被認(rèn)為是治療骨轉(zhuǎn)移癌痛的選擇之一，但由于對(duì)乙酰氨基酚肝臟毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此，低劑量氨酚羥考酮片在中度骨轉(zhuǎn)移癌痛的治療中的療效及安全性如何及是否優(yōu)于可待因的反應(yīng)，成為了本研究的目的。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

觀(guān)察的78例患者為華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市第四醫(yī)院腫瘤科2016年1月—2017年12月間收治，有病理或細(xì)胞學(xué)診斷為惡性腫瘤，骨ECT、MRI、CT檢查至少有兩項(xiàng)診斷為骨轉(zhuǎn)移，NRS評(píng)分4～6分，排除嚴(yán)重肝腎功能不良、慢性病毒性肝炎、消化道潰瘍病史，生存時(shí)間超過(guò)3月。

1.2 一般情況和治療方法

患者年齡31～86歲，中位年齡58歲，男48例、女30例，病種分布為肺癌47例、乳腺癌6例、前列腺癌5例、肝癌3例、宮頸癌2例、結(jié)直腸癌7例、胃癌5例、鼻咽癌3例。起始時(shí)疼痛評(píng)估均為中度疼痛（NRS評(píng)分4～6分）。78例患者均按時(shí)接受雙膦酸鹽治療，其中36例患者接受疼痛部位骨三維適形放射治療（6 MV-X 30 Gy/10F）。按2:1隨機(jī)接受氨酚羥考酮片或可待因治療。氨酚羥考酮片起始劑量為1片，口服，每12小時(shí)1次。根據(jù)疼痛爆發(fā)情況可每8小時(shí)一次，氨酚羥考酮片每日總量不超過(guò)3片。如出現(xiàn)或疑似消化道出血、肝腎功能異常者停用氨酚羥考酮片?？纱?0 mg，每12小時(shí)1次。根據(jù)疼痛爆發(fā)情況可每8小時(shí)1次。

1.3 評(píng)價(jià)內(nèi)容

主要觀(guān)察患者近期（72 h）和遠(yuǎn)期（2周）的疼痛控制情況及不良反應(yīng)。疼痛程度用數(shù)字化評(píng)估量表法（NRS）估，由3個(gè)護(hù)士評(píng)估，取中間值。0分：無(wú)痛；1～3分：輕度疼痛；4～6分：中度疼痛；7～10分：重度疼痛。治療后評(píng)估患者疼痛程度，觀(guān)察患者的不良反應(yīng)：包括惡心、嘔吐、便秘、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制、肝腎功能損傷、消化道出血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。采用計(jì)數(shù)資料的Fisher’s精確檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較常用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 短期內(nèi)疼痛控制情況

72 h內(nèi)NRS降至3分以下且每日爆發(fā)疼痛不超過(guò)1次：氨酚羥考酮片組46/52（88.46%），明顯高于可待因組16/26（61.54%）（P=0.006），且兩組的不良反應(yīng)相似，見(jiàn)表1。

表1 78例癌痛患者短期不良反應(yīng)的發(fā)生情況 (n(%))Table1 Occurrence of short-term side effects (n(%))

2.2 遠(yuǎn)期疼痛控制情況

在結(jié)合雙膦酸鹽、放射治療等綜合治療后2周疼痛控制情況：全部78例患者NRS均≤3分，未發(fā)生因?yàn)橄莱鲅?、肝腎功能異常而停藥病例。氨酚羥考酮片組33/52（63.46%）（每日總劑量不超過(guò)3片），高于可待因組16/26（61.54%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.868）。

2.3 遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的評(píng)估

通過(guò)2周的隨訪(fǎng)，兩組患者中均未出現(xiàn)2度以上不良反應(yīng)，且兩組患者的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.4 患者治療費(fèi)用比較

氨酚羥考酮片組每日藥物花費(fèi)為10.8元，2周總費(fèi)用149.6元，而可待因組每日藥物花費(fèi)為2.6元，2周總費(fèi)用28.3元。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在日花費(fèi)及總花費(fèi)上氨酚羥考酮片組均高于可待因組，導(dǎo)致患者的治療費(fèi)用有所增加，因此在費(fèi)用效益比上，前者存在劣勢(shì)。

