陳永法 厲琴慧 伍 琳

中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院 江蘇南京 211198

新藥審評，即依照法定程序及相關要求，由申請人提出新藥臨床試驗或新藥上市申請，藥品監(jiān)督管理部門對擬上市藥品的安全性、有效性及質量可控性進行綜合評價的過程。實踐證明，一國新藥審評政策很大程度上會影響該國的藥品創(chuàng)新及產(chǎn)業(yè)發(fā)展，良好的審評政策能有效推動產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展、確保公眾用藥可及性。自國務院2015年發(fā)布《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》和2017年發(fā)布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》以來，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)已推出多項鼓勵藥品創(chuàng)新的改革措施，在消除申請積壓、縮短審評時長上取得了良好成效。但任何改革都不可能一蹴而就，如何進一步通過完善藥品審評以充分激發(fā)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力仍是藥品審評審批制度改革面臨的重要任務。[1]

針對美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)藥品審評時間過長的問題，美國國會于1992年頒布《處方藥付費法案》(Prescription Drug User Fee Act , PDUFA)，并規(guī)定根據(jù)藥品審評狀況變化每5年重新修訂一次。目前該法案已經(jīng)5次修訂，每次修訂在保留“加快藥品審評”核心目標基礎上，結合當時面臨的主要問題進行調整與革新。PDUFA由此發(fā)展為一部旨在加快新藥審評、改善藥品研制質量和效率、助力極具創(chuàng)新性藥品產(chǎn)出、推動監(jiān)管科學應用的綜合性法案。PDUFA的實施大幅提升了美國新藥研發(fā)實力，其新活性物質(New Active Substances，NASs)全球占比從1992年的16.2%上升到了2016年的66.7%。[2]研究PDUFA各階段側重點及相應監(jiān)管措施，借鑒其在演變過程中革新FDA藥品審評的經(jīng)驗，對進一步完善我國藥品審評審批制度，助力醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉型升級與創(chuàng)新發(fā)展具有一定指導意義。

1 歷期PDUFA側重點分析

1.1 PDUFA I：增加審評資源并設立審評時限，消除申請積壓

20世紀80年代，美國政府因嚴重的財政赤字而削減對包括FDA在內的相關部門的財政撥款造成了FDA運營資金和審評資源的日益匱乏。[3]由此導致了審評時長居高不下、申請積壓持續(xù)增加等問題，嚴重挫傷了企業(yè)的創(chuàng)新熱情。為加快審評速度、重拾企業(yè)研發(fā)積極性，美國國會于1992年通過PDUFA，授權FDA向企業(yè)收取審評費用作為國會撥款之補充以緩解審評資金匱乏。根據(jù)PDUFA I授權 ，F(xiàn)DA聘用了大量審評人員并進行相關培訓，配備或更新了信息技術設備等，確保整個審評活動有充沛的人力、物力支撐。同時，F(xiàn)DA也設立了審評時限以接受申請人監(jiān)督。對于在預防、診斷或治療疾病上與已有藥品相比有顯著改善的新化學藥物、生物制品申請和補充申請承諾在6個月內完成審評，其他藥品申請則在12個月內完成審評。在PDUFAI支持下，截至1994年11月30日，F(xiàn)DA將此前的696件積壓減至9件[4]，提前實現(xiàn)了消除申請積壓的目標。

1.2 PDUFA II：提供新藥研發(fā)科學指導，改善研制質量和效率

在PDUFA I實施后期，多方利益相關者認為FDA不僅要履行評價藥品安全有效的職責，還應協(xié)助申請人開展新藥研發(fā)。[5]為此，F(xiàn)DA為申請人提供了特殊研究方案(如致癌性、穩(wěn)定性研究)評估服務，于接到方案后的45個工作日內以書面形式反饋評估意見和對相關問題的答復，以此幫助申請人減少盲目研究、提高方案設計的科學性與合理性。對于重大或復雜的科學技術問題，F(xiàn)DA還會利用召開多類會議向申請人提供詳盡指導。會議類型主要包括臨床研究申請(Investigational new drug, IND)預備會，Ι期、II期臨床結束會議等。鑒于III期臨床試驗結果是決定藥物能否上市的關鍵且該試驗的失敗率較高，F(xiàn)DA強烈鼓勵申請人申請II期臨床結束會議，圍繞即將實施的III期臨床試驗，對當前研究資料是否支持該試驗開展、擬設計的III期臨床試驗方案是否科學合理等提供相關建議，以此盡可能降低失敗風險。此外，F(xiàn)DA還為治療嚴重或威脅生命疾病的、初步顯露出明顯治療優(yōu)勢的藥物通過快速審評通道提供及時指導。

