石楠

2015年，70歲的美國(guó)退休教授莎莉開(kāi)始出現(xiàn)健忘、交流困難等癥狀，并且情況越來(lái)越嚴(yán)重，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常衰老的變化。當(dāng)莎莉第二次忘記去學(xué)校接孫子時(shí)，她知道自己出了問(wèn)題。經(jīng)過(guò)腦部影像檢查、基因檢測(cè)和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估后，莎莉被診斷患有阿爾茲海默病。這讓她感到絕望。

不久之后，莎莉的丈夫在廣播節(jié)目中聽(tīng)到，加州大學(xué)洛杉磯分校的神經(jīng)學(xué)家戴爾·布萊德森正在試驗(yàn)一種旨在逆轉(zhuǎn)早期阿爾茨海默病的新治療方案。這對(duì)夫婦立刻聯(lián)系了布萊德森。布萊德森從事阿爾茲海默病研究已近30年?；谧约洪L(zhǎng)期的研究，他認(rèn)為阿爾茨海默病是由一系列擾亂人體細(xì)胞自然更新過(guò)程的因素引發(fā)的。這些不良因素包括慢性壓力、缺乏鍛煉和恢復(fù)性睡眠、霉菌毒素和高脂肪飲食等，其中很多都與我們的生活方式有關(guān)。

逆轉(zhuǎn)認(rèn)知衰退

2016年春天，莎莉在布萊德森的指導(dǎo)下接受了一套全面的評(píng)估，包括血液和基因測(cè)試、在線認(rèn)知評(píng)估等。核磁共振成像（MRI）結(jié)果表明，她的海馬體（調(diào)節(jié)記憶的大腦區(qū)域）嚴(yán)重萎縮，低于86%的同齡人。其他測(cè)試也揭示了可能導(dǎo)致她認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素，如高濃度的霉菌毒素和高水平的空腹胰島素。

布萊德森用計(jì)算機(jī)算法處理了所有檢測(cè)結(jié)果，得出一個(gè)多達(dá)36項(xiàng)的個(gè)性化治療方案。這一治療方案并不包括任何藥物，看起來(lái)更像某種健康指南：每晚睡8個(gè)小時(shí)、從晚上開(kāi)始禁食14個(gè)小時(shí)、減少碳水化合物的攝入、增加蔬菜攝入、服用維生素補(bǔ)充劑以及增加鍛煉等。

一開(kāi)始，莎莉?qū)@份不同尋常的治療方案感到不知所措，但她嚴(yán)格遵循其中的要求，并很快將它們?nèi)谌肴粘Ｉ钪?。不久后，莎莉感受到了明顯的改善：恢復(fù)了與人流暢談話的能力，頭腦不清醒的情況也越來(lái)越少。

其實(shí)，莎莉的好轉(zhuǎn)并非孤例。根據(jù)布萊德森的報(bào)告，他的治療方案幫助多名早期阿爾茲海默病患者逆轉(zhuǎn)了認(rèn)知衰退的癥狀。布萊德森認(rèn)為，阿爾茲海默病的發(fā)生與發(fā)展和多種代謝機(jī)制相關(guān)，目前他已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了36種機(jī)制。雖然每種機(jī)制本身不足以使大腦功能退化，但它們加在一起會(huì)產(chǎn)生累積效應(yīng)，破壞神經(jīng)連接。正常情況下，神經(jīng)突觸形成和破壞活動(dòng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，但這種累積效應(yīng)會(huì)擾亂腦部神經(jīng)的微妙平衡，引發(fā)認(rèn)知衰退。

與此同時(shí)，布萊德森一直在美國(guó)各地巡回演講，向?qū)W術(shù)界和大眾宣傳自己的治療方法。他的做法引發(fā)了不少爭(zhēng)議。一些科學(xué)家認(rèn)為，這套方法并沒(méi)有通過(guò)安全性和有效性驗(yàn)證，他不應(yīng)該鼓勵(lì)患者去嘗試不確定的療法。

盡管如此，很多科學(xué)家并沒(méi)有否定布萊德森的基本思路：阿爾茲海默癥可以通過(guò)改變生活方式而得到緩解甚至逆轉(zhuǎn)。這一思路的前提是，現(xiàn)代人的一些不良生活方式與變異的基因或增長(zhǎng)的年齡一樣，都是導(dǎo)致阿爾茲海默病的罪魁禍?zhǔn)?。越?lái)越多的證據(jù)表明，我們可能終于找到了正確的思路。

“老年癡呆”的元兇？

阿爾茨海默病俗稱(chēng)“老年癡呆”，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時(shí)間不斷惡化的神經(jīng)退行性疾病。它是所有癡呆癥中最主要的類(lèi)型，超過(guò)90%的患者為65歲以上的老人。衰老是阿爾茲海默病最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素，患病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。據(jù)估計(jì)，在90歲以上的老人中，有40%的人可能患這種疾病。

