潘文俊 朱讓騰 童靜玲

[摘要] 目的 探討低強度脈沖超聲波聯(lián)合壯骨伸筋膠囊治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效及對關(guān)節(jié)滑液中IL-1β和VEGF水平影響。 方法 選擇2017年5月～2018年5月在我院骨科康復(fù)門診120例KOA患者，按采用隨機數(shù)字法原則將患者隨機分為對照組、觀察組1、觀察組2和觀察組3，每組各30 例;對照組給予布洛芬緩釋膠囊口服，觀察組1組給予低強度脈沖超聲波治療，觀察組2給予壯骨伸筋膠囊口服，觀察組3給予低強度脈沖超聲波聯(lián)合壯骨伸筋膠囊口服;比較四組療效及關(guān)節(jié)滑液中IL-1β和VEGF濃度變化。 結(jié)果 四組總有效率有顯著差異（χ2=30.67，P<0.01）;治療后四組關(guān)節(jié)滑液中IL-1β和VEGF濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=5.43、5.60，P<0.01）。 結(jié)論 低強度脈沖超聲波聯(lián)合壯骨伸筋膠囊能顯著提高療效，顯著降低關(guān)節(jié)滑液中IL-1β和VEGF水平。

[關(guān)鍵詞] 膝骨性關(guān)節(jié)炎;低強度脈沖超聲波;壯骨伸筋膠囊;IL-1β;血管內(nèi)皮生長因子

[中圖分類號] R274.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）13-0057-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of low-intensity pulsed ultrasound combined with Zhuanggu Shenjin capsule on knee osteoarthritis and its effect on IL-1β and VEGF levels in synovial fluid of joint. Methods A total of 120 patients with KOA in the orthopedic rehabilitation clinic in our hospital from May 2017 to May 2018 were randomly divided into control group， observation group 1， observation group 2 and observation group 3， with 30 cases in each group. The control group was given ibuprofen sustained-release capsules orally. The observation group 1 group was given low-intensity pulsed ultrasound treatment. The observation group 2 was given Zhuanggu Shenjin capsule orally. The observation group 3 was given low-intensity pulsed ultrasound treatment and Zhuanggu Shenjin capsule orally. The effects of 4 groups and the changes of IL-1β and VEGF in synovial fluid were compared. Results There were significant differences in the total effective rate between the four groups （χ2=30.67， P<0.01）. There were significant differences in the concentrations of IL-1β and VEGF in the synovial fluid between the four groups after treatment （F=5.43， 5.60， P<0.01）. Conclusion Low-intensity pulsed ultrasound combined with Zhuanggu Shenjin capsule can significantly improve the efficacy and significantly reduce the levels of IL-1β and VEGF in synovial fluid.

[Key words] Knee osteoarthritis; Low-intensity pulsed ultrasound; Zhuanggu Shenjin capsule; IL-1β; Vascular endothelial growth factor

骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）目前是全球范圍內(nèi)致殘及致畸率較高的發(fā)生在關(guān)節(jié)的一種慢性、進(jìn)行性疾病，以關(guān)節(jié)基質(zhì)崩解、軟骨細(xì)胞的明顯減少為主要特性，其中以膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）最多見[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示[2]，美國占總?cè)丝?5% 的居民患有關(guān)節(jié)病，其中OA 患者占患病人數(shù)的43%。關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率與年齡增長呈正比，女性患者發(fā)病率較男性高，65歲以上人群的患病率高達(dá)68%[3]。KOA 早中期治療主要包括口服藥物、關(guān)節(jié)腔藥物注射、關(guān)節(jié)鏡清理等，但療效甚微。近年來物理療法和中醫(yī)藥在治療KOA方面取得了顯著進(jìn)展[4]。低強度脈沖超聲波（low intensity pulsed ultrasound，LIPUS）以機械波的形式能對作用的組織產(chǎn)生一定的機械應(yīng)力刺激[5]。艾金偉等[6]Meta分析顯示，中醫(yī)療法安全性較NSAIDs好，除熱灸外中醫(yī)療法短期療效均優(yōu)于NSAIDs。童靜玲等[7]研究顯示，續(xù)斷可降低KOA 血清中白介素-1β（interleukin1β，IL-1β）和血管內(nèi)皮生長因子水平（vascular endothelial growth factor，VEGF）。本研究通過檢測KOA患者低強度脈沖超聲波聯(lián)合壯骨伸筋膠囊治療前后關(guān)節(jié)滑液中IL-1β和VEGF濃度變化，進(jìn)一步了解低強度脈沖超聲波聯(lián)合壯骨伸筋膠囊治療KOA療效及其對關(guān)節(jié)滑液中IL-1β和VEGF水平影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月～2018年5月在我院骨科康復(fù)門診120例KOA患者，所有患者均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會修訂的KOA分類標(biāo)準(zhǔn)[8]。其中男78例，女42例，平均（59.11±7.64）歲。參照Kellgren-Lawrence 放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分級法[8]：其中2級32例，3級61例，4級27例。采用隨機數(shù)字法分為對照組、觀察組1、觀察組2和觀察組3，每組各30 例。對照組給予布洛芬緩釋膠囊口服，觀察組1組給予低強度脈沖超聲波治療，觀察組2給予壯骨伸筋膠囊口服，觀察組3給予低強度脈沖超聲波聯(lián)合壯骨伸筋膠囊口服。四組一般資料比較見表1，具有可比性。KOA納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2007年中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會修訂的KOA標(biāo)準(zhǔn);②Kellgren-Lawrance分級在2～4級;③醫(yī)院倫理委員會通過，簽署知情同意書;④年齡30～75歲;⑤近1周內(nèi)未接受任何治療且具有較好依從性者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并（類）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)腫瘤、關(guān)節(jié)畸形等;②合并青光眼或孕婦;③關(guān)節(jié)間隙顯著狹窄或骨性強直者;④合并胃炎、胃潰瘍或足部神經(jīng)肌肉病變;⑤合并免疫系統(tǒng)疾病或心腦血管、肝、腎等嚴(yán)重疾病。