1.3 PDUFA III：改善上市申請審評管理，提高審評質量和效率

在PDUFA II實施后期，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)充沛的審評資源雖可縮短審評時長，但審評過程中諸多不確定因素會造成審評時間無法趨穩(wěn)、藥品首輪審評通過率低的現(xiàn)象。[5]為此，F(xiàn)DA制定了《良好審評管理原則和實踐》(Good review management principles and practices ,GRMPs)，將審評流程劃分為立卷審查、技術審評、專家咨詢會和審評結論告知等階段，細化每一階段關鍵事項、明確相應完成時限和責任部門等，從而為審評部門履行法定職責提供行動指導。對于具體新藥申請，審評部門首先通過立卷審查對申報材料的形式和內容進行完整性檢查，對僅存在易糾正缺陷的申請于74個工作日內告知申請人以促使其及時改正，而對存在重大缺陷的申請則拒絕立卷，由此提高進入技術審評的申報材料質量、降低申報材料缺陷對審評效率的影響。其次，審評部門參照GRMPs對給予立卷的申請制定適宜的審評計劃，明確關鍵審評事項的完成時間和相應的責任部門或人員。在進入技術審評后，審評部門會繼續(xù)與申請人保持聯(lián)系，及時告知有關缺陷、需補充的資料、擬議說明書意見等，使其能及早解決問題，盡可能提高首輪審評通過率。

1.4 PDUFA IV：提高審評過程中對藥品安全的重視，降低患者用藥風險

2004年，美國默克制藥公司在全球召回了有嚴重心血管副作用的羅非昔布。隨后調查表明，該副作用很可能因FDA審評人員忽視了藥物臨床研究資料致使在審評中未被及時發(fā)現(xiàn)。[6]此事件促使公眾強烈呼吁FDA加強對新藥的安全性審查，PDUFA IV由此提高了審評過程中對藥品安全的重視。首先，F(xiàn)DA擴充了藥物安全性評價員、流行病學專家、風險管理專家等評價藥品安全性的人員，以確保有充沛的人力資源對申請人提交的藥品安全研究資料進行全方位審查。其次，考慮到藥品名稱的書寫或發(fā)音相似易引發(fā)用藥錯誤風險，F(xiàn)DA提高了對新藥專有名稱審查的重視，如開發(fā)語音和拼字分析系統(tǒng)以識別擬議藥品名稱與已上市藥品名是否有拼寫或發(fā)音上的相似，以此盡可能減少公眾對藥品名稱的混淆。此外，鑒于新藥審評不能確保藥品的絕對安全，F(xiàn)DA還提高了申請人的藥品風險管理責任，對認為有可能產(chǎn)生嚴重不良反應的藥品，要求其提交風險評估與減緩策略(Risk Evaluation and Mitigation Strategies，REMS)，對上市后藥品的已知或潛在風險實施有效管理。

1.5 PDUFA V：加強與申請人的溝通交流，助力極具創(chuàng)新性藥品產(chǎn)出

近年來，新藥研發(fā)復雜性的加劇致使開發(fā)出極具創(chuàng)新性的藥品變得愈發(fā)困難。為提高公眾在未滿足醫(yī)療需求領域的用藥可及性，F(xiàn)DA通過加強與申請人在新藥研發(fā)和審評中的溝通交流以將最新科技成果盡快轉化為上市產(chǎn)品。[5]在新藥研發(fā)階段，F(xiàn)DA通過突破性療法通道為治療嚴重疾病且初期臨床證據(jù)顯示具有潛在優(yōu)勢的新藥提供密集式研發(fā)指導，包括主動制定研發(fā)交流計劃、進行多次正式和非正式溝通。除了在研發(fā)過程中強化與申報者的互動，F(xiàn)DA又為新分子實體和原創(chuàng)性生物制品的上市申請增設審評中期交流會(Mid-Cycle communication, MCC)和后期會議(Late-Cycle meeting, LCM)，從而加強雙方在審評中的交流。兩類會議主要向申請人反饋最新審評進展、討論審評中發(fā)現(xiàn)的任何重大問題，以協(xié)助申請人有效解決復雜缺陷。此外，為提高FDA與申請人的溝通效率，PDUFA V在監(jiān)管項目經(jīng)理基礎上新增了強化溝通小組(Enhanced Communication Team ,ECT)，除了協(xié)助申請人與審評小組溝通交流外，還向審評人員和申請人提供在互動過程中適宜做法的培訓，以增強互動效率和有效性。

