李寶國(guó)，陳日裕，鄧 雪，廖海濤，鄭雅偉，盧鈴菁，楊 晨，王雪宜，張東淑

(1.廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州 510095； 2.南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣東 廣州 510515)

蕁麻疹是由于皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及滲透性增加出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)，臨床特征表現(xiàn)為大小不等的風(fēng)團(tuán)伴瘙癢，可伴有血管性水腫，每周至少發(fā)作2次，病程超過6周者稱為慢性蕁麻疹[1]。慢性蕁麻疹的病因復(fù)雜，西醫(yī)學(xué)主要以抗組胺藥治療，但該藥存在一定的副作用，且停藥易復(fù)發(fā)，存在一定的局限性[2-3]。自血療法由廣州中醫(yī)藥大學(xué)已故的靳瑞教授創(chuàng)立，是指抽取患者少量靜脈血，再注入其自體穴位，以治療免疫系統(tǒng)疾病與慢性難治病痛為主的方法[4]。自體血注射到穴位中，對(duì)穴位產(chǎn)生持續(xù)良性刺激，起到經(jīng)絡(luò)穴位調(diào)節(jié)效用的同時(shí)，還可能產(chǎn)生類似特異性免疫療法(SIT) 的效用[5]。近年來，自血療法運(yùn)用于慢性蕁麻疹療效滿意。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)其有效性和安全性，以期為其臨床推廣運(yùn)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 自血療法數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

采用NoteExpress建立原始文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，Microsoft Excel 2017提取錄入文獻(xiàn)類型、診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)、療法、治療結(jié)束時(shí)和(或)隨訪期末的療效、不良反應(yīng)，以及復(fù)發(fā)情況等相關(guān)信息。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、SinoMed、維普數(shù)據(jù)庫(kù)4個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)，SCI、PubMed 2個(gè)外文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限為建庫(kù)時(shí)間至2017年6月。中文檢索詞為：自血療法、自血穴位注射、經(jīng)絡(luò)注血療法和蕁麻疹、癮疹、風(fēng)疹塊。英文檢索詞為：Autohemotherapy、autologous whole blood injection and Urticaria。必要時(shí)與文獻(xiàn)作者聯(lián)系，討論或由第3位評(píng)價(jià)者決定其是否納入。采用NoteExpress將文獻(xiàn)去重后保存，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3 數(shù)據(jù)的選擇與錄入

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。②研究對(duì)象為明確診斷為蕁麻疹的患者，無其他過敏性疾病。③治療組以自血療法為主要療法，可配合其他療法(非抗過敏類藥物)；對(duì)照組為不同于自血療法的其他療法。④文獻(xiàn)有明確的療效結(jié)果(痊愈、顯效、有效、無效等指標(biāo))。⑤治療前基線狀況明確，基線差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①治療組除自血療法又使用其他治療方法，而對(duì)照組不使用該方法的臨床試驗(yàn)，或只是比較自血療法不同注射部位療效的文獻(xiàn)；②自體血清注射、醫(yī)用臭氧自血療法、光量子自血療法及非自體全血注射的文獻(xiàn)；③研究對(duì)象為動(dòng)物(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等)的文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)(保留發(fā)表年限最近的一篇)，存在明顯抄襲或錯(cuò)誤痕跡的文章(如病例總數(shù)前后不符)；⑤無法下載的文獻(xiàn)(專利等)。

1.3.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者交叉核對(duì)納入文獻(xiàn)。若2名評(píng)價(jià)員對(duì)納入文獻(xiàn)存在分歧，則小組討論達(dá)成共識(shí)，作為最終結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)。納入文獻(xiàn)采用NoteExpress建立數(shù)據(jù)庫(kù)，2名評(píng)價(jià)員分別核對(duì)后保存數(shù)據(jù)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用RevMan 5.2內(nèi)置Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[6]評(píng)價(jià)。針對(duì)每項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚、其他偏倚作出“低風(fēng)險(xiǎn)”“未知風(fēng)險(xiǎn)”和“高風(fēng)險(xiǎn)”的判斷。由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立評(píng)價(jià)后討論協(xié)商確定結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR) 作為效應(yīng)尺度指標(biāo)，計(jì)量資料則根據(jù)測(cè)量方法異同，用加權(quán)均數(shù)差或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(wheighted mean difference，WMD或Standardised mean difference) 作為效應(yīng)尺度指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)和I檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，當(dāng)P>0.1，I2<50%時(shí)，認(rèn)為異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.1，I2>50%時(shí)，認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P值與I2值存在矛盾，則以I2值作為判定異質(zhì)性的標(biāo)準(zhǔn)。用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的基本特征

本次共納入11個(gè)RCT研究，合計(jì)763位患者，所有研究均在中國(guó)完成。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

