范婷 楊樹(shù) 趙志剛

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100050)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(central nervoussystem infection,CNSI)是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中常見(jiàn)的一種，是由細(xì)菌、病毒、真菌、立克次體、寄生蟲(chóng)等引起的感染性疾病[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可以是自發(fā)的，也可以是由菌血癥、上呼吸道感染、HIV感染、外科手術(shù)等引起的并發(fā)癥，臨床多表現(xiàn)為發(fā)熱、撕裂樣或持續(xù)性頭痛、惡心嘔吐、頸肌強(qiáng)直、精神狀態(tài)改變、局灶性或全身性癲癇發(fā)作等[2-4]。常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染包括：腦膜炎、腦炎、腦膿腫等，其中又以細(xì)菌性腦膜炎最為多見(jiàn)，全球每年約有290萬(wàn)人受到細(xì)菌性腦膜炎的影響，平均死亡率達(dá)到15.9%，發(fā)展中國(guó)家死亡率更是高達(dá)37%～60%[5-6]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染已然成為神經(jīng)外科面臨的一大難題，抗菌藥物的出現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療帶來(lái)了希望，已經(jīng)成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療過(guò)程中不可替代的重要手段。

目前，抗菌藥物應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的一大難題在于：血腦屏障的存在，導(dǎo)致抗菌藥物難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，難以獲得有效的抗菌濃度，嚴(yán)重影響抗菌效果，導(dǎo)致治療結(jié)果不佳，甚至導(dǎo)致無(wú)效治療結(jié)果。血腦屏障是由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，并與周細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用而形成的特殊的選擇性細(xì)胞屏障[7-9]，可以調(diào)節(jié)物質(zhì)的在腦脊液與血漿之間的轉(zhuǎn)運(yùn)，允許特定的小分子物質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)素等進(jìn)入腦內(nèi)，阻斷或排出潛在的有害物質(zhì)[10-12]。由于血腦屏障的特殊性，臨床選用中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療所用抗菌藥物時(shí)需要考慮抗菌藥物的血腦屏障透過(guò)率，盡可能地選擇全身毒性低、分子量小、親脂性高、血漿蛋白結(jié)合率低、與內(nèi)向載體親和力好的抗菌藥物。

CiteSpace是由美國(guó)Drexel大學(xué)陳超美教授開(kāi)發(fā)，在科學(xué)計(jì)量學(xué)、數(shù)據(jù)可視化背景下逐步發(fā)展起來(lái)的一款科學(xué)文獻(xiàn)可視化分析軟件，通過(guò)可視化的手段揭示某個(gè)科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展規(guī)律、研究熱點(diǎn)、研究前沿、研究分布等[13]，目前已廣泛應(yīng)用于社會(huì)學(xué)、情報(bào)學(xué)、心理學(xué)、醫(yī)學(xué)生物學(xué)等領(lǐng)域。本研究使用CiteSpace 5.2.R2，針對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究繪制可視化圖譜，對(duì)抗菌藥物透過(guò)血腦屏障在國(guó)際上的研究現(xiàn)狀、研究熱點(diǎn)、發(fā)展趨勢(shì)等進(jìn)行客觀全面的展示與分析，為臨床用藥提供有用的指導(dǎo)與參考[14-15]。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源與研究方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

國(guó)際數(shù)據(jù)：以科學(xué)引文索引(Science Citation Index,SCI)數(shù)據(jù)庫(kù)Web of Science的核心數(shù)據(jù)庫(kù)為檢索平臺(tái)，以Anti-Bacterial Agents OR Anti-Bacterial Compounds OR Anti-Infective Agents OR Bacteriocidal OR Antibiotic* OR Antimicrobial* OR Antibacterial*和Blood-Brain Barrier OR Hemato-Encephalic Barrier OR Brain-Blood Barrier為主題詞，時(shí)間跨度為各平臺(tái)建庫(kù)時(shí)間至2018年7月。

國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)：以中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫(kù)為檢索平臺(tái)，以“抗菌藥物或抗生素”和“血腦屏障”為主題詞，時(shí)間跨度為建庫(kù)時(shí)間至2018年7月。

納入排除標(biāo)準(zhǔn)：納入與抗菌藥物透過(guò)血腦屏障相關(guān)的基礎(chǔ)研究、臨床研究及綜述報(bào)道，文獻(xiàn)類型為期刊文獻(xiàn)(Article)、綜述(Review)。排除會(huì)議、新聞、信件，以及重復(fù)發(fā)表的、與研究無(wú)關(guān)的文章。

