魏曉慧，丁 晟，楊 焜，王春來，李 釩，楊 健，李志宏，林 松，田 豐

（軍事科學(xué)院系統(tǒng)工程研究院衛(wèi)勤保障技術(shù)研究所，天津 300161）

0 引言

無論是戰(zhàn)時還是平時，創(chuàng)傷性出血都是傷亡的主要原因。伊拉克和阿富汗戰(zhàn)爭的尸檢報告表明，有效的止血治療可以避免近24%的戰(zhàn)爭死亡[1]。美軍近十余年全球作戰(zhàn)傷亡數(shù)據(jù)顯示，90%的戰(zhàn)傷死亡發(fā)生在傷員被送達(dá)醫(yī)療救治機(jī)構(gòu)之前的“戰(zhàn)術(shù)環(huán)境”中，其中無治療機(jī)會的頭部穿透傷占31%，創(chuàng)傷引發(fā)的大出血達(dá)到25%，而大出血如能得到及時有效救治，死亡是可以避免的[1]。大量出血后，輸血可能引起凝血障礙、感染和多器官衰竭等并發(fā)癥。因此，及時止血對于減少失血、治療出血創(chuàng)傷、提高生存率至關(guān)重要。新型、高效、可靠的創(chuàng)傷止血材料的研發(fā)始終受到高度關(guān)注，以高分子材料為基材，制備一次性急救包、功能紗布和敷料等急救器材，兼具止血、吸收滲出液、阻菌抑菌、減輕疼痛和降低二次損傷功能，在現(xiàn)場或火線自救互救中具有十分重要的作用。以下對國內(nèi)外包扎止血產(chǎn)品進(jìn)行綜述，并就目前包扎止血材料從功能材料的不同進(jìn)行分類敘述，為包扎止血材料的研制與改進(jìn)提供一定指導(dǎo)。

1 國內(nèi)外包扎止血產(chǎn)品現(xiàn)狀

國內(nèi)外相關(guān)機(jī)構(gòu)研制及批準(zhǔn)過各種止血包扎產(chǎn)品，以中國和美國為代表，產(chǎn)品較多，且止血效果較好。

中國人民解放軍最早的制式包扎器材是63型三角巾急救包和繃帶卷，主要原材料是棉纖維[2]。20世紀(jì)80年代，采用非織造布代替全棉織物，外包裝涂膠布改進(jìn)為布塑復(fù)合材料，研制了82型三角巾急救包[2]。20世紀(jì)90年代，采用具有遠(yuǎn)紅外輻射功能的陶瓷復(fù)合無紡布材料研制了功能性三角巾急救包[3]。目前我軍制式包扎器材品類較多，如炸傷急救包、燒傷急救包、彈性止血繃帶、四頭帶等。所采用材料包括合成或天然高分子材料，如錦綸、醫(yī)用硅膠、殼聚糖、海藻酸鹽等。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Ad－ministration，F(xiàn)DA）最新批準(zhǔn)的止血材料XSTAT（XSTAT Rapid Hemostasis System），其特點(diǎn)是仿纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)（如圖1所示），據(jù)稱能在15 s內(nèi)形成凝膠網(wǎng)絡(luò)將整個傷口堵上，并產(chǎn)生足夠的壓力止住涌血。利用仿生原理和技術(shù)，仿纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的止血材料直接應(yīng)用于傷口，可實現(xiàn)快速、可靠、高效止血的目的[4]。

圖1 XSTAT仿纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)止血原理示意圖（RevMedx公司）[4]

水凝膠敷料作為一種高含水量的吸水性高分子材料，可吸收創(chuàng)面滲出液，避免細(xì)菌感染，能有效形成利于傷口愈合的濕潤環(huán)境，是包扎止血材料的發(fā)展方向之一。以美國的Veti-Gel為代表，該凝膠有3個功能：（1）黏稠的膠體對流血的傷口有一定的封閉作用，可凝結(jié)傷口；（2）凝膠中含有“FactorⅫ”纖維蛋白，在接觸血液時變成纖維狀結(jié)構(gòu)，像一張大網(wǎng)鎖住血細(xì)胞；（3）凝膠中含有迅速激活血小板的功能成分，可促進(jìn)血液凝結(jié)，與纖維蛋白結(jié)合，完成凝血[5]。

