劉詩(shī)瑤
在過(guò)去的十幾年里,中國(guó)海洋生物醫(yī)藥取得了長(zhǎng)足發(fā)展,行業(yè)增加值由2005年的17億元增加至2015年的302億元,增長(zhǎng)了十幾倍。
去年,由中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯(lián)合研發(fā)的治療阿爾茨海默癥新藥“甘露寡糖二酸”(GV-971)順利完成臨床Ⅲ期試驗(yàn),在新藥研制上邁過(guò)了最關(guān)鍵的一步。該藥物是從海藻中提取的海洋寡糖類分子,其新穎的作用模式與獨(dú)特的多靶作用特征,為阿爾茨海默癥藥物研發(fā)開辟了新路徑。
海洋生物醫(yī)藥行業(yè)增加值增長(zhǎng)了十幾倍
海洋約占地球表面積的71%,是巨大的生物資源庫(kù)。以海洋生物和海洋礦物中的有效成分為基礎(chǔ)開發(fā)的藥物就是海洋藥物。據(jù)中國(guó)海洋大學(xué)、青島海洋科學(xué)與技術(shù)試點(diǎn)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室學(xué)委會(huì)主任管華詩(shī)院士介紹,目前認(rèn)識(shí)和開發(fā)的海洋藥物主要來(lái)自海洋生物資源。
人類主要生活在陸地上,所研發(fā)的藥物主要來(lái)源于陸地,但使用多了,就有可能產(chǎn)生耐藥性。于是,人們將目光轉(zhuǎn)向了浩瀚深邃的海洋。
除了夠新,海洋藥物還夠“奇”。據(jù)管華詩(shī)介紹,為了適應(yīng)在深海環(huán)境中的生存、繁衍、防御等活動(dòng),深海生物進(jìn)化出了獨(dú)特的基因,耐寒耐熱耐高壓等,能夠產(chǎn)生結(jié)構(gòu)奇特、活性多樣顯著的海洋天然產(chǎn)物,它們?yōu)楝F(xiàn)代創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了重要結(jié)構(gòu)信息,是腫瘤、心腦血管疾病、免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等人類重大疾病藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要源泉。
中國(guó)海洋大學(xué)于廣利教授介紹說(shuō),半個(gè)多世紀(jì)以來(lái),全球共有13個(gè)海洋創(chuàng)新藥物被批準(zhǔn)上市,其中管華詩(shī)院士1985年開發(fā)上市的我國(guó)首個(gè)海洋新藥藻酸雙酯鈉( PSS)就是其中之一。進(jìn)入2 1世紀(jì)后,海洋藥物的開發(fā)和上市速度明顯加快,十幾年間,先后有8個(gè)海洋藥物被美國(guó)FDA(食品藥品監(jiān)督管理局)或歐盟EMEA(歐洲藥品評(píng)估局)批準(zhǔn)上市。到2016年,海洋藥物的全球市場(chǎng)達(dá)到86億美元,已成為藍(lán)色經(jīng)濟(jì)發(fā)展中的重要一極。
據(jù)了解,世界各國(guó)尤其是美國(guó)、日本及歐盟等國(guó)家紛紛制訂相應(yīng)計(jì)劃,斥巨資開發(fā)海洋生物資源,海洋藥物已經(jīng)成為國(guó)際醫(yī)藥領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)的熱點(diǎn)。
中科院海洋所史大永研究員告訴記者,1979年我國(guó)首次召開了海洋藥物開發(fā)座談會(huì),標(biāo)志著我國(guó)海洋藥物開發(fā)研究得到了國(guó)家重視。1996年海洋藥物開發(fā)納入國(guó)家863發(fā)展計(jì)劃,表明了以海洋活性物質(zhì)和海洋藥物資源開發(fā)利用為核心的海洋生物醫(yī)藥等海洋戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè),已成為未來(lái)一個(gè)階段海洋產(chǎn)業(yè)發(fā)展的潮流。
“目前,藻酸雙酯鈉、甘糖酯等海洋糖類新藥和幾十余種海洋保健產(chǎn)品已經(jīng)獲得國(guó)家批準(zhǔn)上市。在過(guò)去的十幾年里,中國(guó)海洋生物醫(yī)藥取得了長(zhǎng)足發(fā)展,行業(yè)增加值由2005年的17億元增加至2015年的302億元,增長(zhǎng)了十幾倍?!笔反笥勒f(shuō)。
任何一個(gè)環(huán)節(jié)出問(wèn)題,都會(huì)讓新藥“夭折”
向大海要“藥”,并不容易。
史大永說(shuō),首先是采樣難。要“藥”的第一步是到海里獲取海洋天然產(chǎn)物,海洋生物活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)特異而復(fù)雜,且含量極微。這需要深海設(shè)備的支撐,這對(duì)于任何國(guó)家來(lái)說(shuō)都是一筆不小的投入。其次是培養(yǎng)難,從海洋采集完生物資源,僅僅是完成了最前端步驟,還需在陸地上充分模擬海洋環(huán)境,對(duì)生物進(jìn)行培養(yǎng),延續(xù)研究。
“再次是研發(fā)難,從化合物到活性化合物、先導(dǎo)化合物、候選藥物,最終通過(guò)I、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)形成市場(chǎng)上的藥物,鏈條上任何一個(gè)環(huán)節(jié)出問(wèn)題,都會(huì)讓新藥‘夭折。”自然資源部第三海洋研究所楊獻(xiàn)文研究員表示,若無(wú)企業(yè)參與,單純依靠高校和科研院所很難進(jìn)行新藥研發(fā)。
