馮霄嬋 楊 悅

1.沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院 遼寧沈陽 110016 2.國際食品藥品政策與法律研究中心 遼寧沈陽 110016

提高藥品可及性是促進(jìn)公共衛(wèi)生與經(jīng)濟(jì)發(fā)展的必要條件，藥品的可負(fù)擔(dān)性是確保藥品可及性的關(guān)鍵要素。[1]仿制藥與原研藥的活性成分、規(guī)格、劑型和給藥途徑相同，且經(jīng)證明與原研藥具有生物等效性后方可上市，但由于仿制藥生產(chǎn)商無需重復(fù)耗時(shí)長、成本高的臨床試驗(yàn)以證明有效性和安全性，因此仿制藥價(jià)格遠(yuǎn)低于原研藥。仿制藥的推廣使用有利于控制醫(yī)療成本支出，研究表明，2006—2016年低成本仿制藥可及性的提高為美國醫(yī)療系統(tǒng)節(jié)約支出1.67萬億美元。[2]

仿制藥替代(generic substitution)也被稱為“藥品選擇”(drug product selection)或“藥品替換”(drug product interchange)，指用經(jīng)批準(zhǔn)的、與原研藥臨床效果相同的仿制藥代替原研藥進(jìn)行臨床使用。在聯(lián)邦政府及美國FDA的指導(dǎo)下，美國各州分別制定仿制藥替代政策，為仿制藥的使用提供保障與支持，充分體現(xiàn)監(jiān)管部門在鼓勵創(chuàng)新的同時(shí)，提高藥品可及性和可負(fù)擔(dān)性的理念。本文介紹美國仿制藥替代使用的立法過程、具體政策和措施，探討我國藥品監(jiān)管改革及仿制藥一致性評價(jià)背景下的仿制藥替代使用政策。

1 美國鼓勵仿制藥替代的制度變遷

1.1 探索階段——從限制到支持仿制藥替代使用

美國仿制藥替代使用的歷史悠久，且經(jīng)歷了從嚴(yán)格限制到接納支持的政策轉(zhuǎn)變。20世紀(jì)50年代，美國市場對仿制藥的質(zhì)量和療效持質(zhì)疑態(tài)度，超過40個(gè)州嚴(yán)格禁止藥師在調(diào)配藥品時(shí)用仿制藥替代醫(yī)師處方中的原研藥，以此保障高質(zhì)量原研藥的可及性。[3]60年代開始，F(xiàn)DA要求仿制藥應(yīng)與原研藥具有相同的療效和安全性。1966年FDA建立藥效研究實(shí)施(Drug Efficacy Study Implementation, DESI)審查機(jī)制，通過開展藥效評價(jià)確保仿制藥的安全性和有效性，對于僅在新藥申請中證明藥品安全性的企業(yè)，要求其補(bǔ)充證明有效性。到1984年，DESI共完成3 443個(gè)產(chǎn)品的有效性審查，并發(fā)現(xiàn)1 051個(gè)產(chǎn)品不具有有效性。[4]對仿制藥質(zhì)量和療效的評價(jià)將科學(xué)技術(shù)與藥品上市使用有效銜接，為美國后期開展仿制藥替代及立法奠定良好的質(zhì)量基礎(chǔ)。[5]這一時(shí)期，公眾對仿制藥的認(rèn)知程度不斷提高，藥師在藥品選擇方面發(fā)揮的影響和作用越來越大，美國政府、行業(yè)組織以及各利益相關(guān)方開始轉(zhuǎn)變對仿制藥替代使用的態(tài)度，逐步肯定仿制藥對于醫(yī)療成本控制的作用，并鼓勵充分發(fā)揮藥師在仿制藥替代使用方面的影響力。為使患者能夠獲得價(jià)格更低廉的藥品，美國制藥協(xié)會(American Pharmaceutical Association ，APhA)倡導(dǎo)允許藥師幫助患者進(jìn)行藥品選擇，在APhA的倡導(dǎo)下，到20世紀(jì)70年代，美國的大部分州廢除了禁止仿制藥替代的法律。此外，美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會(Federal Trade Commission, FTC)在1976年的調(diào)查顯示，對于消費(fèi)者而言，強(qiáng)制使用原研藥的政策導(dǎo)致了更高的治療支付成本，為提高藥品可負(fù)擔(dān)性，低價(jià)仿制藥替代使用迫在眉睫。[6]FTC建議允許藥師在調(diào)配藥品時(shí)使用仿制藥替代原研藥，通過鼓勵仿制藥與原研藥的競爭為國家醫(yī)療系統(tǒng)節(jié)約支出。

