胡燁超?荀運(yùn)浩

【摘要】維生素D缺乏是指血清25-羥維生素D3水平低于20 ng/ml（50 nmol/L）。已有的研究證實(shí)維生素D缺乏在慢性丙型肝炎及非酒精性脂肪性肝病等慢性肝病中廣泛存在，這在臨床習(xí)慣建議多休息和清淡飲食的慢性HBV感染人群中其發(fā)病可能更為普遍，但系統(tǒng)研究缺乏。鑒于此，近年來(lái)開始涌現(xiàn)了聚焦維生素D缺乏在慢性HBV感染者中的發(fā)病率及影響因素的多項(xiàng)研究，包括流行病學(xué)研究和實(shí)驗(yàn)性研究，旨在探究其發(fā)病的普遍性及開展治療干預(yù)的合理性。該文結(jié)合維生素D缺乏在慢性HBV感染人群中的研究進(jìn)展，對(duì)維生素D缺乏在此類患者中的檢出率及其與病毒載量和疾病進(jìn)展的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】維生素D缺乏;慢性乙型肝炎;病毒載量;肝硬化

Research progress on vitamin D deficiency in chronic HBV infection Hu Yechao， Xun Yunhao. The First Peoples Hospital of Xiaoshan District， Hangzhou 311200， China

Corresponding author， Xun Yunhao， E-mail： xyhao1977@ 126. com

【Abstract】Vitamin D deficiency is defined as the serum level of 25（OH）D3 is lower than 20 ng/ml

（50 nmol/L）. Previous studies have confirmed that Vitamin D deficiency widely exists in chronic liver diseases， such as chronic hepatitis C and nonalcoholic fatty liver disease. It is probably more common in chronic hepatitis B virus （HBV） infection patients who are usually advised to have a good rest and light diet. Unfortunately， systematic study is still lacking. Consequently， multiple studies focusing on the prevalence and influencing factors of Vitamin D deficiency in patients with chronic HBV infection have been conducted in recent years， including epidemiological and experimental studies， aiming to investigate the prevalence of Vitamin D deficiency and the rationality of treatment intervention. In this article， research progress on Vitamin D deficiency in chronic HBV infection was reviewed， aiming to investigate the detection rate of Vitamin D deficiency and its correlation with viral load and disease progression.

【Key words】Vitamin D deficiency;Chronic hepatitis B;Viral load;Liver cirrhosis

維生素D是一種脂溶性維生素，其主要生理作用是調(diào)節(jié)鈣磷代謝，維持血鈣磷水平正常，進(jìn)而保證骨骼健康，而其骨骼外作用還包括對(duì)心血管、代謝、免疫、腫瘤發(fā)生等多方面的影響[1-3]。因此，維生素D缺乏不僅會(huì)影響鈣磷代謝調(diào)節(jié)和代謝性骨病發(fā)生，研究表明維生素D缺乏還參與自身免疫病、心血管疾病、胰島素抵抗、感染性疾病和惡性腫瘤等多種疾病的發(fā)病，包括丙型肝炎和非酒精性脂肪性肝病等慢性肝病[4-6]。關(guān)于慢性乙型肝炎（CHB）的部分研究顯示，CHB患者中多數(shù)存在維生素D缺乏，并與HBV復(fù)制相關(guān)。然而，目前對(duì)維生素D缺乏在慢性HBV感染患者中發(fā)生的普遍性及血清維生素D水平與HBV病毒載量間的相關(guān)性等問(wèn)題尚無(wú)共識(shí)[6-7]。相關(guān)問(wèn)題已成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。為此，本文綜述了慢性HBV感染者中維生素D缺乏的新近研究進(jìn)展。

一、維生素D的生物合成

機(jī)體獲取維生素D的途徑分為2條，其中食物來(lái)源的維生素D含量十分有限，人體維生素D的主要來(lái)源是通過(guò)生物合成：首先，人體皮下7-脫氫膽固醇在日光或紫外線照射下轉(zhuǎn)變?yōu)榍熬S生素D3，再通過(guò)雙鍵重排迅速轉(zhuǎn)化為維生素D3。之后，維生素D3通過(guò)與血液中的維生素D結(jié)合蛋白（DBP）結(jié)合被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，在肝內(nèi)經(jīng)25-羥化酶作用生成25-羥維生素D3[25（OH）D3]后，再次經(jīng)DBP轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟，在腎臟通過(guò)1α-羥化酶催化生成具有生物學(xué)活性的1，25-二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]。隨后，1，25（OH）2D3通過(guò)與體內(nèi)多種組織均有表達(dá)的核受體維生素D受體（VDR）結(jié)合發(fā)揮基因調(diào)控作用，或獨(dú)立于VDR發(fā)揮非基因依賴效應(yīng)[4]。由于活性維生素D在血液中含量低且半衰期短，因此，臨床常用維生素D的穩(wěn)定循環(huán)形式25（OH）D3評(píng)估機(jī)體維生素D

