馬瑞鶯 王潔

【關(guān)鍵詞】 慢性腎臟病;腎性貧血;鐵調(diào)素;鐵代謝

中圖分類號：R692 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.04.020

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）已在世界引起高度重視，其發(fā)病率逐年增高，成為威脅公共健康的重大問題。腎性貧血是CKD患者常見并發(fā)癥，在總發(fā)病人數(shù)中非透析患者發(fā)病率達(dá)51.5%，其中CKD5期患者發(fā)病率超過90%，進(jìn)入透析的CKD患者貧血發(fā)生率高達(dá)98.2%[1～2]，且血液透析患者合并貧血的比例更高[3]。腎性貧血是促進(jìn)腎功能惡化，導(dǎo)致心、腦血管疾病發(fā)生率和病死率增加的重要危險(xiǎn)因素[4]，可作為心血管事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素[5]。腎性貧血會出現(xiàn)鐵代謝失調(diào)現(xiàn)象，現(xiàn)階段，學(xué)者認(rèn)為CKD患者鐵代謝主要受鐵調(diào)素調(diào)節(jié)的影響，同時這也是貧血發(fā)生發(fā)展的誘因之一。近年來諸多學(xué)者關(guān)注患者體內(nèi)鐵調(diào)素調(diào)控機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)CKD中血清鐵調(diào)素的水平升高[6]，受到多種因素共同影響，包括：炎癥、損傷、缺氧、鐵代謝等。現(xiàn)就腎性貧血患者鐵調(diào)素及其調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腎性貧血

引起腎性貧血的原因有很多，例如葉酸不足、促紅細(xì)胞生成素（EPO）減少、紅細(xì)胞壽命短、血液丟失過多等，此外鐵代謝紊亂、尿毒癥毒素的沉積、炎癥和感染、營養(yǎng)不良等因素可進(jìn)一步加重腎性貧血。其中EPO生成不足及鐵缺乏是最主要的原因，已詳述于國內(nèi)外諸多文獻(xiàn)。EPO不足引起腎性貧血的主要原因在于絕對或相對缺鐵會縮短紅細(xì)胞壽命。EPO是紅細(xì)胞生成及成熟的主要調(diào)控因子[7]，對骨髓紅系細(xì)胞生長和繁殖具有促進(jìn)作用，對血紅蛋白合成具有加速作用，同時對紅系細(xì)胞凋亡具有抑制作用。隨著腎功能衰退和腎臟內(nèi)分泌功能受損，EPO的產(chǎn)生減少，其對骨髓細(xì)胞生成所產(chǎn)生的促進(jìn)作用降低，無法有效抑制成熟紅細(xì)胞的衰老和凋亡，機(jī)體就會出現(xiàn)貧血現(xiàn)象。在CKD患者治療過程中，補(bǔ)充EPO也是重要治療手段之一。但是，在采用紅細(xì)胞生成刺激劑治療時，發(fā)現(xiàn)有10%～20%的CKD患者治療效果差[8]。其原因有很多，如鐵代謝異常、鐵調(diào)素異常、機(jī)體急慢性炎癥反應(yīng)、骨髓反應(yīng)低下等，其中最為常見的就是鐵代謝異常。

2 鐵代謝

鐵是人體必不可缺的元素，機(jī)體會根據(jù)自身需求對鐵的吸收、利用、儲存、轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄等環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)控，使鐵維持著動態(tài)平衡。小腸是唯一可吸收鐵的部位，主要儲存于肝和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，作用于骨髓，通過機(jī)體紅細(xì)胞的再循環(huán)獲得，少量鐵來源于日常飲食與儲存部位[9]，每天需要通過飲食獲取1～2 mg鐵，而人體每天需要利用20～25 mg鐵元素。機(jī)體鐵元素主要通過腸道吸收和儲存部位釋放鐵來達(dá)到平衡狀態(tài)。人體內(nèi)鐵元素較少時，小腸和巨噬細(xì)胞就會通過加速吸收和釋放來提高體內(nèi)鐵元素的含量，反之則會降低吸收和釋放速度?？梢?，細(xì)胞鐵吸收和釋放在鐵穩(wěn)態(tài)中至關(guān)重要。

CKD患者存在絕對性和相對性鐵缺乏。絕對性鐵缺乏是指血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度下降明顯，食欲減退、胃腸吸收功能受損，加之頻繁抽血檢驗(yàn)、血液透析患者透析器反復(fù)血液丟失，凝血機(jī)制異常引起的消化道出血等都是導(dǎo)致絕對性鐵缺乏的原因。而且，CKD患者在發(fā)病過程中會存在慢性炎癥反應(yīng)，體內(nèi)產(chǎn)生大量的免疫細(xì)胞參與到鐵代謝中，在其刺激下，鐵調(diào)素水平快速上升，導(dǎo)致鐵代謝紊亂，發(fā)生鐵利用障礙，從而導(dǎo)致貧血的發(fā)生[10]。相對性缺鐵指的是轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白分別呈現(xiàn)降低和升高的現(xiàn)象，這會導(dǎo)致CKD患者體內(nèi)鐵代謝紊亂、持續(xù)微炎癥狀態(tài)以及氧化應(yīng)激增強(qiáng)，刺激鐵調(diào)素的產(chǎn)生，從而使鐵被滯留在鐵儲存細(xì)胞中，機(jī)體內(nèi)鐵含量下降，無法滿足機(jī)體對鐵元素的利用[11]。