1.2 發(fā)展階段——州法律四種替代使用模式

美國1984 年實(shí)施的《藥品價(jià)格競爭與專利期補(bǔ)償法》(Hatch-Waxman法案)建立仿制藥的簡略新藥申請(ANDA)途徑。仿制藥生產(chǎn)商僅需證明仿制藥與原研藥的活性成分、規(guī)格、劑型和給藥途徑相同，且與原研藥相比具有生物等效性，無需通過臨床試驗(yàn)即可證明其安全性和有效性。Hatch-Waxman法案的實(shí)施不但極大簡化并促進(jìn)了仿制藥上市，對于仿制藥的替代使用也具有重要意義，其推動美國各州法律逐步建立和發(fā)展仿制藥替代制度，以進(jìn)一步鼓勵仿制藥上市后的使用。1987年，美國的50個(gè)州均已制定或已修訂關(guān)于鼓勵仿制藥替代使用的州法律。[7]美國各州的仿制藥替代法律各不相同，但均涉及藥師及患者的重要作用。

1.2.1 強(qiáng)制與非強(qiáng)制性的仿制藥替代法律

強(qiáng)制性(mandatory)法律，即在處方藥品有替代選擇的情況下，明確要求藥師使用仿制藥替代原研藥。弗羅里達(dá)州法律第465.025(c)(2)條規(guī)定：“除非藥品購買者有其他要求，否則藥師收到含有原研藥的處方后，應(yīng)選擇價(jià)格較低仿制藥替代?！?/p>

非強(qiáng)制性(permissive)法律，即相對寬松的仿制藥替代法律，給予藥師選擇是否進(jìn)行藥品替換的權(quán)利。阿拉斯加州法律(AS 08.80)第295(b)條規(guī)定：“除非明確要求僅可按照處方調(diào)配藥品，藥師可以在獲得患者同意的情況下，將處方藥品替換為藥學(xué)等效藥品(pharmaceutical equivalents)。”

1.2.2 需要獲得患者同意與默認(rèn)患者同意的仿制藥替代法律

需要獲得患者同意。藥師與患者就藥品替換問題進(jìn)行事先溝通，告知替換藥品與原研藥品的治療效果相同及價(jià)格差異的事實(shí)，患者可以選擇是否接受將原處方藥品替換的建議。明尼蘇達(dá)州《仿制藥替代法》(P.L.1163, No.259)第3(b)條規(guī)定：“調(diào)配藥品時(shí)使用任何藥品進(jìn)行替代的任何藥師應(yīng)通知接受處方的患者，同時(shí)告知原研藥與替代藥品的價(jià)格差異，接受處方的患者可拒絕使用仿制藥替代原處方藥品。”

默認(rèn)患者同意。這種情況下，假定患者同意進(jìn)行藥品替換，因此藥師不再征求患者意見，而僅需要在藥品標(biāo)簽上表明藥品替換的事實(shí)。馬薩諸塞州法律第12D條規(guī)定：“藥師可以使用可互換產(chǎn)品調(diào)配藥品，且應(yīng)在藥品標(biāo)簽上注明藥品替換的事實(shí)，標(biāo)注替換藥品名稱。”

根據(jù)上述兩個(gè)主題的隨機(jī)組合，各州規(guī)定的藥師和患者選擇權(quán)的仿制藥替代法律可具體分為四種類型：強(qiáng)制且需要獲得患者同意、非強(qiáng)制且需要獲得患者同意、強(qiáng)制且默認(rèn)患者同意以及非強(qiáng)制且默認(rèn)患者同意。各州的仿制藥替代具體法律選擇如圖1、表1。