盡管困難重重,我國(guó)科研人員和制藥公司依然堅(jiān)持不懈地投入海洋藥物開發(fā),并取得了一定成果。自然資源部第三海洋研究所、中科院海洋所、中國(guó)海洋大學(xué)、中山大學(xué)等科研院所及高校都是海洋藥物開發(fā)的重要力量。
楊獻(xiàn)文團(tuán)隊(duì)依托世界上最大的深海微生物資源庫(kù)一一中國(guó)海洋微生物菌種保藏管理中心( MCCC),正在對(duì)庫(kù)藏的2萬(wàn)多株深海微生物進(jìn)行研究。通過(guò)和廈門一家制藥公司合作,針對(duì)肝癌、宮頸癌等5種癌癥,從深海微生物中發(fā)現(xiàn)抗腫瘤先導(dǎo)化合物。目前他們已完成700多株微生物的挖掘工作,從中發(fā)現(xiàn)一個(gè)具有很好開發(fā)應(yīng)用潛力的先導(dǎo)化合物。
史大永課題組正在為治療糖尿病努力。蛋白酪氨酸磷酸酶1B( PTPIB)是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要負(fù)性調(diào)控因子,已成為治療2型糖尿病極具吸引力的靶點(diǎn)。“我們開展了13種海藻活性成分的分離、鑒定與結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究,構(gòu)建了溴系化合物生物活性信息庫(kù)。”史大永說(shuō),他們對(duì)溴系化合物庫(kù)進(jìn)行酶水平、細(xì)胞水平的體外活性篩選,發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)PTPIB抑制活性的化合物12種。其中,以天然溴化物BPN為先導(dǎo),經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到的化合物“海普諾”,不僅結(jié)構(gòu)新穎,而且對(duì)PTPIB具有更強(qiáng)的抑制活性,可用于治療2型糖尿病及肥胖。
于廣利課題組正在努力開發(fā)海洋糖類藥物?!巴ㄟ^(guò)分析國(guó)內(nèi)外開發(fā)上市的海洋藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),不難發(fā)現(xiàn),基于糖的藥物占有很大比重,最近成功由中國(guó)海洋大學(xué)等三家單位聯(lián)合研發(fā)的抗阿爾茨海默病新藥GV-971也是海洋糖類藥物?!庇趶V利說(shuō)。
加快產(chǎn)學(xué)研合作
近年來(lái),盡管我國(guó)的海洋生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展較快,但與發(fā)達(dá)國(guó)家還有不小的差距。
首先,海洋生物基礎(chǔ)研究有待提升。我國(guó)海洋生物的化學(xué)、生物學(xué)、生態(tài)學(xué)和藥理學(xué)等多方面的基礎(chǔ)理論研究仍相對(duì)薄弱?!皣?guó)內(nèi)的海洋藥物研究多停留在初級(jí)代謝產(chǎn)物的研發(fā)階段,應(yīng)當(dāng)注重海洋生物的基礎(chǔ)研究,多學(xué)科交叉,集中研發(fā)具有重要生理活性和成藥前景的新藥先導(dǎo)化合物?!笔反笥勒f(shuō)。
其次,科研投入有待加強(qiáng),企業(yè)融資渠道有待打通。據(jù)了解,我國(guó)每年的海洋藥物研發(fā)經(jīng)費(fèi)與發(fā)達(dá)國(guó)家相比差距較大。當(dāng)前,我國(guó)海洋醫(yī)藥與生物制品企業(yè)以中小企業(yè)為主,多處于初創(chuàng)期和成長(zhǎng)期,實(shí)力較弱,普遍存在融資困難、研發(fā)投入嚴(yán)重不足等問(wèn)題?!皣?guó)際上開發(fā)一個(gè)新藥一般需要篩選8000個(gè)左右的化合物,需要十幾年時(shí)間,耗資十幾億美元?!笔反笥勒J(rèn)為,有關(guān)部門應(yīng)重視海洋藥物的研發(fā),企業(yè)、風(fēng)險(xiǎn)資金及銀行金融機(jī)構(gòu)應(yīng)加大投資力度。
同時(shí),產(chǎn)學(xué)研合作有待加強(qiáng)。無(wú)論是立項(xiàng)、投資,還是藥物開發(fā)、銷售推廣,企業(yè)都應(yīng)該是海洋藥物研發(fā)的主體。而目前我國(guó)關(guān)于海洋生物醫(yī)藥方面的研究工作,大部分還是由高校和科研院所完成。楊獻(xiàn)文認(rèn)為,我國(guó)一些具備轉(zhuǎn)化前景的海洋藥物研發(fā)項(xiàng)目,盡管具有很好的科研基礎(chǔ),但由于缺乏必要的工程化研究和中試實(shí)驗(yàn)等產(chǎn)業(yè)化前期研究而遲遲不能轉(zhuǎn)化。史大永認(rèn)為,高校和科研院所擁有科技開發(fā)實(shí)力,但對(duì)市場(chǎng)往往不如企業(yè)敏感,應(yīng)當(dāng)加快推動(dòng)產(chǎn)學(xué)研合作,把好的成果變成新藥。
管華詩(shī)建議,要在全國(guó)范圍內(nèi)形成海洋藥物開發(fā)互利共贏的合作機(jī)制。例如實(shí)施“藍(lán)色藥庫(kù)”大科學(xué)計(jì)劃,將全國(guó)最優(yōu)秀的海洋科研力量集合起來(lái),強(qiáng)化工程化、產(chǎn)業(yè)化開發(fā)平臺(tái)建設(shè),讓最頂尖的團(tuán)隊(duì)組合在一起協(xié)同創(chuàng)新,形成海洋藥物開發(fā)的全鏈條。