3 鐵調(diào)素

3.1 鐵調(diào)素基因及分子結(jié)構(gòu)

鐵調(diào)素具有抗原生動物、抗細(xì)菌、抗真菌的作用，其本質(zhì)為抗菌多肽，由半胱氨酸構(gòu)成，又被稱為肝表達(dá)的抗菌多肽。鐵調(diào)素為高度保守的防御性蛋白，由肝臟特異性表達(dá)形成，通過腎臟排出。鐵調(diào)素最早于2000年被發(fā)現(xiàn)，主要是Krause等[12]與Park等[13]學(xué)者在人的血清及尿里發(fā)現(xiàn)。人鐵調(diào)素位于第19號染色體，主要由3個外顯子以及2個內(nèi)含子構(gòu)成。鐵調(diào)素基因會先合成氨基酸的多肽前體，然后進(jìn)行系列加工相應(yīng)得到25個氨基酸的成熟鐵調(diào)素分子，這種鐵調(diào)素的最大特點(diǎn)是β折疊結(jié)構(gòu)，以二硫鍵組合在一起，出現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)高度保守的階梯構(gòu)型[14]。

3.2 鐵調(diào)素的作用

鐵調(diào)素和血紅蛋白水平息息相關(guān)，主要作用于腸道上皮細(xì)胞、肝臟細(xì)胞及網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞吸收和釋放鐵的能力[15]。鐵調(diào)素和小腸絨毛吸收細(xì)胞關(guān)系密切，能改變DMT2或FPN1的活性，從而改變鐵的運(yùn)轉(zhuǎn)性能。其與FPN1相融，可以有效改變鐵的活性，起到抑制作用。鐵調(diào)素在不斷增加的情況下，通過與FPN1有機(jī)結(jié)合，將鐵阻擋在血液之外，這樣體內(nèi)的鐵就會大幅降低，影響血紅蛋白的表達(dá)。在Takahiro等[16]的研究中，健康人群鐵調(diào)素水平為（14.4±16.2）ng/mL，維持性血液透析（MHD）患者的鐵調(diào)素超出正常范圍，高達(dá)（44.8±48.2）ng/mL。Lucile等[17]研究得出，對于功能性缺鐵的CKD患者來說，血紅蛋白和鐵調(diào)素呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)，可若是在絕對性缺鐵的情況下，鐵調(diào)素表達(dá)處于下降狀態(tài)。

3.3 鐵調(diào)素表達(dá)的相關(guān)機(jī)制

（1）BMP6-HJV/SMAD信號通路，隸屬于鐵調(diào)素表達(dá)的一種重要形式。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）可誘導(dǎo)鐵調(diào)素表達(dá)產(chǎn)生。BMP受體主要有Ⅰ型與Ⅱ型2種，在這2種受體的基礎(chǔ)上BMP配體能作用于SMAD（similar tomotile against pentaplegic），從而起到改變鐵調(diào)素的作用。BMPs和受體相互結(jié)合能產(chǎn)生SMAD復(fù)合物，這種復(fù)合物會進(jìn)入到細(xì)胞核里，與DNA結(jié)合蛋白產(chǎn)生聯(lián)系，通過目標(biāo)基因作用于鐵調(diào)素，進(jìn)一步改變鐵調(diào)素水平。（2）JAK/STAT信號通路，屬于炎癥與感染刺激鐵調(diào)素表達(dá)的信號通路。炎癥與感染時機(jī)體會形成多種細(xì)胞因子，這里以白細(xì)胞介素-6（IL-6）為代表，IL-6借助該信號通路來改變鐵調(diào)素水平[10]，通過與特殊的受體結(jié)合激活JAK1/2，進(jìn)一步作用于STAT3，使其磷酸化，會穿越到細(xì)胞核和鐵調(diào)素基因啟動子相融，從而促使鐵調(diào)素基因的表達(dá)[18]。進(jìn)一步研究證實(shí)，IL-22與抑癌蛋白M同樣適用于這種信號通路，同樣對鐵調(diào)素起作用[19]。（3）鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白Hemojuvelin（HJV），隸屬于鐵代謝調(diào)節(jié)蛋白。Pissia等[20]學(xué)者在2004年研究發(fā)現(xiàn)HJV基因，這是一次鐵調(diào)素研究的里程碑事件。該蛋白對鐵調(diào)素表達(dá)起到不可替代的作用，對鐵調(diào)素的表達(dá)有雙向作用，一方面能促進(jìn)鐵調(diào)素的表達(dá)，另一方在某種情況下也能抑制鐵調(diào)素的表達(dá)。