水平。通常將血清25（OH）D3水平低于20 ng/ml

（50 nmol/L）定義為維生素D缺乏[1， 8]。

二、慢性HBV感染者中維生素D缺乏的普遍性

肝臟作為維生素D在體內(nèi)進(jìn)行第一步羥基化的場(chǎng)所，研究表明肝內(nèi)多種細(xì)胞色素P450同工酶（如CYP2R1、CYP27A1）參與了該過(guò)程[4]。并且，肝臟還是DBP的唯一合成器官[9]。由于肝功能不全，各類慢性肝病患者更易發(fā)生維生素D缺乏。

我國(guó)華西醫(yī)院的一項(xiàng)研究納入了128例初治代償性CHB患者（91例HBeAg陽(yáng)性、37例HBeAg陰性），并納入128名健康人作為對(duì)照組，測(cè)定2組血清25（OH）D3水平，分別定義25（OH）D3水平< 10 ng/ml、10 ～ 19 ng/ml和≥ 20 ng/ml為 維生素D缺乏、不足和正常。結(jié)果顯示，病例組CHB患者25（OH）D3水平為（16.88±6.40）ng/ml，低

于對(duì)照組（20.16±5.50）ng/ml（P < 0.001）。病例組中分別有13.28%和61.72%患者存在維生素D缺乏和不足，而對(duì)照組中該比例為1.56%和49.22%。此外，25（OH）D3水平正常的患者在病例組中所占的比例低于對(duì)照組（25.00% vs. 49.22%，P < 0.001）。研究表明維生素D缺乏在CHB患者中較健康人群更為普遍[10]。

然而，由于光照在維生素D生成過(guò)程中的重要作用，探討患者維生素D缺乏似乎還應(yīng)考慮地理位置的影響。我國(guó)廣州的一項(xiàng)研究納入242例初治代償性CHB患者（189例HBeAg陽(yáng)性、53例HBeAg陰性），年齡（30.08±8.27），B、C基因型為主，HBV DNA載量（7.22±1.48） IU/ml，結(jié)果顯示，患者血清25（OH）D3水平（33.90±10.67） ng/ml，僅有8.7%存在維生素D缺乏。按基因型分組后，發(fā)現(xiàn)B基因型HBV感染患者血清25（OH）D3水平低于C基因型感染患者[（32.51±11.06）vs. （35.77±10.16） ng/ml，P = 0.023]，在B基因型HBV感染患者中維生素D不足（< 30 ng/ml）發(fā)生率更高（46.3% vs. 30.6%，P = 0.021）。該研究并未發(fā)現(xiàn)HBV載量或肝臟纖維化程度與血清維生素D水平之間的相關(guān)性[11]。

此外，由于目前研究多為橫斷面研究，而我們似乎忽略了遺傳因素在引起患者維生素D 缺乏中所發(fā)揮的作用。有研究表明CYP2R1、DBP等基因的多態(tài)性可能影響維生素D的羥基化及轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，從而影響機(jī)體維生素D水平[12]。尚未有研究評(píng)價(jià)該機(jī)制對(duì)慢性HBV感染患者發(fā)生維生素D缺乏所起的作用及地位，這為未來(lái)研究提供了方向。

因此，維生素D缺乏在慢性HBV感染人群（HBeAg陽(yáng)性或陰性，我國(guó)流行株B、C基因型HBV）中的發(fā)生情況如何，以及哪些因素影響了此類人群維生素D缺乏的發(fā)生，還需未來(lái)研究在更全面地搜集相關(guān)資料后深入分析。

