黃巧麗 易國祥 吳斌

【摘要】目的：評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療風(fēng)濕病的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）的文獻(xiàn)質(zhì)量，為臨床研究提供參考。方法：檢索PubMed、CochraneLibrary、維普（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）等數(shù)據(jù)庫的多中心RCT研究，采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果：共納入RCT文獻(xiàn)37篇，包含類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎16篇、骨關(guān)節(jié)炎8篇、痛風(fēng)4篇、強(qiáng)直性脊柱炎2篇、原發(fā)性干燥綜合征3篇、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2篇、系統(tǒng)性紅斑狼瘡1篇、纖維肌痛綜合征1篇;質(zhì)量評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)主要集中于隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、受試者與研究者盲法，結(jié)局評(píng)價(jià)盲法方面。結(jié)論：目前中醫(yī)風(fēng)濕病的多中心RCT研究除試驗(yàn)設(shè)計(jì)不足外，存在缺少中醫(yī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)分析不夠系統(tǒng)等問題。文章系統(tǒng)綜述了中醫(yī)風(fēng)濕病的多中心RCT研究，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)是獲得高質(zhì)量循證依據(jù)的關(guān)鍵，并展望通過大數(shù)據(jù)來提高多中心RCT的研究質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】風(fēng)濕病;中醫(yī);隨機(jī)對照試驗(yàn);文獻(xiàn)質(zhì)量

【中圖分類號(hào)】R593.2【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號(hào)】1007-8517（2019）8-0061-07

g，andthequalityofliteraturewasevaluatedbyCochranebiasriskassessmenttool.Results37articleswereincluded，including16rheumatoidarthritis，8osteoarthritis，4gout，2ankylosingspondylitis，3Sjogrensyndrome，2rheumarthritis，1systemiclupuserythematosus，1fibromyalgiasyndrome.Thequalityevaluationfoundthattheriskofbiaswasmainlyfocusedonrandomsequencesgeneration，allocationconcealment，blindingofparticipantsandpersonnelandblindingofoutcomesassessment.ConclusionAtpresent，inadditiontotheinsufficientexperimentaldesign，therearesomeproblemssuchaslackofevaluationstandardofTCMcurativeeffectandinsufficientstatisticalanalysisinthestudyofmulti-centerRCTofrheumatisminTCM.Inthispaper，theMulti-centerRCTresearchofRheumatisminTCMissystematicallyreviewed，anditisfoundthatrigorousexperimentaldesignisthekeytoobtainhighqualityevidence-basedbasis，andlookforwardtoimprovingtheresearchqualityofmulti-centerRCTthroughbigdata.

Keywords：Rheumatism;TraditionalChineseMedicine;RandomizedControlledtrial;LiteratureQuality

風(fēng)濕病屬于中醫(yī)痹證范疇，中醫(yī)藥治療風(fēng)濕病積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，然而循證依據(jù)欠缺。隨機(jī)對照試驗(yàn)研究屬于高級(jí)別循證依據(jù)，而多中心RCT的結(jié)論更具有毋庸置疑的價(jià)值。研究通過收集中醫(yī)藥治療風(fēng)濕病的多中心RCT，進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量分析，旨在為進(jìn)一步開展的臨床研究提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed、CochraneLibrary、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)系統(tǒng)（WanFang）等數(shù)據(jù)庫，檢索年限設(shè)定為建庫至2018年5月。檢索的關(guān)鍵詞、主題詞包括中文檢索詞：（風(fēng)濕病臨床診療指南中的23種疾?。〢ND（中醫(yī)）AND（隨機(jī)對照）;英文檢索詞：（rheumatoidarthritis、osteoarthritis，etal）AND（traditionalChinesemedicine）AND（randomizedcontrolledtrial）。

1.2篩選流程將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入到文獻(xiàn)管理軟件，通過對文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要的閱讀，排除重復(fù)、單中心研究文獻(xiàn)。

