柯子奮，梁 妍，張芝帥，李慶軍，溫志橋，龍清霞 （廣東省湛江中心人民醫(yī)院心內(nèi)一科，廣東湛江 524045）

慢性射血分數(shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)具有再入院率高和預(yù)后差的特點，目前其發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢[1-2]。慢性HFrEF的治療重點在于抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)RAAS過度激活和預(yù)防心肌重構(gòu)。沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，具有在拮抗血管緊張素Ⅱ受體的同時抑制腦啡肽酶的藥效[3-4]。本研究擬探討沙庫巴曲纈沙坦治療慢性HFrEF對療效、神經(jīng)內(nèi)分泌因子、心臟彩超結(jié)果及不良反應(yīng)的影響，以期為慢性HFrEF的治療和沙庫巴曲纈沙坦的運用提供臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究對象均簽署知情同意書。70例研究對象來自2017年9月至2018年9月湛江中心人民醫(yī)院心內(nèi)科醫(yī)治的慢性HFrEF患者。慢性HFrEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國心力衰竭診斷和治療指南 2014》[5]。所有慢性HFrEF患者均無血管性水腫史、癥狀性低血壓、膽汁性肝硬化、膽汁淤積、妊娠、血鉀>5.4 mmol/L、年齡>70歲、嚴重腎功能不全、惡性腫瘤等。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組35例。觀察組和對照組的年齡分別為(56.3±4.6)、(55.7±5.2)歲，慢性心力衰竭病程分別為(3.8±1.8)、(4.1±2.5) a，兩組的性別、年齡、病程、NYHA分級及病因方面的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組的一般情況比較 (例)

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組采用常規(guī)抗心力衰竭治療，包括治療基礎(chǔ)疾病、休息、適當(dāng)限制水鈉攝入，以及使用洋地黃類制劑、β-受體阻滯劑、利尿劑、擴血管藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensinconverting enzyme inhibitor, ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體 拮 抗 劑 (angiotonin receptor blocker， ARB)等 藥物，并根據(jù)原發(fā)病進行個體化治療；觀察組停止服用ARB 藥物24 h或ACEI藥物36 h后，將常規(guī)抗心力衰竭治療方案中的ACEI/ARB藥物更換為沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20170344)。沙庫巴曲纈沙坦藥物的起始劑量為50 mg/次，2次/d，每天監(jiān)測血壓情況，服用2周后復(fù)查腎功能和血鉀等，如患者耐受則將劑量增加1倍，以此類推，直至200 mg/次，2次/d。觀察組其他治療方案與對照組相同。

1.2.2 評價標(biāo)準(zhǔn) 治療3個月后，評價兩組的療效。檢測治療前和治療后(治療3個月時)的N末端B型利鈉肽原(N-terminal B-type natriuretic peptide prosoma,NT-proBNP)、醛固酮和心肌肌鈣蛋白I (cardiac Troponin I，cTnI)水平。檢測治療前后的心臟彩超結(jié)果(心率、左心室射血分數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室后壁厚度)。統(tǒng)計兩組治療3個月內(nèi)的不良反應(yīng)。療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)：NYHA心功能分級改善≥2級，各項臨床體征改善明顯為顯效；患者NYHA心功能分級改善1級，各項臨床體征均有改善為有效；患者NYHA心功能分級及各項臨床體征無改善甚至加重為無效?？傆行?顯效+有效[6]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計學(xué)處理軟件為SPSS24.0。計數(shù)資料和有序分類資料均采用頻數(shù)和百分比表示，采用秩和檢驗或卡方檢驗分析數(shù)據(jù)。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示，采用t檢驗分析數(shù)據(jù)。以P<0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較 例(%)

2.2 NT-proBNP、醛固酮和cTnI水平

治療后，觀察組的NT-proBNP、醛固酮和cTnI水平明顯低于對照組(P<0.05或0.01)，見表3。

2.3 兩組心臟彩超結(jié)果的比較

觀察組治療后的左心室射血分數(shù)明顯高于對照組(P<0.05)，見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后，均不影響療程。不良反應(yīng)發(fā)生率在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

3 討論

慢性HFrEF具有很高的致殘率和致死率[7]。本研究結(jié)果顯示觀察組的療效優(yōu)于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦可提高慢性HFrEF的療效。分析原因如下：(1)沙庫巴曲纈沙坦中的沙庫巴曲進入體內(nèi)后代謝成有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，其可抑制利鈉肽的降解，進而降低血壓、擴張血管、維持水鈉平衡、抑制心肌肥厚等，有利于降低心臟前后負荷和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)[8]。(2)沙庫巴曲纈沙坦中的纈沙坦可抑制血管緊張素 II和血管緊張素 I 型受體結(jié)合，阻斷血管緊張素 II的生理活性，從而降低去甲腎上腺素對心肌細胞的毒性作用，減少血管平滑肌及心肌細胞的增生和肥厚[9]。因此，服用沙庫巴曲纈沙坦的慢性HFrEF患者在兩種不同藥物機制的協(xié)同作用下，療效比常規(guī)治療方法顯著，其他地區(qū)也有類似的報道[4]。

