王彥飛 劉宗京 趙曉昱

(天津科技大學(xué)化工與材料學(xué)院，天津市海洋資源與化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300457)

美羅培南(meropenem)是由日本住友制藥公司研發(fā)，于1995年在意大利初次上市[1]。它是第一個(gè)能單獨(dú)使用的碳青霉烯類抗生素，也是第一個(gè)1β-甲基碳青霉烯類抗生素，美羅培南是人工合成的廣譜碳青霉烯類抗生素，在臨床上得到了非常廣泛的運(yùn)用[2-3]。合成過程包括關(guān)鍵中間體和骨架結(jié)構(gòu)母核的合成[4]。結(jié)構(gòu)母核的合成生產(chǎn)工藝有較大發(fā)展并且日趨成熟，高純度中間體制備是制約美羅培南生產(chǎn)的關(guān)鍵點(diǎn)。然而，文獻(xiàn)中報(bào)道的美羅培南中間體的合成路線具有不能重復(fù)反應(yīng)條件、工藝路線穩(wěn)定性差、產(chǎn)率低的缺點(diǎn)[5]。

3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯是美羅培南生產(chǎn)中關(guān)鍵中間體，中間體純度對(duì)后續(xù)反應(yīng)選擇性和收率有很大影響，因此在實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中需要對(duì)中間體進(jìn)行分離提純。溶液結(jié)晶可以一步制備高純度中間體，是非常高效的分離手段。而3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯在不同溶劑中的溶解度是結(jié)晶工藝開發(fā)過程中選擇適宜溶劑所必須的關(guān)鍵基礎(chǔ)相平衡數(shù)據(jù)，但目前還未見該物質(zhì)的相關(guān)溶解度數(shù)據(jù)報(bào)道。故本文采用平衡法測定了不同溫度范圍內(nèi)3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯在乙酸甲酯、乙酸乙酯、正丙醇和丙酮4種有機(jī)溶劑中的溶解度，并對(duì)溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)[6]。同時(shí)對(duì)平衡固相晶體的單晶結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析。3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯溶解度和晶體結(jié)構(gòu)的研究為美羅培南中間體的結(jié)構(gòu)表征及純化工藝確定提供可靠的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)[7]。

1 實(shí)驗(yàn)材料與方法

1.1 材料

X射線單晶衍射[型號(hào)：Rigaku D/max-2500(Rigaku,Japan)]；真空干燥箱(型號(hào)：上海博迅DZF-6050型)；3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯(＞99.0%，實(shí)驗(yàn)室精制)，乙酸乙酯(99.5%,AR)，乙酸甲酯(99.5%,AR)，正丙醇(99.5%，AR)，丙酮(99.7%,AR)；超級(jí)恒溫水浴(型號(hào)：德國Huber K?ltemaschinenbau公司K6)，單口夾套反應(yīng)器，電磁攪拌，分析天平(型號(hào)：OHAUS CP114，精度：0.0001g)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 單晶培養(yǎng)

根據(jù)3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯理化性質(zhì)選取二氯甲烷作為單晶培養(yǎng)溶劑，稱取40mg 3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯，用50mL二氯甲烷制成稀溶液，將溶液放置在室溫條件下緩慢揮發(fā)，將得到的晶體用X射線單晶檢測儀檢測[8]。

1.2.2 溶解度測定

采用平衡法[9]測定美羅培南中間體在乙酸乙酯，乙酸甲酯，正丙醇和丙酮中的溶解度。稱取一定量的溶劑置于100mL單口夾套反應(yīng)器中恒溫，加入過量干燥的美羅培南中間體，開啟攪拌，通過檢測液相密度確定達(dá)到溶解平衡時(shí)間，測量發(fā)現(xiàn)溶液密度在8h后不變，確定溶解平衡所需時(shí)間＞8h。實(shí)驗(yàn)測定時(shí)攪拌12h后停止攪拌，靜置15min使固液兩相完全分離。取上清液用孔徑為0.22μm濾膜過濾，移入蒸發(fā)皿放入真空干燥箱中，在絕對(duì)壓力0.05MPa，溫度50℃恒溫干燥至恒重，平行測定3次。3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯溶解度的測定以溶液為基準(zhǔn)，m表示物質(zhì)質(zhì)量，用分析天平稱量。M表示相對(duì)分子質(zhì)量。溶解度計(jì)算方程式如下：

