羅憶群 馬曉萌 劉瑩瑩 馬麗麗 陳曉紅○☆

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 （neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，病變主要累及視神經(jīng)和脊髓，典型的病理改變?yōu)槊撍枨?、軸突損傷[1]。NMOSD患者發(fā)作后常遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺陷，病程中反復(fù)出現(xiàn)的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)功能障礙累積加重，致殘率高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，給患者及其家庭帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。

自身免疫性甲狀腺疾病 （autoimmune thyroid disease，AITD）是NMOSD患者最常見的器官特異性自身免疫性疾病[2]?？辜谞钕倏贵w（anti-thyroid antibodies，ATAbs）是AITD的特異性指標(biāo)，包括抗甲狀腺球蛋白抗體 （anti-thyroglobulin antibodies，aTGAb）和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibodies，aTPOAb）。 已證實(shí) CD4+T 輔助細(xì)胞（CD4+T helper cell，CD4+Th）與 NMOSD 的疾病活動(dòng)性密切相關(guān)，自反應(yīng)性B細(xì)胞在CD4+Th的刺激下可分泌ATAbs[3]。甲狀腺球蛋白的第一個(gè)抗原位點(diǎn)84-149氨基酸具有VDAEG基序，該基序可與髓磷脂堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）的第二免疫顯性肽143-168的VDAQG基序發(fā)生交叉反應(yīng)[4]。此外，活化的甲狀腺抗原特異性CD4 T淋巴細(xì)胞表達(dá)的共刺激分子，即細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocytic antigen 4，CTLA4）基因中的三個(gè)單核苷酸多態(tài)C318T、A49G和CT60SNP，已被證明與脫髓鞘性疾病有關(guān)[3]。

甲狀腺的免疫失調(diào)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，尤其是NMOSD的疾病發(fā)展有著一定的影響。ATAbs陽(yáng)性和ATAbs陰性的NMOSD患者可能有各自的臨床特點(diǎn)。ATAbs是否會(huì)對(duì)NMOSD患者的臨床特點(diǎn)產(chǎn)生影響以及ATAbs是通過(guò)什么方式進(jìn)行影響的，目前尚不清楚。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1病例選擇 收集2012年1月1日至2017年7月31日在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院并診斷為NMOSD的患者共229例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有NMOSD患者符合2007年WINGERCHUK等[5]的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊甙橛械钠渌陨砻庖咝约膊∪缂谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥、橋本氏甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等，由內(nèi)分泌科醫(yī)師及風(fēng)濕科醫(yī)師根據(jù)相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-9]作出診斷。

排除標(biāo)準(zhǔn)：服用速尿、類固醇激素、阿司匹林、別嘌醇等影響尿酸代謝的藥物的患者；慢性腎臟病患者。

1.1.2對(duì)照組 采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽取的方法，抽取在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院進(jìn)行健康體檢，性別和年齡與實(shí)驗(yàn)組相匹配的152名健康者作為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往患有神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病等疾病以及既往有抽煙、酗酒等不良嗜好者。本研究經(jīng)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，獲得患者的知情同意。

1.2 數(shù)據(jù)的收集

1.2.1基本資料 分別收集229例NMOSD患者和152名健康者的姓名、住院號(hào)、住院日期、年齡、性別等基本信息。患者于入院后次日凌晨空腹?fàn)顟B(tài)下，采集靜脈血測(cè)定血清尿酸、血清抗核抗體、AQP4抗體及甲狀腺功能。所有標(biāo)本檢測(cè)均在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院臨床實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，檢測(cè)者對(duì)患者的臨床診斷不知情。采用酶直接法測(cè)定尿酸濃度（正常范圍:90～420 μmol/L）。采用酶聯(lián)免疫吸附技 術(shù) （enzyme-linked immunosorbentassays，ELISA）測(cè)定血清抗核抗體（antinuclear antibody，ANA），記錄為陽(yáng)性或陰性。細(xì)胞免疫熒光法（cell based transfection immunofluorescence assay，CBA）檢測(cè)患者血清水通道蛋白4抗體（aquaporin 4 immunoglobulin G，AQP4 IgG）。采用高靈敏度磁抗體酶聯(lián)免疫分析法 （magnetic antibody enzyme linking immunoassay，MAIA） 對(duì) 229例 NMOSD 患者和152名健康對(duì)照者的甲狀腺功能進(jìn)行檢測(cè)，包括：抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibodies，aTPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibodies， aTGAb）、 三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxin，F(xiàn)T4）、促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）。 FT4和FT3的正常范圍分別是 11.5～22.7 pmol/L和 3.5～6.5 pmol/L，T4和T3的正常范圍分別是58.1～140.6 nmol/L和 0.92～2.79 nmol/L，TSH的正常范圍為0.55～4.78 μIU/mL。記錄患者的血清尿酸濃度水平及抗核抗體、AQP4抗體及甲狀腺功能。