一些研究發(fā)現(xiàn)，在最初的癡呆癥狀出現(xiàn)前十多年，阿爾茲海默病患者的大腦就已經(jīng)開(kāi)始發(fā)生變化。隨著病情發(fā)展，患者首先出現(xiàn)認(rèn)知功能衰退，然后出現(xiàn)情緒和行為問(wèn)題。當(dāng)病情發(fā)展到一定程度后，患者會(huì)逐漸喪失身體機(jī)能，最終死亡。

目前尚無(wú)任何藥物或療法能真正有效治療阿爾茲海默病?，F(xiàn)有的藥物只能暫時(shí)緩解認(rèn)知衰退，但無(wú)法抑制病情的發(fā)展。更令人沮喪的是，迄今為止絕大多數(shù)針對(duì)阿爾茲海默病的藥物研究都以失敗告終。而這些藥物研究大都瞄準(zhǔn)了阿爾茨海默病的一個(gè)關(guān)鍵特征：淀粉樣蛋白。

阿爾茨海默病患者的大腦有兩個(gè)重要的病理特征——β-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)纏結(jié)。20世紀(jì)90年代，有科學(xué)家提出：淀粉樣蛋白的過(guò)分堆積可能是導(dǎo)致阿爾茨海默病的根本原因。這一假說(shuō)得到了很多學(xué)者的認(rèn)同。許多制藥公司也競(jìng)相開(kāi)發(fā)針對(duì)淀粉樣蛋白斑塊形成的藥物，希望它們能改善患者的大腦功能。

β-分泌酶1（BACEl）是合成β-淀粉樣蛋白的關(guān)鍵酶。幾家公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)出抑制BACE1的產(chǎn)品，但目前一些BACE1抑制劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不樂(lè)觀：有的藥物似乎引發(fā)了嚴(yán)重的不良反應(yīng);有的盡管能降低β-淀粉樣蛋白水平，但參與者的癥狀卻并沒(méi)有明顯改善。也有一些制藥公司研發(fā)出了另一類(lèi)藥物，它們不是用于阻止淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，而是可以分解淀粉樣蛋白。目前這些藥物也還在試驗(yàn)中，其中只有一種顯示出了改善認(rèn)知衰退的效果。

這些試驗(yàn)結(jié)果讓人忍不住反思：淀粉樣蛋白真的是造成阿爾茨海默病的罪魁禍?zhǔn)讍?？近年?lái)，越來(lái)越多的科學(xué)研究顯示，淀粉樣蛋白與阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)并非我們之前想象中的那樣密切。大量人體解剖案例顯示：隨著年齡增長(zhǎng)，很多人的腦部都會(huì)出現(xiàn)淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纏結(jié)，但只有少數(shù)人出現(xiàn)了認(rèn)知減退的癥狀。

現(xiàn)在，越來(lái)越多的科學(xué)家認(rèn)為，我們之前可能過(guò)于關(guān)注淀粉樣蛋白，而忽視了其他重要的影響因素。近年來(lái)，許多觀察性研究發(fā)現(xiàn)：遺傳、疾病、不健康的生活方式以及心理問(wèn)題等多個(gè)方面的因素都可能影響阿爾茲海默病的發(fā)生和發(fā)展。這些因素或許不是引起阿爾茲海默病的直接原因，但它們可能會(huì)通過(guò)一系列生理機(jī)制增加阿爾茲海默病的發(fā)病概率，縮短其發(fā)展進(jìn)程。換句話說(shuō)，如果我們能控制這些風(fēng)險(xiǎn)因素，也就有望預(yù)防和緩解阿爾茲海默病。

治療新思路

實(shí)際上，除了衰老和遺傳因素之外，阿爾茲海默病的很多風(fēng)險(xiǎn)因素都可以通過(guò)各種醫(yī)療或非醫(yī)療手段得以控制。2017年，權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》發(fā)表的一篇文章總結(jié)了一系列相關(guān)研究，羅列出阿爾茨海默病的多種可控風(fēng)險(xiǎn)因素——抑郁、肥胖、缺乏體育鍛煉、吸煙、高血壓、糖尿病以及缺乏教育，最后的結(jié)論是：改善這些風(fēng)險(xiǎn)因素可以預(yù)防全球超過(guò)三分之一的癡呆癥病例。

