汪曉英，李 彥，程 雁，王 艷，方 正

(浙江大學(xué)附屬二院建德分院兒科，浙江 建德 311600)

小兒感染多以呼吸道感染為主，其中小兒肺炎最為常見，其臨床表現(xiàn)形式多樣，主要有高熱、咳嗽、呼吸急促等，高發(fā)于嬰幼兒時(shí)期，是嬰幼兒常見的死亡原因之一，且隨著近年抗菌藥物廣泛使用發(fā)病率不斷上升[1]。臨床上常采用對(duì)癥治療聯(lián)合抗菌藥物的綜合治療方案，其中抗菌藥物多為經(jīng)驗(yàn)性選擇，主要為青霉素抗生素聯(lián)合酶抑制劑或第三代頭孢抗菌藥物聯(lián)合酶抑制劑。阿莫西林克拉維酸鉀為復(fù)方制劑，其中阿莫西林為廣譜青霉素，主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的形成達(dá)到抗菌的目的，克拉維酸鉀則是酶抑制劑，兩者復(fù)方能減少酶對(duì)阿莫西林的水解作用，增強(qiáng)對(duì)耐藥菌殺滅效果，提高藥物的抗菌功效。近年有研究發(fā)現(xiàn)，小兒肺炎主要以病毒性感染為主，細(xì)菌感染相對(duì)較少，因病毒的自身結(jié)構(gòu)所致，針對(duì)細(xì)胞壁合成的抗菌藥物療效不理想，會(huì)延長(zhǎng)藥物使用時(shí)間[2]。阿奇霉素是二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物，滲透性較高，在組織中分布較快，且半衰期高達(dá)68h，在停藥后仍能保持一定的抑菌效果?；诖耍疚膶煞N藥物進(jìn)行聯(lián)合使用，觀察其對(duì)小兒肺炎的療效及其對(duì)患兒血清炎癥因子水平影響，現(xiàn)做如下報(bào)道。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2015年5月至2018年5月浙江大學(xué)附屬二院建德分院兒科收治的112例肺炎患兒，根據(jù)入院順序隨機(jī)分為單一組和聯(lián)合組各56例。單一組男31例，女25例；年齡0.5～12歲，平均(3.74±2.83)歲；體重8～40kg，平均(15.77±5.24)kg；病程1～7d，平均(3.41±1.22)d；病原檢測(cè)情況：支原體陽(yáng)性20例，流感病毒陽(yáng)性22例，腺病毒陽(yáng)性14例。聯(lián)合組男27例，女29例；年齡0.5～11歲，平均(3.59±2.62)歲；體重8～42kg，平均(15.81±5.07)kg；病程1～7d，平均(3.56±1.08)d；病原檢測(cè)情況：支原體陽(yáng)性23例，流感病毒陽(yáng)性20例，腺病毒陽(yáng)性13例。兩組患兒臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2病例納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患兒均符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[3]小兒肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患兒年齡均在12歲以下，性別不限；③入組前6個(gè)月未接受過肺炎支原體治療，近期(1個(gè)月左右)未使用免疫調(diào)節(jié)藥物；④無肺部其他并發(fā)癥；⑤經(jīng)我院倫理協(xié)會(huì)批準(zhǔn)；⑥患兒監(jiān)護(hù)人知情同意，并自愿參與本研究。

1.3病例排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有重癥感染，出現(xiàn)明顯的呼吸衰竭癥狀；②合并有精神類疾病，或嚴(yán)重心、腦、肝、腎功能不全，嚴(yán)重造血系統(tǒng)原發(fā)疾病等；③因其他病因?qū)е驴人缘劝Y狀，例如：結(jié)核分枝桿菌感染、鼻竇炎、鼻炎等；④過敏體質(zhì)，治療藥物皮層呈陽(yáng)性；⑤依從性較差，無法按時(shí)按規(guī)定接受治療；⑥病情出現(xiàn)明顯惡化或有嚴(yán)重合并癥。

1.4治療方法

所有患兒入組后均實(shí)施常規(guī)治療，包括：止咳、平喘、退熱、鼻導(dǎo)管吸氧、維持體內(nèi)電解質(zhì)平衡及抗感染等治療，同時(shí)還應(yīng)保持病房空氣流通，防止交叉感染。單一組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，據(jù)患兒體重靜脈滴注阿莫西林克拉維酸鉀(國(guó)藥準(zhǔn)字H20054213，0.6g)，0.09g·kg-1·d-1，連續(xù)注射；聯(lián)合組在單一組基礎(chǔ)上，根據(jù)患兒體重靜脈滴注阿奇霉素(國(guó)藥準(zhǔn)字H20030248，0.25g)，0.01g·kg-1·d-1，連續(xù)注射3d后休息4d。兩組患者均以7d為1個(gè)療程。

1.5觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法

觀察兩組患兒治療前后血清中炎癥指標(biāo)、氧化應(yīng)激水平，治療后各癥狀消退時(shí)間，并記錄不良反應(yīng)。①炎癥指標(biāo)：取患兒治療前后外周靜脈血，同組測(cè)量血清中白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及血清超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，分別采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和免疫速率散射比濁法檢測(cè)。②氧化應(yīng)激水平：取患兒治療前后外周靜脈血，同組測(cè)量血清中氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、一氧化氮(nitric oxide，NO)水平，分別采用酶速率法、分光光度法、硝酸還原酶法檢測(cè)。③癥狀消退時(shí)間：包括退熱、肺啰音消失、扁桃體充血消退、咳嗽消失、用藥的時(shí)間。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患兒治療前后炎癥指標(biāo)變化情況

治療前，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；治療后，聯(lián)合組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平明顯低于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