3 討論

盡管在全球部分地區(qū)，控制癌癥疼痛的主要障礙是能否充分使用阿片類(lèi)藥物[6]，但即使在可獲得使用阿片類(lèi)藥物地區(qū)，疼痛仍然在癌癥患者中普遍存在，并對(duì)臨床結(jié)果產(chǎn)生重大影響。因?yàn)樘弁词怯绊懡】迪嚓P(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）的一個(gè)變量，為生存提供預(yù)后信息[7]。有研究評(píng)估了疼痛管理頻率和質(zhì)量，結(jié)果顯示仍有改善空間—一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述顯示，盡管2007—2013年間癌痛的治療不足已下降25%，但是仍有約三分之一的癌癥患者的疼痛未得到充分治療[8]。考慮到疼痛的發(fā)生率和影響，了解疼痛管理原則和阻止有效實(shí)施這些策略的障礙至關(guān)重要。

表2 78例癌痛患者遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的發(fā)生情況 (n(%))Table2 Occurrence of long-term side effects (n(%))

骨轉(zhuǎn)移癌是導(dǎo)致慢性癌痛中最常見(jiàn)的原因之一，通常需要鎮(zhèn)痛藥物治療聯(lián)合雙膦酸鹽、放射治療等手段進(jìn)行綜合治療才能達(dá)到較好的效果。氨酚羥考酮片是目前常用的鎮(zhèn)痛藥物，含有5 mg羥考酮和325 mg對(duì)乙酰氨基酚，具有起效快、鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、處方方便等特點(diǎn)。其羥考酮成分作用于中樞κ2b受體，對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛也有一定效果[9]。乙酰氨基酚胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)小，其主要不良反應(yīng)是長(zhǎng)期大劑量使用（＞4 g）具有肝臟毒性[10]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）《成人癌痛臨床實(shí)踐指南》中推薦對(duì)乙酰氨基酚每日最大使用劑量不應(yīng)超過(guò)4 000 mg，長(zhǎng)期服用不超過(guò)3 000 mg/d。因此長(zhǎng)期使用氨酚羥考酮片仍應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝腎功能。與阿片類(lèi)藥物相比其消化道反應(yīng)、便秘及呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)均較低。因此從理論上來(lái)說(shuō)針對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌所致疼痛的低劑量氨酚羥考酮片是非常理想的選擇。

本研究隨機(jī)比較低劑量氨酚羥考酮片與可待因進(jìn)行中度骨轉(zhuǎn)移癌痛的初始治療，從近期效果來(lái)看，低劑量氨酚羥考酮片治療對(duì)于中度疼痛控制效果較好達(dá)到88.46%；明顯高于可待因的61.54%。而在不良反應(yīng)上氨酚羥考酮片在惡心、嘔吐、嗜睡、尿潴留等各項(xiàng)不良反應(yīng)上發(fā)生率均較低，與可待因類(lèi)似，且未發(fā)生肝腎功能損傷及消化道出血等乙酰氨基酚誘導(dǎo)的不良反應(yīng)，提示小劑量NSAID類(lèi)藥物長(zhǎng)期應(yīng)用具有良好的耐受性；而且即使非復(fù)方制劑，普通聯(lián)合給藥也是可以接受的策略。由于腫瘤病灶不斷進(jìn)展，氨酚羥考酮片單藥的疼痛控制率有所下降，為63.46%，但在聯(lián)用第三階梯長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛藥物羥考酮緩釋片及放療、雙膦酸鹽等綜合治療的情況下總的有效率達(dá)到100%。從經(jīng)濟(jì)角度看，氨酚羥考酮片價(jià)格高于可待因片，導(dǎo)致患者治療上的支出增加。因此，制造企業(yè)能夠降價(jià)會(huì)使患者得到更大的獲益。

氨酚羥考酮片作為復(fù)合制劑，相比較羥考酮+非甾體類(lèi)抗炎藥的方法，具有給藥方便的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移癌所致中度慢性癌痛有較好的治療效果，短期疼痛控制效果好、消化道反應(yīng)輕，遠(yuǎn)期不良反應(yīng)發(fā)生率較低，尤其便秘的發(fā)生率較低，在限制劑量范圍內(nèi)安全性好。

雖然本研究證實(shí)，強(qiáng)阿片類(lèi)藥物羥考酮可以用于中度疼痛，而且首次發(fā)現(xiàn)，低劑量NSAID聯(lián)合羥考酮的復(fù)合制劑，比弱阿片藥物更有效，即使長(zhǎng)期應(yīng)用，安全性也可以接受。但是，目前已有多種安全有效的方法來(lái)管理癌癥患者的疼痛，除了止痛藥物，輔助藥物和介入治療或補(bǔ)充療法，以及與靶向治療、免疫治療聯(lián)合使用效果更好[11]。