2015年，芬蘭科學(xué)家對(duì)1200多名有認(rèn)知能力下降風(fēng)險(xiǎn)的老年人進(jìn)行了研究。該研究發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉、合理飲食、腦力鍛煉、社交活動(dòng)，以及加強(qiáng)對(duì)血管和代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的監(jiān)測(cè)，可以讓老年人更好地保持精神敏銳度，延緩認(rèn)知衰退。在這項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，美國(guó)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)于2018年啟動(dòng)了一項(xiàng)為期兩年的大型研究，以探究生活方式干預(yù)是否能預(yù)防老年癡呆。從事該項(xiàng)目研究的科學(xué)家認(rèn)為，如果我們能通過(guò)這種方式阻止病情惡化，減緩阿爾茲海默病和其他癡呆的進(jìn)展，那將是一個(gè)很大的成功。

這些研究也促使一些醫(yī)生改變了臨床治療的思路。他們不再將注意力只集中于阿爾茲海默病本身，而開(kāi)始更多地關(guān)注導(dǎo)致這種疾病的其他健康問(wèn)題。例如用藥物來(lái)幫助患者降低血壓、控制膽固醇，或者建議患者進(jìn)行鍛煉或通過(guò)改變飲食來(lái)改善代謝問(wèn)題等，進(jìn)而改善大腦健康。醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，這樣的策略似乎更有助于延緩阿爾茲海默病的發(fā)展。

科學(xué)家認(rèn)為，對(duì)抗阿爾茲海默病需要更精細(xì)、更個(gè)性化的治療方案。美國(guó)阿爾茨海默病預(yù)防診所的醫(yī)生就是這樣做的。他們會(huì)根據(jù)患者的身體檢查、認(rèn)知評(píng)估和腦部掃描等多項(xiàng)檢查結(jié)果，綜合分析遺傳基因、身體脂肪、膽固醇含量和葡萄糖代謝等信息，為每位患者提供詳細(xì)、個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。然后，根據(jù)每位患者的不同風(fēng)險(xiǎn)因素開(kāi)“處方”，其中不僅包括處方和非處方藥物，還包括關(guān)于加強(qiáng)鍛煉、提高睡眠質(zhì)量、減輕壓力等方面的建議和指導(dǎo)。很多患者忠實(shí)地遵循了這一程序，他們的一些重要認(rèn)知功能確實(shí)得到了改善。

越來(lái)越多的成功案例讓許多醫(yī)生和研究人員備受鼓舞，他們看到了阿爾茲海默病新療法的曙光。2018年9月，該領(lǐng)域的一些專(zhuān)家從美國(guó)各地匯聚到芝加哥，分享他們的臨床經(jīng)驗(yàn)，探討哪些方法最有效，并試圖為預(yù)防老年癡呆癥奠定基礎(chǔ)。但該領(lǐng)域仍處于起步階段，還需要大量研究來(lái)填補(bǔ)空白。

或許，我們可以期待，在不久的將來(lái)，阿爾茨海默病可能會(huì)變成像糖尿病或心臟病一樣可控的慢性疾?。杭词共荒苤斡部梢酝ㄟ^(guò)適當(dāng)?shù)闹委熀蜕罘绞降母淖儊?lái)延緩病情發(fā)展、減輕癥狀，使患者不至于因疾病喪失重要的功能，從而過(guò)上更有質(zhì)量的生活。

（責(zé)任編輯 何若雪）

牙齦病菌可能引發(fā)阿爾茲海默病

最新的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，一種導(dǎo)致牙周炎的口腔細(xì)菌——牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonasgingiva凰，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“牙齦菌”）也可能引發(fā)阿爾茲海默病。一系列研究揭示了這種細(xì)菌是如何從口腔侵入大腦，并通過(guò)毒素破壞神經(jīng)的。

在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，在分析了54名阿爾茨海默病患者的大腦后，研究人員發(fā)現(xiàn)，96%的患者腦中含有牙齦茵分泌的毒素——牙齦茵蛋白酶?？茖W(xué)家還在阿爾茲海默病患者腦組織中檢測(cè)到了牙齦菌的DNA。

在多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)：牙齦菌能從小鼠的口腔移動(dòng)到大腦中，入侵與阿爾茲海默病相關(guān)的大腦區(qū)域，引發(fā)炎癥;牙齦菌蛋白酶會(huì)分解腦部的某些蛋白質(zhì)，造成神經(jīng)損傷;牙齦茵感染會(huì)導(dǎo)致腦部出現(xiàn)神經(jīng)纏結(jié)和淀粉樣蛋白斑塊，這是阿爾茲海默病的典型特征。

牙齦菌是引發(fā)牙周炎的最主要致病菌，過(guò)度繁殖的牙齦菌可造成牙齦腫痛、出血，嚴(yán)重時(shí)造成牙齒脫落。有研究表明，牙齒脫落較多的人更容易患阿爾茲海默病。牙齦菌毒素及其引起的炎癥會(huì)破壞口腔內(nèi)壁，這可能會(huì)使口腔細(xì)菌進(jìn)入血液和其他器官。研究人員認(rèn)為，這就是牙齦菌入侵大腦的開(kāi)端。