1.6 PDUFA VI：推動監(jiān)管科學應用，確保新藥審評科學性

科學技術的飛速發(fā)展深刻改變了創(chuàng)新藥品的研究思路和研制方法，這給FDA對上市藥品的安全性、有效性做出科學可靠的評價帶來了嚴峻挑戰(zhàn)。[6]為此，F(xiàn)DA依靠監(jiān)管科學來加強知識技能儲備、改善審評決策工具(方法或標準)，確保能科學合理地評價產(chǎn)品的相關性能。一方面，F(xiàn)DA通過開發(fā)新的審評工具或方法以對新興研發(fā)技術的評估做好充分準備。如鑒于越來越多的申請人開始采用復雜適應性(complex adaptive)、貝葉斯(Bayesian)等新興臨床試驗設計開展藥品研發(fā)，F(xiàn)DA開發(fā)了相應的評價方法以提高對此類設計的審查能力。另一方面，F(xiàn)DA在審評過程中納入了新證據(jù)以優(yōu)化藥品的風險效益評估。如考慮到傳統(tǒng)臨床試驗因樣本量有限、隨訪時間較短而無法獲取更多實際臨床診療證據(jù)，F(xiàn)DA允許已上市藥品的新適應癥申請可用真實世界研究獲取的數(shù)據(jù)作為對臨床試驗證據(jù)的補充。此外，F(xiàn)DA還加大了標準數(shù)據(jù)(Standards Data)在審評中的使用，從而更高效地評價研究數(shù)據(jù)的準確性和可靠性。

2 PDUFA改善新藥審評的實施效果

經(jīng)過二十余年發(fā)展，PDUFA在確保上市藥品安全有效前提下，在審評時長、研發(fā)效率、審評質量和極具創(chuàng)新性藥品產(chǎn)出等方面產(chǎn)生了積極影響，對于改善FDA新藥審評工作、促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展、保障公眾用藥可及的作用日益凸顯。

2.1 新藥審評時間顯著縮短

藥品審評時間是反映審評工作效率的一項重要指標，也是PDUFA實施效果的直觀體現(xiàn)。[7]1980—1992年，F(xiàn)DA的新藥平均審評時間為29個月[5]，此情況在PDUFA實施初期即逐漸好轉。如圖1所示[8]，PDUFA I—PDUFA II期間，審評人員、信息基礎設施等審評資源的增加促使審評時間明顯縮短，1993—2002年的新藥審評中位時間為15.5個月，相比1980—1992年下降近50%。而自PDUFA III起，除確保有充沛的審評資源，F(xiàn)DA還對審評流程各環(huán)節(jié)進行嚴格的時限規(guī)定，使審評活動更具組織性和預見性，審評時間在進一步下降的同時逐漸趨于穩(wěn)定——PDUFA III之后的審評時間基本維持在8～12個月。由此可見，PDUFA的實施有效加快了FDA的藥品審評速度，縮短了新藥審評時間。

2.2 獲研發(fā)指導新藥的臨床試驗周期顯著縮短

FDA自PDUFA II起開始向申請人提供新藥研發(fā)指導，該項服務隨著PDUFA的修訂與更新而不斷完善，在推動研發(fā)活動順利開展、縮短臨床試驗周期方面產(chǎn)生了良好影響。一項對2008—2013年批準的184個新藥研發(fā)周期的統(tǒng)計顯示，與FDA開展IND預備會的藥品臨床試驗周期比未開展的縮短約1.4年，與FDA開展I期臨床結束會議的藥品臨床試驗周期比未開展的縮短約1年。[9]該效果在獲特殊審評通道的新藥上更為顯著，對FDA 2016年批準的新藥臨床試驗周期統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，突破性療法新藥的臨床試驗周期均值為5.4年，快速通道新藥為6.9年，普通新藥接近9年[10]，這意味著FDA及時或密集式的研發(fā)指導有效地提高了新藥研制效率。