圖1 美國四種類型仿制藥替代模式州法律數(shù)量

序號州是否需要獲得患者同意是否強(qiáng)制要求替代使用1阿拉巴馬Alabama 是否2阿拉斯加Alaska 是否3亞利桑那Arizona 是否4阿肯色Arkansas 是否5加利福尼亞California 是否6科羅拉多州Colorado是否7康涅狄格Connecticut是否8特拉華Delaware是否9佛羅里達(dá)Florida 是是10格魯吉亞Georgia 是否11夏威夷Hawaii 是是12愛達(dá)荷州Idaho 是否13愛荷華州Iowa 是否14伊利諾伊Illinois 否否15印地安那Indiana是否16堪薩斯Kansas 是否17肯塔基Kentucky 是是18路易斯安那州Louisiana 是否19緬因州Maine 是否20馬里蘭Maryland 是否

(續(xù))

數(shù)據(jù)來源：美國國家藥學(xué)委員會(NABP)2006年的藥品州法律調(diào)查[8]，以“generic substitution”為關(guān)鍵詞索查閱美國各州法律統(tǒng)計(jì)得出(截至2018年3月)

1.3 調(diào)整階段——非強(qiáng)制和提前獲得患者同意是多數(shù)州的法律選擇

進(jìn)入21世紀(jì)后，美國各州對仿制藥替代政策進(jìn)行調(diào)整，以適應(yīng)不斷變化的藥品使用情況。2008年，明尼蘇達(dá)州、密西西比州、紐約州、賓夕法尼亞和西弗吉尼亞州由強(qiáng)制性法律轉(zhuǎn)變?yōu)榉菑?qiáng)制性法律。阿拉巴馬州則于2009年由默認(rèn)患者同意轉(zhuǎn)變?yōu)樾枰崆矮@得患者同意。[9]在仿制藥替代法律最初立法到發(fā)展調(diào)整的進(jìn)程中，大多數(shù)州傾向選擇非強(qiáng)制性且需要提前獲得患者同意仿制藥替代的法律制度，即同時(shí)賦予藥師和患者更大選擇權(quán)。

2 美國仿制藥替代的制度設(shè)計(jì)

2.1 突出藥師在仿制藥替代中的重要作用

美國由藥師對醫(yī)師的處方藥品進(jìn)行調(diào)配，各州藥品替代法通過監(jiān)管藥師的調(diào)配藥品行為鼓勵仿制藥的替代使用。除非處方醫(yī)師在處方中明確表示“為達(dá)到醫(yī)療效果必須選擇原研藥(brand medically necessary)”或“按所寫處方調(diào)配(dispense as written)”，藥師有權(quán)調(diào)配可替換的仿制藥。根據(jù)各州法律，在有可替代藥品的情況下，大部分州賦予藥師藥品選擇權(quán)，仍允許藥師自行選擇是否替代使用仿制藥，少部分州明確規(guī)定藥師必須使用仿制藥替代調(diào)配藥品。強(qiáng)制性仿制藥替代州法律和非強(qiáng)制性仿制藥替代州法律均充分體現(xiàn)了藥師在仿制藥替代決策中的重要作用。同時(shí)，美國部分州法律明確規(guī)定藥師可進(jìn)行仿制藥替代決策，且這種替代決策不會為其造成更大負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步鼓勵藥師在調(diào)配藥品時(shí)使用仿制藥替代。如阿拉斯加州法律(AS 08.80)第295(b)條規(guī)定：“進(jìn)行藥品替換的藥師行為若符合本法規(guī)定，將不會承擔(dān)與未替換藥品(即使用原處方藥品)相比更大的法律責(zé)任?！?/p>

2.2 增強(qiáng)患者仿制藥替代使用的選擇權(quán)

美國各州的仿制藥替代法律不僅關(guān)注藥師的調(diào)配行為，還極大重視作為接受仿制藥替代行為主體的患者的選擇權(quán)。根據(jù)各州法律，藥師若選擇或被強(qiáng)制要求進(jìn)行仿制藥替代，大部分州(38個(gè)州)要求提前告知患者，由藥師與患者溝通關(guān)于替代仿制藥的療效、價(jià)格等信息，最終由患者決定是否選擇仿制藥代替處方原研藥使用。尊重患者選擇，努力提高患者對仿制藥的認(rèn)可和信心成為美國各州制定并實(shí)施仿制藥替代法律的最終目標(biāo)。