1.2.2MRI和誘發(fā)電位檢查 使用GE 1.5T MR掃描 儀 （General Electric，Milwaukee，WI，USA） 對(duì)NMOSD患者進(jìn)行頭顱和脊髓磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）檢查，軸向掃描的切片厚度為 5 mm。T1加權(quán)像（2128～2300/11.6～12.4 ms，TR/TE），T2加權(quán)像 （4600～4640/97.8～102 ms，TR/TE）和液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR 8800/120 ms，TR/TE）用于檢查腦部病變。T1加權(quán)像（400/15.5 ms，TR/TE）和 T2加權(quán)像（2500～3500/100 ms，TR/TE）用于檢查脊髓病變。記錄NMOSD患者的腦部病變和脊髓受累節(jié)段。

誘發(fā)電位（evoked potential，EP）[10]檢查：將刺激電極置于上肢的正中神經(jīng)和尺神經(jīng)，下肢的脛后神經(jīng)和腓總神經(jīng)，測(cè)定患者的軀體感覺(jué)誘發(fā)電位（somatosensory evoked potential，SEP），SEP 異常的判斷標(biāo)準(zhǔn)：①潛伏期平均值+3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）；②波幅明顯降低伴波形分化不良或波形消失；③雙側(cè)各相應(yīng)波幅差值＞50%。用閃光刺激視神經(jīng)，經(jīng)頭皮記錄枕葉皮質(zhì)產(chǎn)生的電活動(dòng)，即視覺(jué)誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）。VEP異常的判斷標(biāo)準(zhǔn)：①潛伏期＞平均值+3SD；②波幅＜3 μV以及波形分化不良或消失；③兩眼間P100潛伏期差值＞8～10 ms。用耳機(jī)傳出的短聲刺激聽神經(jīng)，經(jīng)頭皮記錄的電位為腦干聽覺(jué)誘發(fā)電位 （brainstem auditory evoked potential，BAEP），BAEP異常判斷標(biāo)準(zhǔn)：①各波潛伏期延長(zhǎng)＞平均值+3SD，和（或）波間期延長(zhǎng)＞平均值+3SD；②波形消失或波幅 I/V 值＞200%；③（III～V）/（I～I(xiàn)II）＞1.0。

1.2.3功能障礙評(píng)估 對(duì)229例NMOSD患者入院后的24 h內(nèi)進(jìn)行功能障礙評(píng)估，評(píng)分采用擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表 （expanded disability status scale，EDSS）[11]，根據(jù)患者的臨床癥狀及體征記錄每一位患者的EDSS評(píng)分。