3.4 鐵調(diào)素調(diào)節(jié)的影響因素

3.4.1 鐵狀態(tài)

鐵狀態(tài)直接關(guān)系到鐵調(diào)素的表達(dá)。具體影響過程是，肝臟鐵儲備與血循環(huán)里鐵蛋白飽和度的雙重效應(yīng)會影響到鐵調(diào)素基因，借助BMP6-HJV/SMAD信號通路完成。鐵調(diào)素可能會更敏感反映不同鐵狀態(tài)，對預(yù)防及調(diào)節(jié)鐵過載有重要意義?；谥芭R床研究可知，血清鐵蛋白與鐵調(diào)素水平息息相關(guān)，其中，高鐵蛋白患者的血清鐵調(diào)素水平和血紅蛋白濃度存在線性關(guān)系，對于CKD患者來說，若處在正常鐵狀態(tài)或功能性缺鐵的情況下，鐵調(diào)素表達(dá)會相應(yīng)提高，但患者若在真正缺鐵的情況下，鐵調(diào)素表達(dá)會相應(yīng)降低。

3.4.2 炎癥

炎癥因子IL-1、IL-6、干擾素γ可刺激鐵調(diào)素病理性增加[10]。其中IL-6在STAT3信號通路的作用下會加強(qiáng)鐵調(diào)素的表達(dá)作用，研究表明鐵調(diào)素水平和IL-6水平存在線性關(guān)系，是典型的正相關(guān)性。所以，CKD患者存在的炎癥會作用于鐵調(diào)素，當(dāng)炎癥不太嚴(yán)重的情況下，干擾素γ與IL-1是影響鐵調(diào)素的關(guān)鍵性要素[21]。有研究證實(shí)存在新的炎癥信號通路，借助活化素B、BMP受體與SMAD誘導(dǎo)能改變鐵調(diào)素[22]。

3.4.3 缺氧

氧是鐵調(diào)素生成的必要條件之一，缺氧的狀態(tài)下能有效阻礙鐵調(diào)素的生成，從而使鐵的生物利用度進(jìn)一步提升。缺氧時，在誘導(dǎo)因子（HIF）的作用下會改變鐵代謝以及紅細(xì)胞生成。EPO會借助HIF-2α來改變肝臟和腎組織功能，HIF直接與羥化酶氧感受域（PHD）有關(guān)。在氧濃度適宜的情況下，PHD會作用于HIF-α，有利于其降解，這樣EPO會相應(yīng)增加，鐵調(diào)素水平相應(yīng)下降，結(jié)果導(dǎo)致鐵生物利用與紅細(xì)胞生成進(jìn)一步提升[23～24]，血紅蛋白進(jìn)一步上升。

3.4.4 促紅細(xì)胞生成素

EPO是影響鐵調(diào)素表達(dá)的重要要素之一，其可以作用于骨髓造血系統(tǒng)，提升鐵元素的需要量，借助一定的機(jī)制而使鐵調(diào)素的表達(dá)下降，紅細(xì)胞活性提升。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2（TFR2）是EPO受體復(fù)合物的組成部分之一，它對EPO受體運(yùn)輸功能及穩(wěn)定性起到了極其重要的作用[25]。TFR2可通過轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵將紅細(xì)胞生成與鐵調(diào)素調(diào)節(jié)連接起來，并根據(jù)可利用鐵量調(diào)節(jié)EPO的反應(yīng)性，以適應(yīng)紅細(xì)胞的生成。有研究表明，TFR2缺失信號增加，可降低BMP-SMAD通路的活性，使鐵調(diào)素功能增強(qiáng)[26～27]。

4 小結(jié)與展望

鐵調(diào)素是影響鐵代謝的關(guān)鍵性要素，并能預(yù)測CKD患者疾病的進(jìn)展及病死率[28]。調(diào)控的原理比較復(fù)雜，且很多要素都起作用，諸如鐵狀態(tài)、炎癥、氧濃度等，患者鐵代謝的情況是由上述因素綜合作用導(dǎo)致。面對CKD發(fā)病率日益增長的趨勢，CKD患者的并發(fā)癥是臨床治療中面臨的一大考驗(yàn)。值得注意的是，腎性貧血是治療的關(guān)鍵，通過改善鐵調(diào)素來治療腎性貧血是醫(yī)療研究的新方向，這是腎性貧血治療的一個趨勢。在研究不斷拓展后，鐵調(diào)素相關(guān)通路已經(jīng)基本清晰，不過通路間的關(guān)聯(lián)性尚需要深入剖析商榷;在進(jìn)行分析通路和因子間的關(guān)聯(lián)過程中所得到的結(jié)論對后續(xù)鐵調(diào)素表達(dá)的干預(yù)具有借鑒和參考意義。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2018-12-22 修回日期：2019-01-15）

（編輯：潘明志）