1.2 方法

1.2.1 關(guān)節(jié)滑液采集與保存 ?四組KOA患者于治療前后取平臥位無菌條件下穿刺膝關(guān)節(jié)腔，用5 mL針筒抽吸無回血，抽取1 mL淡黃色關(guān)節(jié)滑液注入生化管，拔針外敷無菌紗布。以半徑為15.0 cm 的離心機以轉(zhuǎn)速3000 r/min進(jìn)行離心15 min，取上清液置-70℃的冰箱里低溫保存。關(guān)節(jié)滑液采集與保存由骨科副主任以上職稱專人負(fù)責(zé)操作。

1.2.2 治療方法 ?（1）對照組：布洛芬緩釋膠囊（0.3×20 s，中美天津史克制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10900089），一次1粒，一日2次;4周為一療程。（2）觀察組1：低強度脈沖超聲治療，用超聲探頭涂抹耦合膠，緊貼于皮膚之上，低強度脈沖超聲治療儀（DM-200F，深圳德邁科技公司），輸出功率40 mW/cm2，頻率3 MHz，輸出強度為40 mW/cm2，治療時間20 min，1次/d，6 d/周，持續(xù)4周。（3）觀察組2：壯骨伸筋膠囊（0.3 g×60 s，通化金馬藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10950064），一次6粒，一日3次;4周為一療程。（4）觀察組3：低強度脈沖超聲波聯(lián)合壯骨伸筋膠囊（0.3 g×60 s，通化金馬藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10950064）治療，方法見觀察組1和觀察組2。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[9]

①顯效：膝關(guān)節(jié)靜止時疼痛消失，劇烈活動時無明顯不適感，關(guān)節(jié)肥大消失或基本消失;②有效：膝關(guān)節(jié)靜止時疼痛消失，步行時無明顯不適感，關(guān)節(jié)肥大明顯減輕;③好轉(zhuǎn)：膝關(guān)節(jié)疼痛較以往有好轉(zhuǎn)，但步行時仍有疼痛感，關(guān)節(jié)肥大改善不明顯;④無效：膝關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)肥大均未改善。

1.4 關(guān)節(jié)滑液中IL-1β和VEGF含量檢測

關(guān)節(jié)滑液中IL-1β和VEGF含量均采用酶聯(lián)免疫吸附實驗 （Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作，IL-1β和VEGF試劑盒（ELISA試劑批號：201676、201672）均購自美國Biosource公司。在450 nm波長下測量各孔的吸光度值（OD 值）。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品濃度及對應(yīng)的OD 值計算出標(biāo)準(zhǔn)曲線的直線回歸方程，再根據(jù)樣品的OD值在回歸方程上計算出對應(yīng)的樣品濃度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，先進(jìn)行正態(tài)性與方差齊性檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），均數(shù)的兩兩比較采用LSD法，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后四組KOA患者關(guān)節(jié)滑液中 IL-1β和VEGF濃度變化

治療前四組關(guān)節(jié)滑液中IL-1β、VEGF濃度無顯著差異（F=0.80、1.82，P>0.05）;治療后四組關(guān)節(jié)滑液中IL-1β、VEGF濃度差異有顯著性（F=5.43、5.60，P<0.01）。治療后進(jìn)一步兩兩比較，關(guān)節(jié)滑液中IL-1β濃度比較，觀察組1顯著低于對照組（t=2.49，P<0.05），觀察組2均與對照組無顯著差異（t=1.56，P>0.05），觀察組3顯著低于對照組（t=3.39，P<0.01）;關(guān)節(jié)滑液中VEGF濃度比較，觀察組1與對照組無顯著差異（t=1.57，P>0.05），觀察組2顯著低于對照組（t=2.80，P<0.01），觀察組3顯著低于對照組（t=3.66，P<0.01），見表2。