在燒（創(chuàng)）傷包扎類水凝膠方面，北美救援公司研制了BurnTec系列敷料產(chǎn)品[6]。該水凝膠敷料以高質(zhì)量的醫(yī)用無紡布為支撐材料，表面復(fù)合水凝膠材料。敷料整體具備透濕、透氧和阻菌功能，同時可根據(jù)人體外形尺寸設(shè)計相應(yīng)的敷料規(guī)格，實現(xiàn)極好的包扎匹配性。

水凝膠燒傷敷料高含水、可保濕的特性可能會造成聚集大量傷口滲出液，易造成傷口感染，不利于傷口愈合，因此有必要引入創(chuàng)面負(fù)壓引流治療裝置。該裝置以水凝膠敷料作為創(chuàng)面接觸層，中間層為聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）、聚氨酯（polyurethane，PU）等高分子海綿材料，外層為生物半透膜材料。敷料中間層復(fù)合有套管，可以與引流沖洗機(jī)連接，方便傷口滲出液的引流，減輕水腫，減少污染，抑制細(xì)菌生長，能直接加快創(chuàng)面愈合。

美國波士頓大學(xué)Konieczynska等[7]設(shè)計了一種可溶解的水凝膠燒傷敷料?；趖hiol-thioester（巰基-硫酯）交換反應(yīng)原理，含有硫酯的聚乙二醇大分子與基于賴氨酸的樹枝狀分子在創(chuàng)面原位交聯(lián)形成水凝膠，覆蓋于燒傷創(chuàng)面；傷口愈合后，在水凝膠上滴加半胱氨酸甲基酯溶液，即可將水凝膠溶解去除，避免去除敷料而引起的疼痛及對新生組織的二次損傷。

幾種止血材料及產(chǎn)品詳見表1。

表1 止血材料及產(chǎn)品

2 高分子包扎止血材料研究現(xiàn)狀

以高分子材料為基材，制備包扎止血材料，具有廣泛的應(yīng)用前景。高分子止血材料包括單一止血功能包扎材料、抗菌止血包扎材料以及水凝膠類復(fù)合功能止血材料，各國學(xué)者相關(guān)研究也較多。

2.1 單一功能止血材料

2.1.1 有機(jī)-無機(jī)復(fù)合止血材料

以高分子材料為基材，添加無機(jī)物質(zhì)，制備有機(jī)-無機(jī)復(fù)合止血材料，止血效果良好。Dai等[16]采用改進(jìn)的溶膠-凝膠法和聚乙二醇分子印跡技術(shù)，優(yōu)化介孔二氧化硅干凝膠珠的結(jié)構(gòu)特性，用2%殼聚糖和5%聚乙二醇制備的介孔二氧化硅干凝膠珠止血效果最佳，且不產(chǎn)生放熱反應(yīng)，從而避免后續(xù)組織熱損傷，沒有表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒性。Feng等[17]研制了一種殼聚糖涂層硅藻二氧化硅止血劑，使用1%殼聚糖制備的殼聚糖-硅藻具有良好的生物相容性且對小鼠胚胎成纖維（MEF）細(xì)胞無毒性，同時具有良好的流體吸收性[液體質(zhì)量的（24.39±1.53）倍] 和理想的止血效果。Pourshahrestani等[18]通過凍干工藝，采用不同濃度Ga2O3的介孔生物活性玻璃（GaMBG 10、30和50 wt%）制備了含1%Ga-MBG-殼聚糖復(fù)合支架（Ga-MBG/CHT）。所制備的支架表現(xiàn)出＞79%的孔隙率并且吸水效果明顯增強(qiáng)，血液凝固和血小板黏附及聚集的能力均有提高，止血性能增加。Pan等[19]將海藻酸鋅（ZnAlg）中的Zn2+引入CS，制備表面具有ZnAlg組分的多孔CS@ZnAlg微球。復(fù)合微球具有外部和內(nèi)部互連的多孔結(jié)構(gòu)。與單一的殼聚糖微球相比，CS@ZnAlg微球在大鼠肝裂傷和尾部截肢模型中表現(xiàn)出更短的止血時間。

美國研制的QuikClot和我軍血盾止血產(chǎn)品效果均較明顯，但在使用過程中存在產(chǎn)熱灼傷組織的現(xiàn)象。將無機(jī)介孔硅和有機(jī)烷基化殼聚糖2種止血材料結(jié)合，可實現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)，同時避免熱灼傷問題。