2.3 新藥首輪審評通過率穩(wěn)步提升

FDA自PDUFA III開始逐步重視審評流程的改善，通過對每一新藥審評實施立卷審查、制定審評計劃、在技術審評中及時告知申請人材料缺陷等以提高申報材料質量、規(guī)范審評程序、及早解決審評中出現(xiàn)的問題，有效促進了新藥首輪審評通過率的提升。如圖2所示[2]，PDUFA I—PDUFA II期間，由于未對審評流程實施有效管理，新藥首輪審評通過率普遍較低，中位數(shù)為30.5%。而PDUFA III期間的新藥首輪審評通過率維持在42%～52%之間， PDUFA IV后期則高達70%，PDUFA V得益于在技術審評過程中增設了MCC和LCM會議，首輪通過率進一步提高并穩(wěn)定至75%左右。由此可見，新藥首輪審評通過率隨著審評流程的不斷改善而得以顯著提升。

圖1 1993—2016年CDER NME NDAs/BLAs審評中位時間

圖2 1993—2013財年CDER NME NDAs/BLAs首輪審評通過率

2.4 極具創(chuàng)新性藥品的產(chǎn)出有所改善

極具創(chuàng)新性藥品在治療嚴重威脅生命疾病、保障公眾在未滿足醫(yī)療需求領域的用藥可及性方面發(fā)揮了重要作用。但新藥研發(fā)的日趨復雜及研發(fā)成本的持續(xù)上升使此類藥品的研制愈發(fā)困難。與PDUFA實施的前十年相比，后十年期間極具創(chuàng)新性藥物的產(chǎn)出開始下降，1993—2001年平均獲批的含新分子實體新藥的數(shù)目為31個，而2002—2011年平均為23個。[2]為提高此類藥品的研制成功率，PDUFA V在研發(fā)和審評兩個階段加強了與申請人的溝通交流，給予了更多行政協(xié)助，從而有效緩解了新分子實體產(chǎn)出減少的不利局面并提高了新藥上市獲批率。如圖3所示，2012年以來含新分子實體新藥的上市申請數(shù)雖普遍低于PDUFA的后十年，但獲批數(shù)量明顯增加，2012—2016年的平均獲批數(shù)為35個[2]，可見極具創(chuàng)新性藥品的產(chǎn)出得到了較好改善。

圖3 2000—2016年CDER NME NDAs/BLAs獲批情況

3 完善我國新藥審評審批的建議

2017年10月國務院發(fā)布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》為我國后續(xù)審評審批制度改革做出了重要部署，也對鼓勵產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新提出了更高要求。PDUFA在革新FDA新藥審評制度、激發(fā)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力、保障藥品可及性的實踐中顯現(xiàn)出了良好成效。借鑒PDUFA演變過程中的監(jiān)管思路與實踐經(jīng)驗，結合我國藥品審評審批制度改革實際，本文提出如下建議。

3.1 加強對新藥研發(fā)的科學指導，加快創(chuàng)新藥品產(chǎn)出

對新藥研發(fā)提供科學指導是此次藥品審評審批改革的重點。目前CDE向申請人提供研發(fā)指導的類型主要包括一般性技術問題咨詢和重大技術問題會議交流。從實踐來看，向企業(yè)以網(wǎng)絡、電話、現(xiàn)場咨詢等方式提供一般性技術指導服務較為普遍，而會議交流可獲得性較低(2017年溝通交流會議總體召開率為38%[11])。但對于創(chuàng)新藥物研發(fā)而言，申請人更需要藥監(jiān)部門對關鍵性技術問題提供詳細指導，以協(xié)助其克服研發(fā)困境，降低創(chuàng)新風險。

因此，建議提高交流會議的可獲得率，利用審評專家專業(yè)優(yōu)勢向更多申請人提供重大技術問題解決思路或建議。同時可借鑒FDA向申請人提供特殊研究方案評估服務，幫助其減少盲目研究與不必要的資源浪費、提高方案設計的科學合理性。此外，鑒于CDE向申請人提供的指導以申請人發(fā)起為主[12]，建議對具有重大臨床價值、開發(fā)難度極大、初步顯示明顯治療優(yōu)勢的新藥，審評部門在審評資源充沛的基礎上也可借鑒FDA做法主動與申請人制定新藥研發(fā)溝通計劃，通過提供及時、密切的指導來提高藥品研制成功率。