1.2 研究方法

使用Excel對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行初步的文獻(xiàn)計(jì)量分析，使用美國(guó)Drexel大學(xué)陳超美教授開(kāi)發(fā)的基于Java語(yǔ)言的軟件CiteSpace，對(duì)關(guān)鍵詞、作者、期刊、機(jī)構(gòu)、國(guó)家等進(jìn)行科學(xué)文獻(xiàn)可視化分析，形成相關(guān)的可視化科學(xué)網(wǎng)絡(luò)圖譜，揭示抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究的現(xiàn)狀、趨勢(shì)、熱點(diǎn)和未來(lái)，有助于對(duì)抗菌藥物透過(guò)血腦屏障的研究領(lǐng)域進(jìn)行整體把握，為研究發(fā)展提供參考。

2 結(jié)果

2.1 國(guó)際研究領(lǐng)域

2.1.1 發(fā)文量及變化趨勢(shì)

通過(guò)Web of Science檢索并篩選得到548篇符合要求的文獻(xiàn)，年度發(fā)文量見(jiàn)圖1。最早一篇是Mosiychu[16]于1969年發(fā)表的關(guān)于腦膜炎患者抗菌藥物透過(guò)血腦屏障率的文章。年度發(fā)文量總體上呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，近年來(lái)年度發(fā)文量均超過(guò)30篇，2018年1月—2018年7月已有35篇文獻(xiàn)發(fā)布，預(yù)計(jì)至2018全年發(fā)文量將超過(guò)50篇。充分說(shuō)明國(guó)際上不斷提高了對(duì)抗菌藥物透過(guò)血腦屏障的研究，研究熱度不斷增加。

2.1.2 作者

抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究發(fā)文量排名前10的作者見(jiàn)表1。排名第一的作者Tsuji的發(fā)文量主要集中在1992—2004年，研究方向主要是抗菌藥物的載體、轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制方面[17-19]。Kim的研究方向主要是血腦屏障的結(jié)構(gòu)、腦膜炎治療方面[20-21]。

使用CiteSpace進(jìn)行作者合作網(wǎng)絡(luò)分析，更加直觀地展示作者間相互合作的情況以及研究領(lǐng)域的分布，結(jié)果見(jiàn)圖2。圖2中的一個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一個(gè)作者，節(jié)點(diǎn)間的連線代表作者間的合作聯(lián)系?？梢钥闯?，抗菌藥物透過(guò)血腦屏障的研究存在多個(gè)研究方向和研究團(tuán)隊(duì)，團(tuán)隊(duì)內(nèi)部的合作比較緊密，與外部的合作相對(duì)分散并且匱乏。提取關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，得到圖3，表格整理得到表2。Leppert團(tuán)隊(duì)致力于細(xì)菌性腦膜炎治療的相關(guān)研究，尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的研究，MMPs有助于組織重塑，可以作為炎癥調(diào)節(jié)劑，可用于細(xì)菌性腦膜炎的治療[22-23]。Tsuji團(tuán)隊(duì)[24]主要研究藥物透過(guò)血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，尤其是相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究，為控制藥物在腦組織的分布提供理論基礎(chǔ)。

表1 抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究發(fā)文量前10的作者Tab.1 Top 10 authors of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

圖2 抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究作者合作網(wǎng)絡(luò)分析圖Fig.2 Author collaboration network analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

圖3 抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究作者關(guān)鍵詞聚類分析圖Fig.3 Keyword cluster analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

2.1.3 國(guó)家與機(jī)構(gòu)

抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究發(fā)文量排名前10的機(jī)構(gòu)見(jiàn)表3。從表中可以看出美國(guó)、日本、歐洲都在抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究方面有著突出的貢獻(xiàn)，研究主要分布在各個(gè)高校，發(fā)文量以美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)和加利福尼亞大學(xué)為最。

使用CiteSpace進(jìn)行機(jī)構(gòu)間的合作分析，得到圖4。從中可以看出，各個(gè)機(jī)構(gòu)之間的合作不密切，僅有少數(shù)機(jī)構(gòu)間存在合作關(guān)系，合作存在明顯的地域性。美國(guó)加州大學(xué)系統(tǒng)內(nèi)的校區(qū)、研究所之間的合作比較分散，日本金沢大學(xué)和東京大學(xué)各有自己的合作研究所。中國(guó)臺(tái)灣的臺(tái)北醫(yī)科大學(xué)及其附屬醫(yī)院之間進(jìn)行了比較多的脂質(zhì)載體、腦膜炎的研究，用于提高抗菌藥物的血腦屏障透過(guò)率[25-26]。