1.3質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括：隨機(jī)序列生成（選擇性偏倚）、分配隱藏（選擇性偏倚）、受試者和研究者盲法（執(zhí)行偏倚）、結(jié)局評(píng)價(jià)盲法（測量偏倚）、結(jié)局資料完整性（隨訪偏倚）、選擇性報(bào)告（報(bào)告偏倚）、其他偏倚。每個(gè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用“High”（“高風(fēng)險(xiǎn)”）、“Unclear”（“不確定風(fēng)險(xiǎn)”）、“Low”（“低風(fēng)險(xiǎn)”）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，制作偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)概況截止2018年5月，經(jīng)過篩選共納入文獻(xiàn)37篇，中文文獻(xiàn)36篇[1-4，6-37]，英文文獻(xiàn)1篇[5]。其中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)研究16篇[1-16]，骨關(guān)節(jié)炎8篇[17-24]，痛風(fēng)4篇[25-28]，強(qiáng)直性脊柱炎2篇[29-30]，原發(fā)性干燥綜合征3篇[31-33]，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2篇[34-35]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1篇[36]，纖維肌痛綜合征1篇[37]。發(fā)表年限集中于2005年至2017年之間。如圖1所示。

2.2偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估根據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估準(zhǔn)則，對納入研究的37篇文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)主要集中于隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、受試者與研究者盲法，結(jié)局評(píng)價(jià)盲法，如圖2所示。關(guān)于隨機(jī)序列的產(chǎn)生，19篇[1-3，11，13，14，19-22，26-28，30，32-34，36-37]文獻(xiàn)采用軟件生成數(shù)字法，2篇[23-24]文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法，均被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余均為不確定風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于分配的隱藏，6篇[21，25，28，30，36-37]文獻(xiàn)描述了分配隱藏方法，被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余均為不確定風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于受試者和研究者的盲法，16篇[5，7，9，12，13，15，21，22，26-28，30-31，35-36]文獻(xiàn)采用雙盲，被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，2篇[8，37]文獻(xiàn)采用單盲，1篇[23]文獻(xiàn)提及盲法，但未描述具體盲法，其余文獻(xiàn)未提及盲法，均被評(píng)為不確定風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于結(jié)局評(píng)價(jià)盲法，4篇[2，3，16，31]文獻(xiàn)對結(jié)局評(píng)價(jià)者采用盲法，被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余均為不確定風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于不完整結(jié)局報(bào)告，34篇文獻(xiàn)提及不良反應(yīng)及脫落，被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余均為不確定風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于選擇性報(bào)告偏倚，由于無法獲得所有文章預(yù)先申明的觀察指標(biāo)，故均為不確定風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于其他來源的風(fēng)險(xiǎn)，29篇[1，3，5-7，9-14，16，18，20-28，31-37]文獻(xiàn)提及基線可比，被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余均為不確定風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖如圖2所示。

2.3具體疾病

2.3.1類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎檢索到類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多中心RCT16篇（見表1）。中藥內(nèi)服研究包括三方面，首先是中醫(yī)藥的對比研究。如白人驍[6]等發(fā)現(xiàn)痹祺膠囊組總有效率優(yōu)于正清風(fēng)痛寧片組，在改善休息痛、晨僵等癥狀上的優(yōu)勢尤為明顯。其次是中西醫(yī)對比研究。Liu等[5]進(jìn)行了新風(fēng)膠囊與來氟米特的對比研究，結(jié)果在改善DAS28、ESR、CRP、RF、焦慮抑郁量表和健康狀況評(píng)估問卷方面兩組療效相當(dāng)。何羿婷[3]對雷公藤多甙+益腎蠲痹丸+中藥顆粒劑組與扶他林+甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶組進(jìn)行比較，結(jié)果治療24周后兩組ACR20、證候積分改善相似，而X線改善率中醫(yī)組優(yōu)于西醫(yī)組，表明中醫(yī)藥對延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨質(zhì)破壞具有一定優(yōu)勢。最后是中西醫(yī)結(jié)合的對比研究。如姜泉等[1]對清熱活血方湯劑與清熱活血方湯劑聯(lián)合甲氨蝶呤進(jìn)行對照研究，發(fā)現(xiàn)中藥組治療12周時(shí)療效弱于聯(lián)用組，但治療24周后兩組療效相當(dāng)，且中藥組不良事件發(fā)生率低于聯(lián)用組，故建議在治療早期聯(lián)合應(yīng)用中藥與甲氨蝶呤，以盡早改善病情。另外對中醫(yī)外治法也進(jìn)行了研究，如寇秋愛等[14]將消炎止痛膏與安慰劑進(jìn)行對照研究，發(fā)現(xiàn)消炎止痛膏治療后疼痛與證候積分改善顯著優(yōu)于安慰劑。