3.2 優(yōu)化新藥上市申請審評過程管理，提高審評質量與效率

新藥技術審評工作涉及多個任務、環(huán)節(jié)與責任部門，是一項較為復雜的工程，因此有必要對審評過程實施管理以確保審評質量與效率。目前CDE已頒布了許多指導藥品審評工作的規(guī)范性文件，但總體而言，我國的藥品審評質量管理規(guī)范體系還不完善，審評過程中部分環(huán)節(jié)仍缺乏明確細致的技術審評指導文件對審評工作提供規(guī)范指導。[13]同時，審評部門在技術審評過程中與申請人的互動較為有限[14]，這在一定程度上也會阻礙審評活動的進一步推進。

建議參考FDA做法，一方面盡快構建一套系統(tǒng)完善的藥品審評質量管理體系，對技術審評各個關鍵環(huán)節(jié)中相關人員的法定職責、工作流程、技術標準等做出明確具體的規(guī)定，從而為審評工作提供統(tǒng)一規(guī)范的行動指南。另一方面，提高申請人在審評過程中的參與度，通過電話、郵件等及時告知申請人申報材料缺陷，促進雙方對某一事項的理解；鑒于極具創(chuàng)新性藥品研發(fā)難度較大，審評中難免會發(fā)現(xiàn)復雜缺陷，可定期對此類藥品的審評情況開展交流會議，針對性討論審評中發(fā)現(xiàn)的問題，協(xié)助申請人解決重大缺陷，提高首輪審評通過率。

3.3 在加快審評速度的同時提高對新藥安全的重視，降低藥品安全風險

保障上市藥品安全是新藥審評的首要任務。在PDUFA實施歷程中，曾存在FDA為加快審評速度而無法對藥品的安全性進行深度審查的現(xiàn)象，致使藥品由于安全隱患而被召回的比例增加，影響了FDA的公信力和權威性。[15]我國應以此為鑒，在縮短新藥審評時間的同時不可降低藥品的安全性標準，始終要將安全性指標放在首位。此外，鑒于我國存在部分醫(yī)藥企業(yè)缺乏上市后藥品安全監(jiān)測主動性、藥品安全監(jiān)管部門之間聯(lián)系不緊密等現(xiàn)象[16]，建議提高企業(yè)藥品安全風險管理責任，如要求將上市后藥品風險管理計劃作為新藥上市獲批的一部分，并按時提交風險管理實施結果以督促企業(yè)積極落實該計劃。與此同時，審評部門可加強與相關部門合作，如將藥品上市前關注的安全問題、安全性評價等交流共享，以提高有關部門對上市后藥品安全監(jiān)管的針對性和效率。

3.4 加快藥品監(jiān)管科學的發(fā)展與應用，確保審評決策科學性

監(jiān)管科學是近十幾年逐步發(fā)展形成的前沿學科，它在藥品的全生命周期監(jiān)管中具有十分重要的科學意義和應用價值。該學科在我國還處于起步階段，有關部門更多停留在“科學監(jiān)管”的理念層面[6]。隨著我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的優(yōu)化升級與創(chuàng)新藥品研發(fā)實力的逐步增強，勢必會有越來越多的申請人采用新興科學技術開展新藥研發(fā)活動，這難免會給審評部門對相關產(chǎn)品的安全性、有效性做出科學可靠的評價帶來一定挑戰(zhàn)。

為確保創(chuàng)新藥物審評決策的科學性，建議我國加強對監(jiān)管科學的重視，提高其在藥品審評中的應用。如有關部門可進一步加強新藥審評工作所需的理論知識和實踐技能學習，提高自身理論水平和科研素質；結合我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展實際，依靠監(jiān)管科學探索開發(fā)評價藥品安全性、有效性和質量的新工具(方法或標準)，在確保對申請人提交的產(chǎn)品相關性能做出科學評價的同時，也能增強對行業(yè)新藥研發(fā)的合理引導。

作者聲明本文無實際或潛在的利益沖突。