表2 抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究關(guān)鍵詞聚類分析表Tab.2 Keyword cluster analysis table of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

表3 抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究發(fā)文量前10的機(jī)構(gòu)Tab.3 Top 10 institutions of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

2.1.4 關(guān)鍵詞

抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究排名前10的關(guān)鍵詞見(jiàn)表4。關(guān)于血腦屏障的研究位居首位，包括血腦屏障的結(jié)構(gòu)與功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的預(yù)防與治療、抗菌藥物透過(guò)血腦屏障的體內(nèi)與體外試驗(yàn)、抗菌藥物載體、抗菌藥物的PK/PD等。通過(guò)對(duì)血腦屏障的研究，指導(dǎo)臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染用藥的選擇，研發(fā)新型抗菌藥物用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療，有望打破臨床治療過(guò)程中遇到的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的難關(guān)。

2.1.5 相關(guān)文獻(xiàn)被引頻次

抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究被引頻次前10的文章見(jiàn)表5。被引頻次最高的文章是Kreuter[27]在2001年發(fā)表的論文，揭示了納米顆粒作為藥物載體治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)制，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物研發(fā)提供參考。Quagliarello和Scheld[28]于1997年發(fā)表的論文總結(jié)了抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，為細(xì)菌性腦膜炎的治療提供實(shí)用指南。

2.1.6 文獻(xiàn)共被引分析

圖4 抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析圖Fig.4 Institute cooperation network analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

文獻(xiàn)共被引分析是CiteSpace最具亮點(diǎn)的功能，通過(guò)對(duì)一個(gè)文獻(xiàn)的空間數(shù)據(jù)集合進(jìn)行科學(xué)的文獻(xiàn)共被引關(guān)系的挖掘，可以展示出被引文獻(xiàn)之間的網(wǎng)絡(luò)分布特征，從而揭示出研究的熱點(diǎn)與發(fā)展趨勢(shì)。使用CiteSpace進(jìn)行文獻(xiàn)共被引分析，得到圖5，提取關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，得到圖6。Schinkel 1994年發(fā)布在《Cell》雜志上的文章通過(guò)建立動(dòng)物模型表明mdr1a P-糖蛋白是血腦屏障中的主要P-糖蛋白，mdr1a P-糖蛋白的缺失可以導(dǎo)致組織(特別是腦組織)的藥物濃度升高和藥物消除減，預(yù)示著P-糖蛋白抑制劑可能有助于選擇性增強(qiáng)藥物的腦組織吸收。Schinkel等[29]的這篇文章被廣泛引用，被引頻次達(dá)到了1732次，成為血腦屏障研究的經(jīng)典之作。Kim等[30]2008年發(fā)表的文章揭示了病原體透過(guò)血腦屏障的機(jī)制以及病原體導(dǎo)致血腦屏障功能障礙的機(jī)制，有利于制定預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的策略，在神經(jīng)系統(tǒng)感染領(lǐng)域被廣泛引用。

表4 抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究排名前10的關(guān)鍵詞Tab.4 Top 10 keywords of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

通過(guò)Timeline可以直觀地反映出研究領(lǐng)域的歷史軌跡，揭示出各個(gè)研究方向之間的時(shí)間關(guān)系。使用Citesapce繪制文獻(xiàn)共被引的Timeline時(shí)間線圖，得到圖7。對(duì)于抗菌藥物透過(guò)血腦屏障的研究自20世紀(jì)80年代就開(kāi)始了，在此基礎(chǔ)上逐步開(kāi)始了對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、層黏連蛋白受體、脂多糖等的研究，研究熱度一直持續(xù)至今。從圖中不難發(fā)現(xiàn)，自1997年達(dá)托霉素研發(fā)成果之后，關(guān)于達(dá)托霉素透過(guò)血腦屏障的研究出現(xiàn)了高峰。近年來(lái)，對(duì)于抗菌藥物潛在的神經(jīng)毒性也引起了廣泛的關(guān)注，氟喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類、頭孢菌素類、磺胺類、唑類抗真菌藥物、利奈唑胺等均可產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)引起重視，進(jìn)行個(gè)體化給藥和治療藥物檢測(cè)。

表5 抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究被引頻次前10的文章Tab.5 Top 10 cited acticles of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

圖5 抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究文獻(xiàn)共被引分析圖Fig.5 Co-citation analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