在Chen等[20]的研究中，將介孔硅與烷基化殼聚糖復(fù)合，凍干處理之后制備有機(jī)-無機(jī)復(fù)合止血材料，如圖2所示。圖2（a）中海綿整體呈片狀和絲狀結(jié)構(gòu)，是烷基化殼聚糖高分子材料特性結(jié)構(gòu)，表面凸起是由于介孔硅聚集導(dǎo)致。圖2（b）中可看到介孔硅基本能均勻分布在烷基化殼聚糖內(nèi)，且不被完全覆蓋，部分介孔硅表面大孔依然可見。由于介孔硅所帶負(fù)電荷能激活血漿蛋白從而激活內(nèi)源性凝血，殼聚糖所帶正電荷能吸附紅細(xì)胞和血小板，從而促進(jìn)凝血，該止血海綿能同時發(fā)揮出介孔硅和殼聚糖的雙重止血性能，具有良好的止血效果與生物相容性，且對細(xì)胞無毒性。同時，相較高嶺土止血而言，短時產(chǎn)熱灼熱組織現(xiàn)象得到有效改善。

圖2 止血海綿結(jié)構(gòu)圖[20]

2.1.2 有機(jī)-有機(jī)復(fù)合止血材料

添加無機(jī)物質(zhì)制備有機(jī)-無機(jī)復(fù)合止血材料其止血效果良好，但無機(jī)材料不可吸收降解，可能會有殘留等問題，為復(fù)合材料的后續(xù)處理增加了一定的困難。添加有機(jī)材料，制備有機(jī)-有機(jī)復(fù)合止血材料，是復(fù)合止血材料的發(fā)展趨勢之一。

在Harkins等[21]的研究中，將殼聚糖與纖維素復(fù)合，制備復(fù)合凍干材料，實驗結(jié)果表明，復(fù)合材料對血液吸收速度較快，具有良好的止血效果，是優(yōu)良的止血敷料之一。Chan等[22]使用PolySTAT浸漬殼聚糖紗布，通過帶正電荷的殼聚糖紗布與帶負(fù)電荷的紅細(xì)胞細(xì)胞膜靜電相互作用引起紅細(xì)胞凝集，并通過組織黏連密封傷口而使傷口止血，表現(xiàn)出快速的血液吸收效果，可提高存活率。在Seon等[23]的研究中，將膠原蛋白和殼聚糖與重組巴曲酶（r-BAT）結(jié)合創(chuàng)造了一種新型敷料，以促進(jìn)更快速和更有效的止血。r-BAT含有不同于膠原蛋白和殼聚糖的血液凝固活性位點(diǎn)，會促進(jìn)協(xié)同凝血。研究結(jié)果表明，在混合敷料中，每種物質(zhì)都能保持止血特性，而且復(fù)合新型止血敷料可以對出血更加有效地進(jìn)行控制。

總之，以高分子為基材，添加有機(jī)、無機(jī)材料進(jìn)行復(fù)合制備止血敷料，具有良好的止血效果。

2.2 抗菌止血包扎材料

在止血過程中，存在感染等許多問題，如果得不到妥善解決，將致使傷口難以愈合，從而進(jìn)一步造成殘疾或死亡。常見的引起傷口部位感染的細(xì)菌包括金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、溶血性鏈球菌、銅綠假單胞菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等。因此，制備兼具抗菌功能的止血包扎材料至關(guān)重要。

