李業(yè)錦

[摘要]目的 探討他克莫司替代治療環(huán)孢素A不耐受的非重型再生障礙性貧血的臨床效果。方法 回顧性分析2017年1月～2018年2月我院收治的60例環(huán)孢素A不耐受的非重型再生障礙性貧血患者臨床資料，依據(jù)療效的不同分為治療A組（20例）和治療B組（40例），A組環(huán)孢素A無效換用他克莫司有效，B組環(huán)孢素A有效換用他克莫司仍有效。比較兩組患者替換前后的血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板水平及60例患者替換前后的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者替換前后的血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者替換后的血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板水平均高于替換前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。60例患者替換后的腎功能損傷、神經(jīng)功能損傷、牙齦增生發(fā)生率均低于替換前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；60例患者替換前后的肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 他克莫司替代治療環(huán)孢素A不耐受的非重型再生障礙性貧血患者，臨床效果更好，不良反應(yīng)相對(duì)較少，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]他克莫司；替代治療；環(huán)孢素A；不耐受；非重型再生障礙性貧血

[中圖分類號(hào)] R556.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）5（c）-0087-03

Clinical analysis of Tacrolimus replacement therapy for non-severe aplastic anemia with Cyclosporine A intolerance

LI Ye-jin

Department of Internal Medicine of Hematology， Xinyi People′s Hospital， Guangdong Province， Xinyi 525300， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Tacrolimus replacement therapy for non-severe aplastic anemia with Cyclosporine A intolerance. Methods The clinical data of 60 patients with non-severe aplastic anemia with Cyclosporine A intolerance admitted to our hospital from January 2017 to February 2018 were retrospectively analyzed， they were divided into treatment group A （20 cases） and treatment group B （40 cases） according to different therapeutic effects. In group A， Tacrolimus was effective when Cyclosporine A was ineffective， but in group B， Tacrolimus was still effective when Cyclosporine A was effective. The levels of hemoglobin， leukocyte and platelet before and after replacement and the occurrence of adverse reactions in 60 patients before and after replacement were compared between the two groups. Results There were no significant differences in the levels of hemoglobin， white blood cells and platelets between the two groups before and after replacement （P>0.05）. The levels of hemoglobin， leukocyte and platelet in the two groups after replacement were higher than those before replacement， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of renal function injury， nerve function injury and gingival hyperplasia in 60 patients after replacement was lower than that before replacement， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of liver function injury and gastrointestinal reaction between 60 patients before and after replacement （P>0.05）. Conclusion Tacrolimus replacement therapy for non-severe aplastic anemia patients with Cyclosporine A intolerance has better clinical effect and fewer adverse reactions， which is worthy of clinical application.

[Key words] Tacrolimus； Replacement therapy； Cyclosporine A； Intolerance； Non-severe aplastic anemia

再生障礙性貧血臨床表現(xiàn)主要是貧血、出血和感染，屬于骨髓造血功能衰竭性疾病[1-2]。再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，可能與T細(xì)胞功能亢進(jìn)，骨髓造血細(xì)胞凋亡，全血細(xì)胞減少有關(guān)[3-4]。臨床常用的治療藥物是環(huán)孢素A，其聯(lián)合一些造血藥物應(yīng)用，如果治療6個(gè)月有一定的效果，則繼續(xù)維持治療，如果治療無效，則可以按照重型再生障礙性貧血進(jìn)行治療[5-6]。環(huán)孢素A常用來治療自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病及寄生蟲病，長期服用可能誘發(fā)肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)[7-8]。本研究通過分析我院收治的60例環(huán)孢素A不耐受的非重型再生障礙性貧血患者的臨床資料，旨在探討他克莫司替代治療環(huán)孢素A不耐受的非重型再生障礙性貧血的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2017年1月～2018年2月我院收治的60例環(huán)孢素A不耐受的非重型再生障礙性貧血患者臨床資料，依據(jù)療效的不同分為治療A組（20例）和治療B組（40例）。A組中，男11例，女9例；年齡19～45歲，平均（30.2±7.8）歲。B組中，男24例，女16例；年齡20～46歲，平均（31.8±8.0）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：隨訪時(shí)間>3個(gè)月，符合非重型再生障礙性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)；骨髓增生比例<50%；2系血細(xì)胞或3系血細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間>6周；中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<1.5×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<40×109/L，血小板數(shù)量<100×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：重型再生障礙性貧血或極重型再生障礙性貧血患者；先天骨髓衰竭性疾病患者；骨髓增生異常綜合征者；白血病、惡性腫瘤患者。