2.2 四組治療效果評價

四組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=30.67，P<0.01），提示低強度脈沖超聲波聯(lián)合壯骨伸筋膠囊治療膝骨性關(guān)節(jié)炎可顯著改善KOA癥狀，見表3。

3 討論

KOA臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量并造成巨大的社會和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[10]。近年來，隨著人口的老齡化，KOA發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重影響中老年患者的身體健康和生活質(zhì)量。KOA為多種因素參與介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)，引起軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及軟骨下骨三者降解和合成正常，病理演變的關(guān)鍵在于改變軟骨細(xì)胞功能[11]。雖然治療KOA 的方法日益增多，但就根本而言這些治療方法只是在疾病發(fā)生后的補救措施，且所有治療方法均有其局限性和不足。目前還沒有一種有效的治療方法能夠阻止或逆轉(zhuǎn)KOA 的進(jìn)展[12]。超短波具有擴張血管，使血管壁通透性增高，改善血液循環(huán)，消除炎癥，刺激新陳代謝;增加結(jié)締組織順應(yīng)性與關(guān)節(jié)活動范圍，減輕關(guān)節(jié)僵硬;抑制感覺神經(jīng)，阻斷痛覺沖動傳導(dǎo)以緩解疼痛等生理效應(yīng)[13]。劉新榮[14]研究表明，超短波運動康復(fù)療法對膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎運動功能改善顯著。

KOA屬于中醫(yī)“痹癥”“骨痹”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病是“本痿標(biāo)痹”[15]。KOA發(fā)病機制為生理上腎氣虧虛和病理上淤血痹阻，早中期主要以實證為主，可分為風(fēng)濕寒證和風(fēng)濕熱證，晚期則為虛實夾雜證[16]。常用的中醫(yī)療法主要有中藥內(nèi)治（內(nèi)服）、外治、針灸、熱灸、推拿、熏洗等，以及不同組合的綜合療法[17]。邵潔琦等[18]研究顯示，右歸丸聯(lián)合隔姜灸治療陽虛寒凝型膝骨性關(guān)節(jié)炎效果顯著，能夠有效改善炎癥癥狀，提高患者免疫力，緩解疼痛，且安全性較高。張瑩等[19]研究顯示，壯骨伸筋膠囊由熟地黃、淫羊藿等15 味中藥組成的復(fù)方制劑，具有補益肝腎、強筋壯骨、活絡(luò)止痛的功能，對腰頸疼痛等疾病具有較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用。但壯骨伸筋膠囊治療KOA療效及作用機制尚不清楚。

多項研究[20-21]顯示，細(xì)胞因子如IL-1β、VEGF等對生命機體的生理代謝及功能調(diào)節(jié)有重要作用，而骨關(guān)節(jié)組織相關(guān)細(xì)胞因子的合成與分解的平衡是維持其組織結(jié)構(gòu)及功能正常的基本要素。本研究顯示，低強度脈沖超聲波聯(lián)合壯骨伸筋膠囊治療膝骨性關(guān)節(jié)療效顯著優(yōu)于單獨應(yīng)用低強度脈沖超聲波和壯骨伸筋膠囊，低強度脈沖超聲波聯(lián)合壯骨伸筋膠囊療效均優(yōu)于對照組，提示低強度脈沖超聲波和壯骨伸筋膠囊治療KOA具有顯著療效，且兩者聯(lián)合應(yīng)用治療效果具有疊加效果。本研究還發(fā)現(xiàn)，低強度脈沖超聲波可使KOA患者關(guān)節(jié)液中IL-1β水平下降，而壯骨伸筋膠囊主要使關(guān)節(jié)液中VEGF水平下降。提示KOA主要發(fā)病機制可能為關(guān)節(jié)滑液中IL-1β、VEGF等細(xì)胞因子升高，而低強度脈沖超聲波和壯骨伸筋膠囊主要作用機制分別使關(guān)節(jié)滑液中IL-1β和VEGF水平下降，從而減輕KOA關(guān)節(jié)損害。低強度脈沖超聲波聯(lián)合壯骨伸筋膠囊顯著降低關(guān)節(jié)液中IL-1β和VEGF水平，通過雙重作用從而避免KOA關(guān)節(jié)軟骨破壞。

綜上所述，低強度脈沖超聲波和壯骨伸筋膠囊治療KOA短期療效肯定，其作用機制可能與通過降低關(guān)節(jié)液中IL-1β和VEGF濃度有關(guān)。關(guān)節(jié)液中IL-1β和VEGF水平對早期識別KOA療效有一定參考價值。

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（收稿日期：2018-09-04）