2.3 強(qiáng)調(diào)仿制藥的可替代性

美國部分州要求根據(jù)FDA制定頒布的橙皮書，確定仿制藥是否可替換使用。截至2015年，弗羅里達(dá)州、馬薩諸塞州和猶他州等15個(gè)州制定建議替代的仿制藥處方目錄(positive drug formulary)，其中的藥物被認(rèn)為是藥學(xué)等效藥品且可以互換使用；5個(gè)州(阿肯色州、肯塔基州、密蘇里州、卡羅萊納州和賓夕法尼亞州)制定不建議替代的藥品處方目錄(negative drug formulary)[10]，其中列出的藥品不屬于等效藥品，無處方醫(yī)師允許不可互換使用；其他州則未建立可替代或不可替代的藥品目錄。個(gè)別州還頒布關(guān)于狹窄治療指數(shù)藥品(narrow therapeutic index, NTI)的法律，規(guī)定NTI藥品不可替代使用。狹窄治療指數(shù)藥品是指劑量或血液濃度的微小差異可能導(dǎo)致嚴(yán)重治療失敗、威脅生命的不良反應(yīng)，或?qū)е鲁掷m(xù)或嚴(yán)重的殘疾或行為能力喪失的藥品。[11]FDA認(rèn)為應(yīng)對NTI藥品建立更嚴(yán)格的質(zhì)量和生物等效性標(biāo)準(zhǔn)，以確保NTI藥品的安全性和有效性。但由于確定藥品可能引起的嚴(yán)重后果十分困難，目前尚無統(tǒng)一且明確的NTI分類標(biāo)準(zhǔn)，NTI藥品目錄由各州自愿自行確定。

卡羅萊納州藥學(xué)委員會建議三類藥物不能用仿制藥替代：(1)狹窄治療指數(shù)藥品; (2)倍美力或合成甲狀腺素;(3)以下類別藥品：抗凝劑、抗驚厥藥、抗哮喘藥(特別是緩釋制劑)、胰島素和強(qiáng)心苷?？纤葜贫∟TI藥品目錄，其州法律第2-116條(201 KAR 2:116)規(guī)定的NTI藥品包括強(qiáng)心苷類藥品、抗癲癇藥、抗心律失常藥、共軛雌激素(天然雌激素混合物)與酯化雌激素(人造雌激素混合物)、抗凝血藥、哮喘藥(茶堿)和甲狀腺制劑。對于這些藥品，除非FDA認(rèn)定這些藥品具有治療等效性并將其列于橙皮書中，否則不可在臨床治療中替代使用。

2.4 積極鼓勵醫(yī)師在處方中使用仿制藥

盡管藥師在各州仿制藥替代法律中的作用顯著，但醫(yī)師處方行為對仿制藥替代使用的影響也不可忽視。2011年對美國506位醫(yī)師的調(diào)查結(jié)果顯示，超過23%的醫(yī)師對仿制藥的療效持負(fù)面態(tài)度，且超過1/4的醫(yī)師不會在處方中首選仿制藥。[12]美國范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心為鼓勵醫(yī)師在處方中使用仿制藥，建立了具有仿制藥替代決策支持的電子處方系統(tǒng)(Rxstar)，顯著增加了該中心的仿制藥處方量，且隨時(shí)間推移仿制藥處方量持續(xù)提高。[14]醫(yī)師可通過檢索Rxstar電子處方系統(tǒng)，得到一份適用藥物列表，其中仿制藥以粗體字出現(xiàn)在列表頂部，而較昂貴的原研藥以稍小、非加粗字體顯示在列表下方。電子處方系統(tǒng)發(fā)布和實(shí)施的3年期間，該醫(yī)學(xué)中心的仿制藥處方率從32.1%增至54.2%。與傳統(tǒng)的手寫處方相比，電子處方系統(tǒng)節(jié)約了醫(yī)師的處方時(shí)間，仿制藥替代決策輔助工具又給予醫(yī)師更多的時(shí)間考慮是否使用仿制藥處方，融合先進(jìn)科學(xué)技術(shù)的電子處方輔助模式對于鼓勵仿制藥替代使用具有積極意義。