續(xù)表1

研究者干預(yù)措施試驗(yàn)組對(duì)照組療程/d結(jié)局指標(biāo)李素丹[14]自血療法口服中藥當(dāng)歸飲子28 療效,復(fù)發(fā)情況向聯(lián)飛[15]自血穴位注射聯(lián)合中藥配合依己斯汀卡介菌多糖核酸穴位注射聯(lián)合中藥聯(lián)合依己斯汀28 療效,復(fù)發(fā)情況湯勇[16]自血療法聯(lián)合口服枸地氯雷他定口服枸地氯雷他定28 療效陳云龍[17]自血療法口服氯雷他定片30 療效,復(fù)發(fā)情況

2.2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的11篇文獻(xiàn)中，全部采用隨機(jī)數(shù)表產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)列，均未交代盲法；全部研究未提及分配隱藏。11篇文獻(xiàn)中均采用了客觀可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。兩篇[10，15]文章報(bào)告了病例脫落人數(shù)及原因，但均未采用意向性分析(Intentiontreat Analysis，ITT)。11篇文獻(xiàn)均不存在選擇性報(bào)告。兩篇[9，17]文章考慮到作者與年份均相似，考慮重復(fù)可能性。詳見圖1、圖2。

圖1 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治愈率

對(duì)本組研究共納入11篇隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)量的OR值為1.85，95%CI(1.34，2.55)，合并效應(yīng)棱形塊與等效線不相交，且棱形塊在等效線右側(cè)，合并OR值的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果P<0.01，表明自血療法治療慢性蕁麻疹治愈率優(yōu)于常規(guī)治療，見圖3。

圖3 自血療法組與常規(guī)治療組治療慢性蕁麻疹治愈率比較的Meta分析

2.3.2 復(fù)發(fā)率

5項(xiàng)研究[10，13，14，15，17]報(bào)道了治愈復(fù)發(fā)率，森林圖顯示OR值為0.21，95%CI(0.09，0.51)，合并效應(yīng)棱形塊與等效線不相交，且棱形塊在等效線左側(cè)，合并OR值的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果P<0.01，表明自血療法在降低慢性蕁麻疹治愈復(fù)發(fā)率方面優(yōu)于常規(guī)治療，見圖4。

圖4 自血療法組與常規(guī)治療組治療慢性蕁麻疹治愈復(fù)發(fā)率比較的Meta分析

2.4 安全性評(píng)價(jià)

所有納入的文獻(xiàn)研究中，有7篇報(bào)道了自血療法不良反應(yīng)的發(fā)生情況，不良反應(yīng)均為輕度，不影響治療，故自血療法安全性較好。

表2 納入文獻(xiàn)的不良反應(yīng)匯總表

3 討 論

本次研究共納入11項(xiàng)RCT，全部采用隨機(jī)數(shù)表產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)列，Meta分析的結(jié)果顯示：自血療法治療慢性蕁麻疹治愈率高于常規(guī)藥物治療，且無自血療法引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，安全性較好。

納入研究的局限性包括：①納入研究均未提及分配隱藏、盲法及ITT分析，容易導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果存在測(cè)量性偏倚和高度選擇性偏倚。②診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不夠統(tǒng)一，可能在選擇、實(shí)施和結(jié)果測(cè)量上產(chǎn)生偏倚。③納入的研究多以VAS視覺模擬或文字描述評(píng)分法評(píng)價(jià)瘙癢程度，主觀性強(qiáng)，個(gè)體耐受差異大，報(bào)告IgE、Th1/Th2細(xì)胞因子的樣本量偏少，導(dǎo)致各文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果差異性大，可比性不高。④地區(qū)局限性：所有納入研究試驗(yàn)地點(diǎn)均在中國(guó)，且主要分布于廣東省、廣西省、福建省和湖南省，其他國(guó)家和地區(qū)的運(yùn)用還有待進(jìn)一步研究。⑤治愈復(fù)發(fā)率Meta分析顯示自血療法降低慢性蕁麻疹治愈復(fù)發(fā)率優(yōu)于常規(guī)治療，漏斗圖顯示文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚，可能與納入研究病例數(shù)較少及陽(yáng)性結(jié)果發(fā)表機(jī)會(huì)多有關(guān)，故結(jié)論尚不完全可靠。

綜上所述，仍需高質(zhì)量的文獻(xiàn)増強(qiáng)研究結(jié)果的可靠性，具體應(yīng)包括：①需要更多的大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②采用最新的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；③明確交待分配隱藏，盡量采用盲法；④重視隨訪研究，明確隨訪時(shí)間且隨訪時(shí)長(zhǎng)充分，以便明確療效和對(duì)不良反應(yīng)的真實(shí)描述。