式中：下標(biāo)1代表的是溶質(zhì)，下標(biāo)2代表溶劑。

1.3 溶解度模型

1.3.1 Apelblat模型

假設(shè)溶液的焓變和溫度是線性函數(shù)關(guān)系，根據(jù)Clausius-Clapeyron方程推得[10-11]。則Apelblat模型形式為：

1.3.2 經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/p>

從工業(yè)應(yīng)用的角度看，固液平衡數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)公式越簡單，應(yīng)用越廣泛[7]。經(jīng)驗(yàn)方程用于溶解度數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)是基于以下認(rèn)識(shí)：在溶劑、溶質(zhì)和壓力等因素確定時(shí)，溶解度由溫度決定[12]。假定溶解度是隨溫度連續(xù)變化，則經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ托问綖閇13]：

1.3.3 λ-h模型

1980年，Buchowski首次提出的固液平衡方程對(duì)于預(yù)測固液溶解平衡具有重要的價(jià)值[14]。λ-h模型形式為：

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

在3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯的溶解度測定中考慮高溫條件下有機(jī)溶劑揮發(fā)問題，乙酸甲酯，乙酸乙酯，正丙醇和丙酮中溶解度數(shù)據(jù)的測定溫度范圍規(guī)定為：283.15～308.15K、283.15～323.15K、303.15～353.15K和283.15～313.5K。

圖1表明了3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯在4種有機(jī)溶劑中的溶解度隨溫度的變化關(guān)系。在同一溫度下，3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯在有機(jī)溶劑中的溶解能力的大小依次為：正丙醇＜乙酸乙酯＜乙酸甲酯＜丙酮。溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯在上述4種溶液體系中溶解度隨著溫度的升高而增加的趨勢。

2.2 不同模型關(guān)聯(lián)結(jié)果

在4種有機(jī)溶劑中3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯的溶解度數(shù)據(jù)如表1所示，將溶解度數(shù)據(jù)Xexp(摩爾分?jǐn)?shù))用Apelblat、經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ图唉?h方程3種不同的模型對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，擬合得到的模型參數(shù)、模型計(jì)算值Xcal(摩爾分?jǐn)?shù))、相對(duì)誤差RD及相關(guān)系數(shù)R2等計(jì)算值同時(shí)列于表2～4中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3種模型都適用于3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯的溶解度數(shù)據(jù)與溫度的關(guān)系。

表1中定義相對(duì)誤差(RD)為：

平均相對(duì)誤差(ARD)為：

圖1 3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯在乙酸甲酯，乙酸乙酯，正丙醇和丙酮中的溶解度Fig.1 Solubility of 4-nitrobenzly 3-oxo-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptane-5-carboxylate in methyl acetate,ethyl acetate,n-propanol and acetone

表1 3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯在不同溶劑中的溶解度Tab.1 Solubility of 4-nitrobenzly 3-oxo-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptane-5-carboxylate in different solvents

均方根偏差(RSME)為：

由表1可知在4種溶劑體系中λ-h方程關(guān)聯(lián)效果最佳，并且平均相對(duì)誤差最小為0.2398%，最大為1.0487%。在乙酸甲酯溶劑中3種模型都能很好適用于3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯溶解度數(shù)據(jù)，并且平均相對(duì)誤差最小為0.2398%，最大是1.2055%。乙酸乙酯溶劑中平均相對(duì)誤差均小于4%能夠較好適用于溶解度數(shù)據(jù)。然而，在正丙醇溶劑中Apelblat方程和經(jīng)驗(yàn)方程平均相對(duì)誤差都大于8%并不能較好關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)。而在丙酮溶劑中平均相對(duì)誤差均小于3%可以較好的適用于溶解度數(shù)據(jù)。

由表2可知，乙酸甲酯、乙酸乙酯和丙酮溶劑中用Apelblat方程關(guān)聯(lián)，相關(guān)系數(shù)R2均大于0.98，證明Apelblat方程對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果適用關(guān)聯(lián)水平較好。而在正丙醇溶劑中相關(guān)系數(shù)R2=0.9666。