2.5 FDA發(fā)布橙皮書為仿制藥替代提供技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

為確定可替代使用的藥品及不可替代使用的藥品，20世紀(jì)70年代末，美國各州開始向FDA提交大量請求幫助制定替代藥品范圍的申請。各州藥品使用情況及法律標(biāo)準(zhǔn)不同，針對每個(gè)州限定不同的替代藥品范圍實(shí)施難度大，但FDA認(rèn)為其有責(zé)任基于普遍性標(biāo)準(zhǔn)制定一份處方藥清單，以供各州參考。1978年5月31日，各州政府收到FDA關(guān)于制定經(jīng)安全性和有效性評價(jià)而批準(zhǔn)的處方藥目錄的通知。1980年，F(xiàn)DA發(fā)布第一版《經(jīng)治療等效性評價(jià)的已批準(zhǔn)藥品目錄》(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)，即所謂的“橙皮書”，2018年橙皮書已發(fā)布第38版。[14]橙皮書中包括對多源處方藥(multisource prescription drug)的治療等效性評價(jià)。多源處方藥僅限于FDA根據(jù)FD&CA法案第505條批準(zhǔn)的，由多個(gè)生產(chǎn)商生產(chǎn)的藥學(xué)等效藥品(pharmaceutical equivalents)，即具有相同活性成分、劑型、規(guī)格、濃度和給藥途徑的藥品，形狀、刻痕、釋放機(jī)理、包裝、輔料(包括著色劑、矯味劑、防腐劑)、有效期、說明書及貯藏條件等可能存在差異。此類產(chǎn)品具有治療等效性代碼，產(chǎn)品信息以粗體并加下劃線顯示。A類治療等效性代碼表明該藥品與其他藥學(xué)等效藥品具有治療等效性(表2)。這意味著通過FDA安全性和有效性評價(jià)的仿制藥被列入橙皮書中，各州可以根據(jù)橙皮書明確具有治療等效性的仿制藥范圍。對于需要進(jìn)行仿制藥替代決策的藥師來說，具有A類治療等效性代碼的仿制藥是重要的參考依據(jù)。

表2 橙皮書中具有治療等效性的藥品類型

橙皮書明確表示，治療等效性評價(jià)與仿制藥替代沒有必然關(guān)系。治療等效性評價(jià)是基于證據(jù)的科學(xué)判斷，而仿制藥替代使用涉及各州政府旨在降低患者藥品成本的社會政策和經(jīng)濟(jì)政策。橙皮書中的安全性和有效性評價(jià)可被用于向各州醫(yī)療機(jī)構(gòu)、處方醫(yī)師、藥師提供公開信息及建議，以提高仿制藥替代選擇的公眾認(rèn)知度，形成醫(yī)療成本控制意識。橙皮書是推薦性目錄，其中的治療等效性評價(jià)并非FDA根據(jù)FD&CA法案進(jìn)行的可影響藥品合法性的行為，具有治療等效性的仿制藥僅作為參考依據(jù)，不應(yīng)視為對可替代處方、調(diào)配或使用仿制藥的強(qiáng)制規(guī)定。

2.6 在醫(yī)保系統(tǒng)中鼓勵仿制藥替代

美國醫(yī)保系統(tǒng)主要以Medicare和Medicaid為主，醫(yī)保系統(tǒng)從采購到使用環(huán)節(jié)影響藥品選擇，鼓勵仿制藥替代。

2.6.1 分層級的患者支付費(fèi)用

42U.S.C第423.104(d)(2)(ii)條規(guī)定，Medicare處方藥計(jì)劃可進(jìn)行分級共付(tiered copayment)，即對于不同級別藥品，患者支付的固定金額不同，醫(yī)保支付金額不同。大部分處方藥計(jì)劃將報(bào)銷目錄分為3級或4級，藥品級別越低，醫(yī)保支付費(fèi)用越高，患者支付費(fèi)用越低。仿制藥一般被歸類為最低級。在價(jià)格談判中獲得良好折扣價(jià)格的優(yōu)選(preferred)原研藥及未獲得良好折扣價(jià)格的非優(yōu)選(non-preferred)原研藥級別較高，罕見病用藥和擁有專利的創(chuàng)新藥成本極高，一般作為特殊級別，患者支付費(fèi)用最高或需按照固定比例支付費(fèi)用(表3)。[15]

表3 四級藥品目錄的患者支付費(fèi)用示例

在Medicare處方藥計(jì)劃中，90%的仿制藥患者支付價(jià)格低于20美元，而僅有39%的原研藥患者支付價(jià)格低于20美元。[2]這種分層級的患者支付政策可有效引導(dǎo)患者購買仿制藥。