三、血清維生素D水平與HBV載量的相關(guān)性

目前，CHB患者血清維生素D水平與HBV載量間的相關(guān)性尚未明確。盡管有研究表示，在輕癥CHB患者中，更高的HBV DNA載量提示血清維生素D水平低下，且兩者呈現(xiàn)正好相反的季節(jié)性波動(dòng)，但該研究的病例組人群多數(shù)為HBeAg陰性患者（占87.2%），且均不存在肝硬化，該結(jié)果對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者及代償性肝硬化患者并沒(méi)有很好的指導(dǎo)意義[7]。

同樣，Mohamadkhani等[13]的研究納入173例

輕癥HBeAg陰性CHB患者 [ALT水平（36.81± 10.17） U/L，HAI評(píng)分4.60±2.81，HBV DNA載量（3.94±1.08）IU/ml]，線性回歸顯示，患者維生素D水平與HBV DNA載量間存在負(fù)相關(guān)（r = -0.32，P < 0.001）。一項(xiàng)新近的薈萃分析納入7項(xiàng)研究共814例慢性HBV感染患者，結(jié)果也顯示低血清維生素D水平與高HBV載量相關(guān)（r = -0.41）[14]。

然而，各研究間的結(jié)果并不一致。2016年北京友誼醫(yī)院的一項(xiàng)研究納入230例病例組（115例為CHB患者，115例為乙型肝炎后肝硬化患者），并納入115名健康人作為對(duì)照，測(cè)定研究對(duì)象血清25（OH）D3水平、HBV DNA載量，同時(shí)對(duì)存在肝硬化患者進(jìn)行Child-Pugh分級(jí)（肝功能A、B、C級(jí)分別為68、31、16例），結(jié)果顯示CHB患者中HBeAg陽(yáng)性或陰性患者間25（OH）D3水平相近。此外，無(wú)論是CHB組還是肝硬化組，患者25（OH）D3水平與HBV DNA載量間均無(wú)關(guān)。但在進(jìn)行組間比較時(shí)，肝硬化組患者25（OH）D3水平低于CHB組患者[（5.21±3.67）ng/ml vs. （7.83±3.47）ng/ml，P < 0.001]。進(jìn)一步研究顯示，在肝硬化組中更低的血清25（OH）D3水平提示更差的肝功能分級(jí)[3組25（OH）D3水平分別為A級(jí)（6.21±3.67）ng/ml、B級(jí)（5.81±2.27）ng/ml、C級(jí)（3.21±2.57）ng/ml，P < 0.001][15]。

上述研究結(jié)果的不統(tǒng)一或許源于納入人群肝病進(jìn)程的不同（是否納入肝硬化患者）、不同的病例組HBV DNA載量以及維生素D水平季節(jié)性波動(dòng)引起的檢測(cè)結(jié)果異質(zhì)性。因此，在探究維生素D水平與病毒復(fù)制的關(guān)系前，甚至希望在進(jìn)行抗病毒治療時(shí)通過(guò)補(bǔ)充外源性維生素D以更持久地抑制病毒復(fù)制前，還需要更多大樣本的研究納入不同地域、HBV基因型、HBeAg狀態(tài)以及不同的肝病進(jìn)程的患者，以更全面地評(píng)估血清維生素D水平與慢性HBV感染者病毒載量之間的相關(guān)性，從而為開展治療干預(yù)提供依據(jù)。

四、血清維生素D水平與HBV感染者肝病進(jìn)展的相關(guān)性

上述友誼醫(yī)院的研究提示，在尋找血清維生素D水平與HBV病毒載量的相關(guān)性之余，維生素D水平與肝病病情進(jìn)展間的相關(guān)性同樣值得探討。

已有的研究顯示，血清維生素D水平低下與非酒精性脂肪性肝病患者肝臟纖維化風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[16]。關(guān)于慢性丙型肝炎的研究表明，低維生素D水平與丙型肝炎病毒復(fù)制及患者不良預(yù)后相關(guān)，包括出現(xiàn)進(jìn)展期肝纖維化和肝癌[5， 17]。一項(xiàng)針對(duì)肝硬化患者的研究顯示，存在低蛋白血癥患者的血清維生素D水平更低，因此維生素D水平下降似乎反過(guò)來(lái)能夠提示肝臟合成功能減退[18]。這些證據(jù)表明，維生素D缺乏可能與多種肝病病情進(jìn)展有關(guān)，但兩者相關(guān)性在CHB患者中尚未闡明。