2.2兩組患兒治療前后氧化應(yīng)激水平變化情況

治療前，兩組SOD、MDA、NO水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組SOD、MDA、NO水平較治療前改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；治療后，聯(lián)合組SOD、MDA、NO水平較單一組明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表1兩組患兒治療前后炎癥指標(biāo)變化情況

表2兩組患兒治療前后氧化應(yīng)激水平變化情況

2.3兩組患兒治療前后癥狀消退時(shí)間

治療后，聯(lián)合組退熱、肺啰音消失、扁桃體充血消退、咳嗽消失、用藥的時(shí)間均低于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表3兩組患兒治療前后癥狀消退時(shí)間

2.4不良反應(yīng)

兩組患兒治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，僅有輕微的藥物不良反應(yīng)，停藥后均緩解。單一組惡心嘔吐1例，腹瀉2例，白細(xì)胞減少2例，發(fā)生率為8.93%；聯(lián)合組惡心嘔吐2例，腹瀉3例，白細(xì)胞減少2例，發(fā)生率為12.50%。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.374,P=0.541)。

3討論

3.1小兒肺炎與血清中炎癥指標(biāo)關(guān)系

小兒肺炎在嬰幼兒時(shí)期較為常見，因呼吸系統(tǒng)生理解剖特點(diǎn)所致，兒童氣管及支氣管管腔均較狹窄，且肺泡數(shù)量相對(duì)較少，易被黏液等阻塞；兒童免疫防御功能發(fā)育尚未成熟，易出現(xiàn)感染等癥狀，病情進(jìn)展相對(duì)迅速且危急[4-5]。小兒肺炎感染機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，其主要與免疫調(diào)節(jié)因子有關(guān)，其中IL-6、TNF-α等均能影響患兒感染，IL-6可免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化，促進(jìn)細(xì)胞外增生，可進(jìn)行炎性介導(dǎo)，發(fā)揮其促炎作用，參與炎癥損傷，同時(shí)還可誘導(dǎo)生成急性反應(yīng)蛋白；TNF-α具有免疫應(yīng)答功能，可參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)，其不僅能直接損傷肺部?jī)?nèi)皮細(xì)胞，還可通過細(xì)胞因子間相關(guān)作用導(dǎo)致肺組織損傷。當(dāng)患兒體內(nèi)細(xì)菌和病毒損傷肺部細(xì)胞的細(xì)胞壁時(shí)，會(huì)暴露出磷酸膽堿分子與CRP附著點(diǎn)，并通過IL-6細(xì)胞傳遞給肝臟，進(jìn)而導(dǎo)致hs-CRP含量明顯增加。本文研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥能降低患兒體內(nèi)IL-6、TNF-α、hs-CRP水平，且優(yōu)于單一組(P<0.05),這與國(guó)內(nèi)靳玉紅等于2018年的研究結(jié)果一致，聯(lián)合用藥能有效改善患兒體內(nèi)炎癥反應(yīng)，這可能是因?yàn)榘⑵婷顾貪B透作用良好，延長(zhǎng)藥物半衰期，與阿莫西林克拉維酸鉀聯(lián)合使用增強(qiáng)抗菌效果，進(jìn)而達(dá)到抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。

3.2小兒肺炎與血清中氧化應(yīng)激水平關(guān)系

小兒肺炎病情發(fā)展過程中，肺部處于持續(xù)感染狀態(tài)，炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)自由基含量上升，激活體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，患兒體內(nèi)氧化和抗氧化水平處于失衡狀態(tài)，進(jìn)而引起組織器官等進(jìn)一步損傷[6]。SOD可清除體內(nèi)過剩的氧自由基及其相關(guān)衍生物，維持體內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡，但肺炎患兒體內(nèi)SOD活性較低，體內(nèi)氧自由含量升高，同時(shí)還對(duì)免疫功能造成一定的抑制作用，加重患兒肺炎損傷[7]。體內(nèi)自由基大量聚集會(huì)攻擊體內(nèi)不飽和脂肪酸、脂質(zhì)過氧化降解產(chǎn)物MDA含量上升，引起細(xì)胞功能障礙或死亡。NO在正常情況下是細(xì)胞間信息傳遞的調(diào)節(jié)因子，而肺炎發(fā)生時(shí)體內(nèi)炎癥細(xì)胞被激活，氧自由基和NO在體內(nèi)大量聚集，NO增多會(huì)產(chǎn)生毒性致病因素，加重肺損傷。本文研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥能改善患兒體內(nèi)SOD、MDA、NO水平，且聯(lián)合用藥較單一使用阿莫西林克拉維酸鉀效果更好，李允等[8]對(duì)大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素除抗菌、抗炎及免疫調(diào)節(jié)功能外，還可抑制體內(nèi)中性細(xì)胞粒游走，增加抗氧化物含量，進(jìn)而減輕肺損傷。

3.3聯(lián)合用藥后癥狀消退時(shí)間及不良反應(yīng)

本文還對(duì)兩組患兒用藥及癥狀消退時(shí)間進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能在縮短用藥時(shí)間的基礎(chǔ)上，縮短癥狀消退時(shí)間，這與謝輝[9]研究小兒支原體肺炎治療結(jié)果相似。阿莫西林克拉維酸鉀療效時(shí)間依賴性較強(qiáng)，藥物治療時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，易出現(xiàn)胃腸道不適或二次感染等。聯(lián)合用藥可降低阿莫西林克拉維酸鉀用量，發(fā)揮阿奇霉素抗菌功效，減少患兒肺組織炎性細(xì)胞累積，降低氧化水平，增強(qiáng)藥物治療效果。

綜上所述，小兒肺炎采用阿莫西林克拉維酸鉀聯(lián)合阿奇霉素療效確切，能在短時(shí)間內(nèi)改善患兒臨床癥狀，且不增加藥物不良反應(yīng)。