2.6.2 設(shè)置支付上限引導(dǎo)采購方購買仿制藥

根據(jù)《平價(jià)醫(yī)療法案》(42U.S.C.447.514)，在Medicaid計(jì)劃中，醫(yī)療保險(xiǎn)與救助中心(CMS)為全國零售藥房的多源處方藥設(shè)置支付上限，即聯(lián)邦支付上限(federal upper limit, FUL)。FUL為最新報(bào)告的月平均批發(fā)價(jià)(AMP)的175%。此外，各州Medicaid計(jì)劃還設(shè)置低于FUL的最高支付價(jià)格(maximum allowable cost, MAC)。截至2016年9月，美國43個(gè)州及華盛頓特區(qū)均建立多源處方藥的MAC作為控制藥品費(fèi)用措施。[16]支付上限的設(shè)置鼓勵采購環(huán)節(jié)多源處方藥的仿制藥替代，采購方購買價(jià)格低廉的仿制藥可有效控制藥品費(fèi)用。

2.6.3 通過配藥費(fèi)鼓勵藥師仿制藥替代

專業(yè)配藥費(fèi)是指除門診處方藥自身成本以外，每次配藥所需的專業(yè)費(fèi)用。配藥費(fèi)涵蓋確保將藥物傳遞給Medicaid參保人的藥房成本，包括但不限于藥劑師調(diào)配處方所需的時(shí)間和服務(wù)費(fèi)用以及一般管理費(fèi)用。通常Medicaid為仿制藥處方支付的配藥費(fèi)高于原研藥配藥費(fèi)。如在阿肯色州，仿制藥與優(yōu)選原研藥的配藥費(fèi)為10.5美元，而其他原研藥配藥費(fèi)為9美元。[17]對調(diào)配仿制藥給予更高的配藥費(fèi)可從經(jīng)濟(jì)層面提高藥師收入，有效鼓勵藥師進(jìn)行仿制藥替代。

2.7 開展仿制藥的認(rèn)知教育

研究表明，與患者就仿制藥問題進(jìn)行的溝通及患者對仿制藥的接受程度與仿制藥替代使用密切相關(guān)[18]，而提高仿制藥的公眾認(rèn)知程度和對替代信心程度的關(guān)鍵因素在于提供充足的仿制藥相關(guān)信息和開展患者教育。

美國制藥行業(yè)對仿制藥的態(tài)度經(jīng)歷了從質(zhì)疑、接納到信任的轉(zhuǎn)變過程。對于普通產(chǎn)品來說，公眾通常認(rèn)為價(jià)格更低意味著質(zhì)量更差，當(dāng)將這種觀念同樣轉(zhuǎn)移至仿制藥與原研藥的比較時(shí)，會產(chǎn)生對仿制藥質(zhì)量的誤解。FDA調(diào)查顯示，美國患者對仿制藥的常見誤解包括：安全性低、療效差、起效慢、不安全、生產(chǎn)設(shè)施不符合標(biāo)準(zhǔn)等。[19]FDA為加強(qiáng)社會各界的仿制藥認(rèn)知而開展一系列宣傳教育工作，如印發(fā)宣傳冊，在地鐵、廣場等公共場所以及藥房等患者聚集處張貼海報(bào)，在FDA官方網(wǎng)站上發(fā)布仿制藥相關(guān)知識，不斷強(qiáng)調(diào)仿制藥具有安全性、有效性且經(jīng)過FDA的批準(zhǔn)。[20]針對患者對仿制藥的常見誤解，F(xiàn)DA采取針對性政策和措施：(1)以仿制藥的生物等效性消除對有效性的誤解。FDA的仿制藥審批程序嚴(yán)格，不僅藥學(xué)等效，且需要通過生物等效性試驗(yàn)證明其有效性與安全性。不符合生物等效性標(biāo)準(zhǔn)的仿制藥無法獲得上市許可，患者無法獲得這些藥品。患者了解仿制藥的審批程序并獲知使用仿制藥與原研藥的風(fēng)險(xiǎn)效益相同時(shí)，可能將更傾向于使用仿制藥。[21](2)以仿制藥的生產(chǎn)監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)消除安全性誤解。雖然仿制藥通過簡略新藥申請途徑上市，但仿制藥與原研藥按照相同的GMP標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)。FDA平均每年執(zhí)行生產(chǎn)場地檢查3 500次[22]，以確保生產(chǎn)符合標(biāo)準(zhǔn)并確保生產(chǎn)產(chǎn)品的安全性。