Lu等[24]制備了一種增強(qiáng)微孔殼聚糖-Ag/ZnO復(fù)合敷料，具有高孔隙率和膨脹性，與殼聚糖基材相比，凝血功能和抗菌活性增強(qiáng)。細(xì)胞毒性與相容性試驗表明復(fù)合敷料的毒性非常低，且無毒性。Unnithan等[25]利用靜電紡絲法制備了一種抗菌PU-醋酸纖維素（cellulose acetate，CA）-玉米醇溶蛋白復(fù)合氈用于傷口敷料，通過將PU與2種生物聚合物（CA和玉米醇溶蛋白）物理共混來制備直徑為400～700 nm的抗菌電紡納米纖維支架。PU用作基礎(chǔ)聚合物，與CA和玉米醇溶蛋白混合以獲得所需的性質(zhì)，具有更好的親水性，優(yōu)異的細(xì)胞附著、增殖和凝血能力。將抗微生物劑硫酸鏈霉素?fù)饺腚娂徖w維中，可提高抗革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細(xì)菌等微生物能力。Zhao等[26]開發(fā)了基于季銨化殼聚糖接枝聚苯胺聚合物以及苯甲醛基官能化的聚乙二醇和聚甘油癸二酸酯共聚物作為抗菌、抗氧化敷料，用于皮膚傷口愈合，具有良好的自愈合性、電活性、自由基清除能力、抗菌活性、黏合性、導(dǎo)電性、溶脹率和生物相容性。Sundaram等[27]研究了一種幾丁質(zhì)-纖維蛋白（CH-FB）復(fù)合材料，其中含有替加環(huán)素的明膠納米顆粒（tGNP），用于控制出血和預(yù)防細(xì)菌感染，能夠進(jìn)行體內(nèi)止血，且對金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、大腸桿菌及其臨床分離株具有良好的抗菌效果。El-Shanshory[28]利用靜電紡絲技術(shù)制備了負(fù)載鹽酸環(huán)丙沙星（ciphcl）的PVA/再生絲素蛋白（SF）復(fù)合納米纖維和PVA/羧甲基纖維素鈉（NaCMC）復(fù)合納米纖維作為傷口敷料，其對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌性和一定的止血性能，同時能夠促進(jìn)細(xì)胞黏附和增殖，具有低細(xì)胞毒性。

2.3 水凝膠類止血包扎材料

水凝膠是網(wǎng)絡(luò)聚合物（天然或合成聚合物）體系，其在水或生物流體存在下極大地溶脹，溶脹程度取決于親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)的比例。水凝膠還具有模擬生物組織的能力，因為它們具有顯著的吸水能力和柔韌性，在止血功能的基礎(chǔ)上，水凝膠可吸收多余的組織液并保持傷口環(huán)境潮濕，加速愈合，同時可起到鎮(zhèn)靜止痛作用。

關(guān)于水凝膠止血敷料的研制也較多。Golafshan等[29]開發(fā)了一種新型納米雜化互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠，由水松石（LAP）、PVA-海藻酸鹽組成。與PVA-海藻酸鹽相比，摻入2 wt%的合成鋰皂石的LAP-PVA-海藻酸鹽納米雜化水凝膠機(jī)械強(qiáng)度增強(qiáng)2倍，溶脹能力降低3倍，對人成骨肉瘤細(xì)胞（MG63）和小鼠成纖維細(xì)胞（L929）的生物相容性好，且能夠促進(jìn)止血。Gaharwar等[30]提出了由合成硅酸鹽納米片和明膠作為可注射止血劑，組成納米復(fù)合水凝膠。這可使體外血液凝固時間減少77%，并形成穩(wěn)定的凝塊-凝膠系統(tǒng)。體內(nèi)試驗表明，納米復(fù)合材料具有生物相容性，能夠在其他致命的肝臟撕裂中促進(jìn)止血。Chen等[31]通過乳液交聯(lián)法將四環(huán)素鹽酸鹽（TH）的明膠微球（GMs）負(fù)載到氧化藻酸鹽-羧甲基殼聚糖（OAlg-CMCS）水凝膠中以制備復(fù)合凝膠敷料。含有30 mg/ml微球的凝膠敷料顯示出更適合的傷口愈合穩(wěn)定性和機(jī)械性能，體外藥物釋放結(jié)果表明，與純水凝膠和微球相比，負(fù)載TH可以從復(fù)合凝膠敷料中持續(xù)釋放。此外，止血的同時對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出強(qiáng)大的抑制作用，在治療止血、細(xì)菌感染方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

3 展望

以高分子材料為基礎(chǔ)，利用各種有機(jī)、無機(jī)材料，從單一功能包扎止血材料，到兼具高效抗菌效果止血材料以及多功能水凝膠類材料，各類包扎止血材料各有其優(yōu)點(diǎn)，在戰(zhàn)創(chuàng)傷中具有重要應(yīng)用。如何制備更加高效快速止血、加速傷口愈合的包扎止血材料，是未來研究的重點(diǎn)。