2.3.2骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎多中心RCT有8篇報(bào)道（見表2），在中醫(yī)藥之間的對比研究方面，王伯公等[17]發(fā)現(xiàn)痹祺膠囊在改善總有效率、證候積分方面作用優(yōu)于藤黃膠囊。在中西藥間比較方面，馬驍?shù)萚18]發(fā)現(xiàn)使用補(bǔ)腎中藥湯劑治療后證候積分改善優(yōu)于鹽酸氨基葡萄糖膠囊，骨性關(guān)節(jié)炎WOMAC評(píng)分改善兩者相當(dāng)。又如高煥煥[19]也發(fā)現(xiàn)中藥骨痹合劑對JOA評(píng)分、WOMAC評(píng)分、疼痛與運(yùn)動(dòng)改善優(yōu)于氨糖。在中西醫(yī)聯(lián)合治療方面，倪爽爽等[21]發(fā)現(xiàn)復(fù)方雪蓮膠囊與葡立膠囊聯(lián)用后對疼痛、證候積分及功能改善優(yōu)于單用葡立膠囊。也有研究者對中醫(yī)外治法進(jìn)行研究，如王文岳等[22]發(fā)現(xiàn)芍藥消增貼治療后總有效率、Lequesne功能指數(shù)、VAS疼痛評(píng)分改善均優(yōu)于安慰劑。

2.3.3痛風(fēng)有4篇痛風(fēng)多中心RCT研究報(bào)道（見表3），4篇研究均對中藥與安慰劑進(jìn)行雙盲對照，如莊繼川[25]發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)膠囊使用后較安慰劑可顯著改善VAS評(píng)分、證候積分。謝志軍等[26]發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)間歇期使用中藥湯劑可降尿酸，并且可降低關(guān)節(jié)腫痛的復(fù)發(fā)次數(shù)。

2.3.4強(qiáng)直性脊柱炎強(qiáng)直性脊柱炎多中心RCT研究共檢索到2篇[29-30]（見表4）。2項(xiàng)研究均將中藥湯劑與柳氮磺吡啶進(jìn)行對照，如馮興華等[29]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎強(qiáng)脊湯或清熱強(qiáng)脊湯使用后，ASA20、證候積分、BASDAI、BASFI以及疼痛改善優(yōu)于柳氮磺吡啶組;金笛兒等[30]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎強(qiáng)督祛寒湯或補(bǔ)腎強(qiáng)督清化湯治療后，ASA50/70、BASDAI50、臨床觀察指標(biāo)（整體評(píng)分、脊柱疼痛評(píng)分、功能指數(shù)、脊柱炎癥指數(shù)、中醫(yī)證候評(píng)分）、體征（枕墻距、指地距、頜柄距、胸廓活動(dòng)度、Schober試驗(yàn)、脊柱活動(dòng)度）改善均優(yōu)于柳氮磺吡啶組。