腦部血管和腦組織之間存在一層致密的血腦屏障，它能阻止絕大多數(shù)病菌和有毒物質(zhì)進(jìn)入腦細(xì)胞。但是牙齦菌可以侵入白細(xì)胞和血管內(nèi)壁細(xì)胞，因此科學(xué)家推測(cè)，它也許能夠穿過(guò)血腦屏障。牙齦菌也可能先感染口腔附近的腦神經(jīng)，然后從一個(gè)神經(jīng)元蔓延到另一個(gè)神經(jīng)元，最終對(duì)大腦的關(guān)鍵區(qū)域造成損傷。

值得注意的是，當(dāng)牙齦菌入侵小鼠大腦后，大腦中的淀粉樣蛋白增加。過(guò)去，科學(xué)家認(rèn)為，淀粉樣蛋白是造成阿爾茲海默病的元兇。但近年來(lái)，越來(lái)越多的研究顯示，淀粉樣蛋白很可能在大腦免疫中起著重要作用。2016年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們將細(xì)菌注射到阿爾茨海默病模型小鼠的大腦中時(shí)，小鼠大腦在一夜之間圍繞著細(xì)菌細(xì)胞形成大量淀粉樣蛋白斑塊。由此可見(jiàn)，淀粉樣蛋白似乎具有防御細(xì)菌的功能。而此次研究進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。

此次研究也印證了科學(xué)家此前提出的理論：淀粉樣蛋白累積是大腦對(duì)損傷的關(guān)鍵反應(yīng)，而不是引發(fā)損傷的因素。換句話說(shuō)，淀粉樣蛋白斑塊只是阿爾茲海默病的癥狀，而非病因。這是進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到感染和炎癥可能是阿爾茨海默病的核心的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。不過(guò)，這個(gè)新假設(shè)還處于旱期階段。雖然目前已經(jīng)證實(shí)，牙齦菌感染是引發(fā)阿爾茲海默病的一個(gè)原因，但我們?nèi)圆恢浪菍?dǎo)致這種疾病的唯一原因還是幾個(gè)因素之一。

即便如此，這些研究足以提醒我們注意保持口腔衛(wèi)生，通過(guò)預(yù)防牙周疾病來(lái)減少患阿爾茲海默病的可能性。但一些科學(xué)家希望更徹底地阻止甚至逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病。一家公司開(kāi)發(fā)了一種能阻斷牙齦菌蛋白酶的藥物。研究發(fā)現(xiàn)，給感染牙齦茵的老鼠服用這些藥物可以減輕大腦感染，停止淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，減少大腦炎癥，甚至挽救受損的神經(jīng)元。這為將來(lái)治療或預(yù)防阿爾茲海默病帶來(lái)了希望。

運(yùn)動(dòng)防癡呆

大量研究表明，運(yùn)動(dòng)有助于保持認(rèn)知能力，預(yù)防阿爾茲海默病和其他癡呆癥。

一項(xiàng)初步研究對(duì)65名患有輕度認(rèn)知障礙和糖尿病前期的志愿者進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示：在進(jìn)行了6個(gè)月定期高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)后，他們的一系列基本認(rèn)知功能增強(qiáng)了。腦部掃描顯示：他們大腦最易受阿爾茨海默病影響區(qū)域的血流量明顯增加，連神經(jīng)纖維的纏結(jié)（阿爾茲海默病的重要特征）也減少了，這意味著其大腦萎縮的情況得到了改善，目前沒(méi)有任何藥物可以達(dá)到這種效果。

這項(xiàng)研究已經(jīng)擴(kuò)展成一個(gè)大型試驗(yàn)。美國(guó)多家研究機(jī)構(gòu)參加了這一項(xiàng)目，希望能招募300名65～89歲有輕度認(rèn)知障礙的老年人參與試驗(yàn)，以研究他們是否可以通過(guò)鍛煉來(lái)提高認(rèn)知能力。

一項(xiàng)最新研究揭示了運(yùn)動(dòng)有益大腦的原因：這可能與一種“運(yùn)動(dòng)激素”有關(guān)。在運(yùn)動(dòng)時(shí)，我們的肌肉會(huì)分泌一種名為“鳶尾素”的肽類(lèi)激素?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者體內(nèi)的鳶尾素水平比健康人低。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員阻斷了小鼠大腦的鳶尾素，導(dǎo)致其學(xué)習(xí)和記憶缺陷，并通過(guò)讓小鼠運(yùn)動(dòng)或直接注射鳶尾素逆轉(zhuǎn)了這種影響。