表3 兩組的NT-proBNP、醛固酮和cTnI水平比較 (±s，n=35，ng/L)

表3 兩組的NT-proBNP、醛固酮和cTnI水平比較 (±s，n=35，ng/L)

與對照組比較：a P<0.05，b P<0.01；與治療前比較：cP<0.01

組別 NT-proBNP 醛固酮 cTnI治療后治療后治療前 治療前 治療后 治療前觀察組對照組1 686.4±248.7 1 590.9±276.5 232.9±26.3 226.4±28.5 462.8±182.1bc 170.2±22.4bc 122.5±59.6ac 587.3±205.6c 189.6±20.9c 342.5±64.4 337.6±60.2152.9±55.5c

表4 兩組心臟彩超結(jié)果的比較 (±s，n=35)

表4 兩組心臟彩超結(jié)果的比較 (±s，n=35)

與對照組比較：a P<0.05；與治療前比較：b P<0.05，cP<0.01

組別 心率/(次/min) 左心室射血分數(shù)/% 左心室舒張末期內(nèi)徑/mm 左心室后壁厚度/mm治療后c治療前94.6±8.5 92.9±9.2觀察組對照組68.9±7.7治療后41.1±4.2ac 72.1±8.6c治療前35.9±5.0 36.1±5.438.9±4.8b治療前55.7±9.5 56.0±8.1治療后52.9±8.8 54.3±9.3治療前10.3±2.4 10.0±2.6治療后10.1±1.9 9.8±2.0

表5 兩組不良反應(yīng)比較 例(%)

神經(jīng)內(nèi)分泌因子NT-proBNP、醛固酮和cTnI的水平是診斷心衰和判斷心衰預(yù)后的重要指標(biāo)，當(dāng)心衰病情減輕時，NT-proBNP、醛固酮和cTnI在血漿中的濃度也相應(yīng)減少[10]。兩組治療后的NT-PROBNP、醛固酮和cTnI水平均明顯低于治療前，提示兩種方案均能顯著降低心衰標(biāo)記物的水平。觀察組治療后的NT-proBNP、醛固酮和cTnI水平均明顯低于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦能顯著降低心衰標(biāo)記物的水平，可從分子水平改善慢性HFrEF。分析原因可能如下：(1)沙庫巴曲纈沙坦具有明顯雙靶點調(diào)節(jié)作用，即該藥一方面可顯著抑制用血管緊張素Ⅱ受體激活RAAS，另一方面能通過腦啡肽酶抑制劑提高環(huán)磷鳥嘌呤核苷水平，進而緩解慢性HFrEF病情，降低神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平[11]。(2)沙庫巴曲纈沙坦鈉片可通過作用于RASS系統(tǒng)和利鈉肽系統(tǒng)，進而減少醛固酮分泌，降低交感神經(jīng)活性，抑制心肌肥大和心肌纖維化[12]。

與治療前相比，兩組治療后的心率均明顯下降，左心室射血分數(shù)均明顯升高，這與魏云杰等[13]報道的類似。觀察組治療后的左心室射血分數(shù)明顯高于對照組，說明沙庫巴曲纈沙坦在提高慢性HFrEF患者的心肌收縮能力方面效果顯著，分析原因可能如下：(1)沙庫巴曲纈沙坦中的纈沙坦通過競爭性抑制血管緊張素Ⅱ的生物學(xué)效應(yīng)，從而降低心臟前后負荷和室壁張力，抑制心肌細胞凋亡、心肌肥厚、心血管纖維化、交感神經(jīng)過度激活、炎癥因子釋放，恢復(fù)興奮-收縮耦聯(lián)等[14]。(2)沙庫巴曲纈沙坦中的沙庫巴曲可保留利鈉肽，具有抑制心肌纖維化、心肌肥厚和增強排鈉利尿的作用，從而增強容量驅(qū)除效果和提升心臟收縮功能，同時減少利尿劑抵抗和電解質(zhì)紊亂(例如低鈉血癥等)的發(fā)生[13,15]。左心室舒張末期內(nèi)徑和左心室后壁厚度在兩組間的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，分析原因可能與本研究的觀察時間短，沙庫巴曲纈沙坦這方面的作用暫未體現(xiàn)有關(guān)。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦治療慢性HFrEF在提高療效、降低神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平和提高左心室射血分數(shù)方面效果顯著，值得推廣。