Wong等[19]的研究對(duì)426例代償性CHB患者[37% HBeAg陽(yáng)性，11%存在代償期肝硬化，25（OH）D3水平（24.3±9.4） ng/ml，HBV DNA載量（5.0±2.1） IU/ml]進(jìn)行（159±46）個(gè)月的隨訪觀察，直至患者首次出現(xiàn)臨床事件（出現(xiàn)嚴(yán)重的肝硬化并發(fā)癥、死亡或肝移植），結(jié)果表明82%的患者存在維生素D缺乏（< 32 ng/ml），同時(shí)存在維生素D缺乏患者的臨床事件發(fā)生率升高。在最終出現(xiàn)臨床事件的患者中，其基線血清維生素D水平較其余患者更低[（23.2±10.4）vs. （28.2±9.3） ng/ml，P < 0.001），并且維生素D缺乏狀態(tài)更為普遍（90% vs. 79%，P < 0.001）。亞組分析顯示，維生素D 缺乏與患者累計(jì)肝細(xì)胞癌發(fā)生率及病死率有相關(guān)趨勢(shì)，但結(jié)果并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，在HBeAg陰性患者的血清維生素D水平低下不僅與病毒高載量有關(guān)，并且相比維生素D水平正常的患者，維生素D缺乏患者累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答發(fā)生率更低（59.4% vs. 68.3%）。

Hoan等[8]的研究納入了400例病例組患者（CHB 165例、肝硬化127例、肝細(xì)胞癌108例）和122名健康對(duì)照者，比較2組血清25（OH）D3水平，結(jié)果病例組患者維生素D 缺乏[25（OH）D3水平< 20 ng/ml]和嚴(yán)重缺乏[25（OH）D3水平< 10 ng/ml]發(fā)生率較對(duì)照組更高（51.9 % vs. 32.5%，P < 0.001）。前者血清25（OH）D3水平更低[（20.7±9.2） vs. （23.6±9.5） ng/ml，P = 0.001]。亞組分析顯示，在肝硬化患者中，維生素D水平低下與Child-Pugh分級(jí)相關(guān)。Child C級(jí)患者維生素D水平[（15.1±6.5） ng/ml]較A級(jí)[（23.3±10.7） ng/ml]、B級(jí)[（20.8±10.6） ng/ml]患者更低（P分別為0.016和0.018）。

上述2項(xiàng)研究均提示，血清維生素D水平低下與HBV相關(guān)性肝病進(jìn)展有關(guān)，但目前相關(guān)研究數(shù)量仍少，且各項(xiàng)研究納入人群基本特征、病毒血清學(xué)狀態(tài)、肝病進(jìn)程等并不一致。此外，維生素D缺乏在多大程度上引起疾病進(jìn)展、維生素D缺乏引起肝病進(jìn)展的機(jī)制、以及血清維生素D水平對(duì)肝病進(jìn)展是否具有可靠的預(yù)測(cè)價(jià)值等問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究。

五、小 結(jié)

綜上所述，慢性HBV感染者中存在維生素D缺乏并不少見(jiàn)。但血清維生素D水平受多種因素影響，如維生素D水平季節(jié)性波動(dòng)、日光、地理位置、飲食習(xí)慣等。這或許也是導(dǎo)致各項(xiàng)研究結(jié)果不一致的原因之一。因此，今后的研究應(yīng)納入更多包括不同地域、HBV基因型、HBeAg狀態(tài)的病例組患者，以全面評(píng)估此類患者中維生素D缺乏的普遍性。同樣，在研究血清維生素D水平與HBV DNA載量的相關(guān)性，以及希望通過(guò)外源性補(bǔ)充維生素D改善患者抗病毒療效前，今后的研究應(yīng)優(yōu)先解決如下問(wèn)題：①慢性HBV感染人群存在多少維生素D缺乏？維生素D缺乏在其他特征慢性HBV感染人群（如HBeAg陽(yáng)性肝功能代償患者，我國(guó)流行株B、C基因型HBV）中的發(fā)生情況如何？②在維生素D代謝相關(guān)基因多態(tài)、其他伴隨宿主特征和HBV復(fù)制等諸多影響因素中，主要是哪些因素影響了慢性HBV感染者中維生素D缺乏的發(fā)生？

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-06-17）

（本文編輯：林燕薇）