3 美國仿制藥替代的制度實(shí)施效果

3.1 仿制藥使用比例大幅提高

相關(guān)數(shù)據(jù)表明，1984年Hatch-Waxman法案的實(shí)施以來，美國處方藥市場份額中的仿制藥占比，即仿制藥的處方量占比呈現(xiàn)倍數(shù)增加趨勢。1984年仿制藥處方量占比19%，1996年為43%，到2016年則達(dá)到89%。[23]

3.2 藥品費(fèi)用節(jié)約效果

美國鼓勵仿制藥替代政策的實(shí)施不僅提高了美國仿制藥的使用比例，而且大大節(jié)約了藥品費(fèi)用支出。2016年，美國處方藥市場中仿制藥處方量占比近九成，而其藥品費(fèi)用支出占比僅為26%(1 161億美元)，相比之下，處方量較少的原研藥藥品費(fèi)用支出則達(dá)到3 339億美元，占74%。2016年，仿制藥為Medicare節(jié)約藥品費(fèi)用770億美元，平均為每位參保者節(jié)約1 883美元；為Medicaid節(jié)約費(fèi)用379億美元，即平均每位參保者節(jié)約512美元。[2]

3.3 面臨挑戰(zhàn)

3.3.1 尊重患者選擇與提高仿制藥可及性的平衡

多數(shù)州的法律尊重患者選擇，而在法律實(shí)施過程中，提高仿制藥替代使用率的障礙往往來自于患者本身。即使各州要求或強(qiáng)制要求藥師在調(diào)配藥品時(shí)替代使用仿制藥，仿制藥能否在臨床治療中被替代使用最終仍由患者決定。由于知識背景差異，藥師相比于患者可能更容易接受仿制藥替代，雖然公眾對仿制藥的質(zhì)量信心逐步提高，但在面對臨床治療選擇時(shí)，大多數(shù)患者并不傾向于使用仿制藥。對辛伐他汀仿制藥替代使用情況的一項(xiàng)調(diào)查研究表明，是否需要提前獲得患者同意對于仿制藥的替代使用率影響最大，需要獲得患者同意的政策使仿制藥替代使用率降低25%。[24]患者對于仿制藥的態(tài)度似乎有些矛盾，認(rèn)同鼓勵仿制藥替代使用的患者中，在面臨自身的治療選擇時(shí)則不會使用仿制藥替代(約占12%)。[25]在需要獲得患者同意可能意味著降低仿制藥替代使用率的情況下，大多數(shù)州仍以尊重患者為前提開展和推進(jìn)仿制藥替代。各州通過加強(qiáng)患者教育，加強(qiáng)藥師與患者的溝通以提高仿制藥替代使用的患者信任度，最大程度地在尊重患者選擇與提高仿制藥可及性間取得平衡。

3.3.2 替代使用的仿制藥范圍限定

美國各州根據(jù)FDA橙皮書中的治療等效性藥品判斷可替代的藥品范圍，而對于不可替代的藥品范圍尚無明確的指導(dǎo)目錄。行業(yè)組織及處方醫(yī)師對于部分NTI藥品使用仿制藥替代后能否產(chǎn)生相同的治療效果存在爭議。如抗癲癇藥物的仿制藥替代可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥。[26]美國藥品醫(yī)療研究院(Academy of Managed Care Pharmacy ，AMCP)等組織認(rèn)為，對于特殊藥品，尤其是NTI藥品，藥師應(yīng)與處方醫(yī)師進(jìn)行溝通和協(xié)商，基于專業(yè)知識判斷仿制藥是否能成為原研藥的合理替代藥品。[27]為確保參比制劑與仿制NTI藥物之間的可替換性，美國仿制藥辦公室(OGD)也嘗試分析多種藥品批準(zhǔn)數(shù)據(jù)、安全性及有效性數(shù)據(jù)，在上市前審查和上市后監(jiān)管階段采取措施，同時(shí)加強(qiáng)患者溝通、制定特定藥品(如抗癲癇藥卡馬西平)的生物等效性指南(表4)。