由表3可知，乙酸甲酯、乙酸乙酯和丙酮溶劑中用經(jīng)驗(yàn)方程關(guān)聯(lián)，相關(guān)系數(shù)R2均大于0.98，證明經(jīng)驗(yàn)方程對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果適用關(guān)聯(lián)水平較好。而在正丙醇溶劑中相關(guān)系數(shù)R2=0.9353。

由表4可知，乙酸甲酯、乙酸乙酯、正丙醇和丙酮溶劑中用λ-h方程關(guān)聯(lián)，相關(guān)系數(shù)R2均大于0.99，表明λ-h方程對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的關(guān)適用關(guān)聯(lián)水平較好。

應(yīng)用X射線單晶衍射技術(shù)解析3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯的晶體結(jié)構(gòu)，見圖2～3。晶體大小為0.25mm×0.20mm×0.15mm，屬于正交晶系。檢測到的衍射點(diǎn)為11418個(gè)，獨(dú)立衍射點(diǎn)為2559個(gè)(R(int)=0.0377)，結(jié)構(gòu)可靠因子為1.031，接近于1.0，表明權(quán)重方案合適、結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確。不對(duì)稱單位化學(xué)計(jì)量式C13H12N2O5S，計(jì)算理論密度為1.485mg/m3。F(000)=640。晶胞參數(shù)a=7.1630nm、b=9.1713nm、c=20.998nm，α=90°、β=90°和γ=90°，晶胞體積V=1379.4晶胞內(nèi)分子數(shù)Z=4，空間群為P21，最終偏差因子R1=0.0430，wR2=0.1294。分子內(nèi)及分子間不存在氫鍵聯(lián)系，在單晶測試過程中未出現(xiàn)晶體融化，見表5。

表2 各體系中Apelblat方程模型參數(shù)回歸結(jié)果Tab.2 Parameters of Apelblat equation for different solvents

表3 各體系中經(jīng)驗(yàn)方程模型參數(shù)回歸結(jié)果Tab.3 Parameters of Empirical equation for different solvent

表4 各體系中λh方程模型參數(shù)回歸結(jié)果Tab.4 Parameters of λh equation for different solvent

圖2 3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯的鏈結(jié)構(gòu)Fig.2 Crystal structure of the title compound

圖3 3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯晶體填充圖Fig.3 Crystal packing of the title compound

3 結(jié)論

采用平衡法測定了3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯在乙酸甲酯、乙酸乙酯、正丙醇和丙酮中的溶解度數(shù)據(jù)，可在美羅培南中間體精制溶劑選擇等方面滿足工業(yè)設(shè)計(jì)需要。

使用Apelblat模型、經(jīng)驗(yàn)方程模型和λh方程這3種模型對(duì)溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)，計(jì)算獲得相應(yīng)的模型參數(shù)。結(jié)果證明：3種模型都能適用3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯溶解度數(shù)據(jù)，相比較而言λh方程關(guān)聯(lián)效果最好，相關(guān)系數(shù)R2在0.99以上，平均相對(duì)誤差(ARD/%)小于1.2%。

成功制備了3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯單晶，結(jié)構(gòu)解析表明美羅培南中間體單晶晶體為正交晶系。晶胞參數(shù)a=7.1630nm、b=9.1713nm、c=20.998nm、α=90°、β=90°和γ=90°。對(duì)了解美羅培南中間體的物理化學(xué)性質(zhì)起著重要作用，能夠?yàn)槊懒_培南中間體(3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯)的生產(chǎn)提純以及美羅培南的合成生產(chǎn)提供重要參考價(jià)值[15]。

表5 3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯晶體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)修正參數(shù)Tab.5 Crystal data experimental parameters and refinement results for compound

符號(hào)說明：m1：溶質(zhì)的質(zhì)量，g：m2：溶劑的質(zhì)量，g；M1：溶質(zhì)的相對(duì)分子質(zhì)量；M2：溶劑的相對(duì)分子質(zhì)量：X：溶解度(摩爾分?jǐn)?shù))；T：溫度，K；Tm：溶質(zhì)熔點(diǎn)，K；A1、B1、C1：Apelblat模型的參數(shù)；A2、B2、C2：經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膮?shù)；λ、h：λ-h模型的參數(shù)。