圖6 抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究文獻(xiàn)共被引關(guān)鍵詞聚類分析圖Fig.6 Co-citation cluster analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

2.2 國(guó)內(nèi)研究領(lǐng)域

通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)檢索并篩選得到44篇符合要求的文獻(xiàn)，年度發(fā)文量見(jiàn)圖8。最早是范瑾[31]于1983年發(fā)表，闡述了卡那霉素硫酸鹽的PK/PD及在實(shí)驗(yàn)和臨床中的血腦屏障的通透性。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究發(fā)展緩慢，年度發(fā)文量緩慢上升，體現(xiàn)出國(guó)內(nèi)對(duì)該研究領(lǐng)域的關(guān)注度不高。

圖7 抗菌藥物透過(guò)血腦屏障文獻(xiàn)共被引Timeline視圖Fig.7 Co-citation cluster analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier in Timeline view

圖8 國(guó)內(nèi)抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究相關(guān)文獻(xiàn)的年度發(fā)文量及增長(zhǎng)趨勢(shì)Fig.8 Annual publications and growth trends of domestic research on antibiotics through the blood-brain barrier

國(guó)內(nèi)研究中，被引頻次最高的是尚芙蓉等[32]在2011年發(fā)表在《中華全科醫(yī)學(xué)》上的關(guān)于腦出血微創(chuàng)穿刺術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染的原因與措施的文章，提出選擇易透過(guò)血腦屏障的抗生素聯(lián)合鞘內(nèi)注射可以有效提高顱內(nèi)感染治愈率的觀點(diǎn)[32]。

國(guó)內(nèi)關(guān)于抗菌藥物透過(guò)血腦屏障的研究主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染抗菌藥的合理應(yīng)用[33]、體內(nèi)外血腦屏障的透過(guò)研究[34]等方面，研究的抗菌藥物主要是β-內(nèi)酰胺類、頭孢菌素類[35]、糖肽類[36]。無(wú)論是在研究的深度還是研究的廣度上，國(guó)內(nèi)研究都有所欠缺，未來(lái)有很大的發(fā)展空間。

3 討論

本研究使用科學(xué)文獻(xiàn)可視化分析軟件Citespace對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)抗菌藥物透過(guò)血腦屏障的研究進(jìn)行可視化分析，從而揭示該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)。

抗菌藥物透過(guò)血腦屏障的研究主要集中在血腦屏障的結(jié)構(gòu)與功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的預(yù)防與治療、抗菌藥物的PK/PD、新型抗菌藥物、抗菌藥物載體等方面，研究熱度不斷上升。美國(guó)、歐洲、日本都在抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究方面有著突出的貢獻(xiàn)，但是各國(guó)、各機(jī)構(gòu)之間的合作交流并不密切，各自形成自己的中心，以高校、研究所居多。發(fā)文最多的作者是Tsuji，一共發(fā)表了15篇文章。被引頻次前10的文章均發(fā)表在國(guó)際知名期刊上，成為該領(lǐng)域的經(jīng)典文章。近年來(lái)的研究開(kāi)始關(guān)注抗菌藥物的神經(jīng)毒性，臨床選用藥物時(shí)需要綜合考慮藥物的有效性、安全性，開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)。

國(guó)內(nèi)外在該研究領(lǐng)域存在明顯的差距，國(guó)內(nèi)研究相比國(guó)外研究，存在起步時(shí)間晚、研究數(shù)量少、研究質(zhì)量不高的缺陷，無(wú)論是發(fā)文量還是文章質(zhì)量均落后于國(guó)外，需要加強(qiáng)與國(guó)際的合作交流與學(xué)習(xí)。

4 結(jié)論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是神經(jīng)外科面臨的一大難題，抗菌藥物的使用已成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療不可獲取的手段。然而，血腦屏障的存在限制了抗菌藥物在腦組織內(nèi)的分布，大大折損了抗菌藥物的抗菌效果。目前，抗菌藥物透過(guò)血腦屏障的研究日益受到人們的重視，歐美與日本均投入大量的人力物力進(jìn)行相關(guān)研究，致力于為臨床制定有循證依據(jù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相關(guān)指南。國(guó)內(nèi)研究與國(guó)外仍存在很大差距，我國(guó)是人口大國(guó)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的發(fā)病率逐年增加，需要加大對(duì)抗菌藥物透過(guò)血腦屏障研究的投入，促進(jìn)臨床合理用藥，推動(dòng)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。