表4 仿制藥辦公室為確保仿制NTI藥物可替換的主要措施

注：FAERS為FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)

4 啟示與建議

美國將鼓勵仿制藥替代寫入法律，確保仿制藥替代的合理性，在實(shí)現(xiàn)藥品可及性提高、控制醫(yī)療成本等目標(biāo)的同時(shí)，保護(hù)和促進(jìn)公眾健康。美國在創(chuàng)新藥為主體的市場環(huán)境下進(jìn)行仿制藥替代，而我國藥品市場環(huán)境創(chuàng)新不足，以仿制藥為主體。2017年發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》以簡化審批和鼓勵創(chuàng)新為主線改革我國藥品監(jiān)管模式，并大力開展仿制藥一致性評價(jià)。當(dāng)前我國藥品監(jiān)管政策改革的時(shí)期與美國仿制藥替代制度的探索建立階段極為類似，國內(nèi)監(jiān)管部門對仿制藥進(jìn)行科學(xué)評價(jià)以確保質(zhì)量療效，但公眾認(rèn)知程度和接納程度有待提高，制度措施仍不完善。我國應(yīng)通過法律支持和政策引導(dǎo)等手段促進(jìn)仿制藥的使用，提高藥品可及性，建立適合我國國情的仿制藥替代制度。

4.1 將鼓勵仿制藥替代納入法律體系

美國仿制藥替代使用的制度實(shí)施效果表明，將鼓勵仿制藥替代納入現(xiàn)有法律體系是實(shí)現(xiàn)控制藥品費(fèi)用的必然選擇，控制藥品費(fèi)用是實(shí)施仿制藥替代的根本驅(qū)動力。法律應(yīng)允許醫(yī)師使用仿制藥替代原研藥開具處方；授予藥師仿制藥替代權(quán)，在告知患者并獲得患者同意后可實(shí)施仿制藥替代。

4.2 明確仿制藥替代使用的范圍

《中國上市藥品目錄集》應(yīng)承擔(dān)FDA橙皮書對確定仿制藥替代使用范圍的科學(xué)指導(dǎo)作用，各地監(jiān)管部門可以此為基礎(chǔ)建立可替代藥品目錄，從風(fēng)險(xiǎn)控制角度制定不可替代的藥品目錄。我國的藥品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)尚未關(guān)注缺乏療效的藥品報(bào)告，為確定不可替代仿制藥，應(yīng)對已經(jīng)批準(zhǔn)的仿制藥和通過一致性評價(jià)的仿制藥進(jìn)行臨床療效監(jiān)測，識別和判斷療效不佳的藥品，建立仿制藥動態(tài)療效評價(jià)和反饋機(jī)制，指導(dǎo)仿制藥的合理替代使用。

4.3 通過醫(yī)保系統(tǒng)鼓勵仿制藥替代

醫(yī)保支付系統(tǒng)對鼓勵患者使用和藥師調(diào)配仿制藥具有重要作用，當(dāng)期我國的醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)單一，且弱化藥師的處方調(diào)配作用，不利于仿制藥替代制度的實(shí)施。應(yīng)建立分層級的醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)，對仿制藥、新藥設(shè)定不同的支付價(jià)格和標(biāo)準(zhǔn)，通過醫(yī)保支付間接鼓勵患者使用仿制藥，有效控制藥品費(fèi)用。同時(shí)給予藥師更多權(quán)力和獎勵，激勵其調(diào)配仿制藥。

4.4 加強(qiáng)仿制藥安全療效的宣傳教育

美國公眾對仿制藥的態(tài)度經(jīng)歷從懷疑到接納認(rèn)可的轉(zhuǎn)變，我國當(dāng)前正處于公眾對仿制藥態(tài)度轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵時(shí)期。2018年4月3日發(fā)布的《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見》指出，衛(wèi)生健康、藥品監(jiān)管、醫(yī)療保障等部門在提升公眾國產(chǎn)仿制藥信心方面應(yīng)發(fā)揮宣傳引導(dǎo)作用。應(yīng)著力就仿制藥的安全療效問題提高公眾認(rèn)知度，推進(jìn)仿制藥替代制度的建立和實(shí)施。

作者聲明本文無實(shí)際或潛在的利益沖突。