2.3.5原發(fā)性干燥綜合征原發(fā)性干燥綜合征有3篇多中心RCT（見表5），2篇研究將生津潤燥顆粒與安慰劑進(jìn)行對比，袁濤[31]發(fā)現(xiàn)生津潤燥顆?？娠@著改善證候積分、患者自評(píng)積分以及含糖試驗(yàn)結(jié)果;錢先等[32]發(fā)現(xiàn)生津潤燥顆粒能顯著改善Schirmer試驗(yàn)結(jié)果和患者自評(píng)積分;王琬茹[33]對補(bǔ)腎清熱育陰湯劑與羥氯喹進(jìn)行對照研究，發(fā)現(xiàn)中藥組患者自評(píng)積分、中醫(yī)證候積分、ESR、ESSDAI改善優(yōu)于羥氯喹，CRP、免疫球蛋白改善兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3.6風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎檢索到風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎多中心RCT2篇（見表6），如王海燕等[34]將雪山金羅漢止痛涂膜劑與布洛芬搽劑進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)雪山金羅漢止痛涂膜劑使用后總有效率、中醫(yī)證候積分改善優(yōu)于布洛芬搽劑;如黨曉偉等[35]使用腰痛寧膠囊內(nèi)服與傷濕袪痛膏外貼進(jìn)行對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腰痛寧膠囊治療后總有效率、證候積分、疼痛改善非劣效于傷濕袪痛膏，結(jié)論提示兩組藥物療效與安全性相當(dāng)。

2.3.7其他風(fēng)濕病檢索到其他風(fēng)濕病多中心RCT2篇（見表7），其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)研究1篇，何兆春[36]發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)治療*的同時(shí)，使用中醫(yī)湯劑能減少不良事件發(fā)生率并降低不良事件嚴(yán)重程度。另有纖維肌痛綜合征研究1篇，蔣振亞等[37]發(fā)現(xiàn)針灸拔罐療法聯(lián)合阿米替林治療后患者麥吉爾疼痛量表、壓痛點(diǎn)數(shù)、漢密爾頓抑郁量改善及總有效率均優(yōu)于針罐或阿米替林單用組，且聯(lián)用組起效時(shí)間更快。

3問題與展望

中醫(yī)風(fēng)濕病的多中心臨床研究取得了可喜的成績，但也存在諸多不足。首先，試驗(yàn)設(shè)計(jì)上的欠缺，大多數(shù)文獻(xiàn)未對隨機(jī)序列的產(chǎn)生及分配隱藏方案進(jìn)行描述，未能體現(xiàn)其真正的試驗(yàn)實(shí)施情況，導(dǎo)致本文的質(zhì)量評(píng)價(jià)不高。又如盲法應(yīng)用過少，中藥湯劑難以制作模擬劑，不利于實(shí)施雙盲，但可使用中藥顆粒劑來進(jìn)行試驗(yàn)，同時(shí)針對由于種種原因不能實(shí)施雙盲的研究，也應(yīng)對評(píng)價(jià)者設(shè)盲，以此降低研究結(jié)論的觀察偏倚;其次，缺乏中醫(yī)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，納入的37篇文獻(xiàn)中，17篇文獻(xiàn)未對中醫(yī)證候積分進(jìn)行結(jié)局評(píng)價(jià)，無法展示出中醫(yī)特色與優(yōu)勢，未來應(yīng)加強(qiáng)中醫(yī)的療效評(píng)估體系研究。最后，統(tǒng)計(jì)分析不夠系統(tǒng)，本文納入的均為多中心RCT研究，但僅有2篇[3，18]文獻(xiàn)對不同中心間的研究結(jié)果進(jìn)行了比較。通過對各中心研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析，有利于評(píng)價(jià)各中心試驗(yàn)結(jié)果的同質(zhì)性，提高多中心研究結(jié)論的信度。

本文一方面綜述了中醫(yī)風(fēng)濕病的多中心RCT研究概況，發(fā)現(xiàn)這些RCT研究還存在一些瑕疵，可為今后研究提供參考，另一方面，雖然RCT研究是評(píng)估臨床干預(yù)措施效果的標(biāo)桿，但RCT的研究設(shè)計(jì)要求過于嚴(yán)格，需要花費(fèi)大量的時(shí)間、人力與物力。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，未來可通過建立研究數(shù)據(jù)共享平臺(tái)，促使臨床研究打破空間地理的束縛，實(shí)現(xiàn)更廣泛的多中心研究，獲得更多病種、更多中心、更大樣本量的研究成果[38]，為臨床提供更高質(zhì)量的循證依據(jù)。

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（收稿日期：2019-02-12編輯：陶希睿）