1.2方法

1.2.1環(huán)孢素A無效定義 環(huán)孢素A[德國諾華制藥有限公司（德國），批號(hào)：J20160508]血藥濃度范圍150～200 μg/L，維持治療時(shí)間>6個(gè)月，全血細(xì)胞減少癥狀仍然沒有好轉(zhuǎn)，仍然需要輸血治療。

1.2.2環(huán)孢素A不耐受定義 是指患者總膽紅素和（或者）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>1.5倍的正常值，肌酐高于正常水平，牙齦增生不能耐受，環(huán)孢素A血藥濃度<150 μg/L，2周時(shí)間仍然無改善。

1.2.3治療方法 A組治療直接按血藥濃度75∶1的比例替換為他克莫司（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：H20151112），保持患者的血藥濃度維持在4～6 μg/L，B組治療4周內(nèi)將環(huán)孢素A逐步減量，按血藥濃度75∶1的比例替換為他克莫司，保持患者的血藥濃度維持在4～6 μg/L。

1.3觀察指標(biāo)

比較兩組患者替換前后的血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板水平及60例患者替換前后的不良反應(yīng)發(fā)生情況。①采用血細(xì)胞分析儀（邁瑞全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀，型號(hào)BC-1800）對(duì)血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板水平進(jìn)行測(cè)定。②替換前后不良反應(yīng)主要包括腎功能損傷、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)功能損傷、牙齦增生。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者替換前后血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板水平的比較

兩組患者替換前后的血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者替換后血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板水平均高于替換前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 60例患者替換前后不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

60例患者替換后的腎功能損傷、神經(jīng)功能損傷、牙齦增生發(fā)生率均低于替換前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；60例患者替換前后的肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

3討論

再生障礙性貧血屬于自身免疫性疾病的一種，T細(xì)胞會(huì)發(fā)生異常活化，Th1細(xì)胞功能亢進(jìn)，造血因子受到抑制，骨髓造血干細(xì)胞受損，發(fā)生過度凋亡，進(jìn)而出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，甚至感染等臨床癥狀[9-10]。T細(xì)胞的活化初始，主要是依靠鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶途徑，對(duì)T細(xì)胞激活，同時(shí)抑制他克莫司、環(huán)孢素A的作用靶點(diǎn)[11-12]。他克莫司、環(huán)孢素A可以分別結(jié)合免疫親和蛋白，形成復(fù)合物和鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶結(jié)合，進(jìn)而抑制磷酸化，影響活化的T細(xì)胞核因子，達(dá)到抑制T細(xì)胞活化增殖的目的[13-14]。他克莫司對(duì)T細(xì)胞活化抑制的作用濃度低于環(huán)孢素A作用濃度的100倍，還可以抑制外周炎性因子的表達(dá)，并且在抑制白細(xì)胞介素-2（IL-2）轉(zhuǎn)錄方面大于環(huán)孢素A 100倍[15-16]。環(huán)孢素A屬于一種多肽，含有11個(gè)氨基酸，其作為一種免疫抑制劑在臨床上應(yīng)用比較廣泛，但是其也有一定的毒副作用。在治療再生障礙性貧血方面也可能存在無效的情況。他克莫司是從鏈霉菌中分離出來的產(chǎn)物，屬于強(qiáng)力免疫抑制劑的一種，其作用效果更加明顯，藥物作用濃度更低，帶來的不良反應(yīng)也相對(duì)較少[17-18]。

本研究通過回顧性分析2017年1月～2018年2月我院收治的60例環(huán)孢素A不耐受的非重型再生障礙性貧血患者臨床資料，結(jié)果顯示，兩組患者替換前后的血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者替換后的血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板水平均高于替換前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示兩組患者通過他克莫司替代治療后，血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板水平均獲得了明顯的提高，臨床療效更加明顯。60例患者替換后的腎功能損傷、神經(jīng)功能損傷、牙齦增生發(fā)生率均低于替換前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示應(yīng)用他克莫司后，可以降低藥物應(yīng)用的量，提高了藥物敏感度，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。他克莫司、環(huán)孢素A在抑制T細(xì)胞活化方面的機(jī)制基本是相同的，都是抑制細(xì)胞信號(hào)通路，但兩者細(xì)胞內(nèi)免疫結(jié)合蛋白是不同的，因而在治療再生障礙性貧血過程中的藥物敏感性也是不同的。

綜上所述，他克莫司替代治療環(huán)孢素A不耐受的非重型再生障礙性貧血患者，臨床效果較好，不良反應(yīng)相對(duì)較少，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-12-03 本文編輯：劉克明）