1.2.4疾病分組 NMOSD患者血清中的aTGAb和（或）aTPOAb濃度≥60 U/mL定義為NMOSDATAbs陽(yáng)性組，aTGAb和 aTPOAb濃度＜60 U/mL定義為NMOSD-ATAbs陰性組[12]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料采用x±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)數(shù)資料采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；性別、年齡、發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀、病程、發(fā)作次數(shù)、EDSS評(píng)分，以及血清尿酸、甲狀腺激素、ANA、AQP4抗體、脊髓受累節(jié)段等參數(shù)納入logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。作圖采用GraphPad Prism 7.04軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 NMOSD患者和對(duì)照組人口學(xué)特征及實(shí)驗(yàn)室檢查229例NMOSD患者和152名健康者的人口學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)見表1。229例NMOSD患者平均年齡為[（39.92±14.08）] 歲，首次發(fā)病年齡為[（36.95±14.15）] 歲，女性患者多見（207/229，90.4%），發(fā)病次數(shù) 2（1,4）次，病程 12（3,48）個(gè)月，EDSS 評(píng)分為[（4.81±1.33）] 分，視神經(jīng)炎和脊髓炎是NMOSD患者首次發(fā)作最常見的臨床表現(xiàn)（占41.9%），AQP4抗體是NMOSD患者最常見的自身免疫性抗體（84.5%），其次是 ANA（37.7%）和 ATAbs（32.3%）。納入的152名對(duì)照者性別和年齡與NMOSD患者組相匹配。與對(duì)照組相比，NMOSD患者 ATAbs異常檢出率高 （32.3%vs.13.8%，P＜0.01），血清尿酸水平[（273.93±88.40）μmol/L] 明顯低于健康對(duì)照組[（333.20±92.47）μmol/L] ，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組間三碘甲腺原氨酸（T3）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、甲狀腺素（T4）、游離甲狀腺素（FT4）和促甲狀腺激素（TSH）水平無(wú)顯著差異。

2.2 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組基線特征根據(jù)NMOSD患者血清中的aTGAb和aTPOAb濃度結(jié)果將229例NMOSD患者分為NMOSDATAbs陽(yáng)性組 （n=74）和 NMOSD-ATAbs陰性組（n=155），兩組患者的臨床基線特征見表2。ATAbs陽(yáng)性組與陰性組的NMOSD患者在首次發(fā)病年齡、性別、平均病程以及發(fā)作次數(shù)、首發(fā)癥狀上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組患者的EDSS評(píng)分明顯高于NMOSD-ATAbs陰性組患者，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組和陰性組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查見表3。NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組患者血清尿酸水平[（255.39±75.86）μmol/L] 低于NMOSD-ATAbs陰性組患者[（282.78±92.73）μmol/L] ，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，EDSS評(píng)分與血清尿酸水平呈線性負(fù)相關(guān)關(guān)系（P=0.016）。ATAbs陽(yáng)性組NMOSD患者血清AQP4抗體陽(yáng)性率高于ATAbs陰性組患者，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（88.7%vs.82.5%，P＞0.05）。 在少數(shù)患者中可檢測(cè)出抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體、抗 N-甲基-門冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗體、抗谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase， GAD）抗體（表 4）。 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與NMOSD-ATAbs陰性組患者的三碘甲狀腺原氨酸（T3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、甲狀腺素 （T4）、游 離 甲 狀 腺 素 （FT4）和 促 甲 狀 腺 激 素（TSH）水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表1 NMOSD患者和對(duì)照組人口學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室檢查

表2 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者的臨床特征

NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組共有58例患者接受ANA檢測(cè)，其中ANA陽(yáng)性率為48.3%。NMOSDATAbs陰性組共有117例患者接受ANA檢測(cè)，其中ANA陽(yáng)性率為32.5%。NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組患者的ANA陽(yáng)性率明顯高于NMOSD-ATAbs陰性組患者，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）（表3）。

2.4 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組MRI、EP比較ATAbs陽(yáng)性組和陰性組患者M(jìn)RI和誘發(fā)電位檢查結(jié)果見表5。頭顱MRI異常率在兩組患者中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），其中腦室、下丘腦、半卵圓中心、放射冠是NMOSD患者腦部常見病變部位；脊髓MRI檢查顯示NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者在脊髓受累節(jié)段無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＞0.05）（圖1）。兩組患者在腦干聽覺(jué)誘發(fā)電位、視覺(jué)誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＞0.05）。其中，腦干誘發(fā)電位損害主要表現(xiàn)為中樞性損害，少見周圍性損害。視覺(jué)誘發(fā)電位損害多表現(xiàn)為P100波潛伏期延長(zhǎng)、波幅減低常見，部分較嚴(yán)重患者視覺(jué)誘發(fā)電位無(wú)反應(yīng)。

2.5 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者的自身免疫性疾病患病率74例NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組患者中伴其他自身免疫性疾病共有17例，其中自身免疫性甲狀腺疾病 （autoimmune thyroid disease，AITD）有 6例：包括 Graves病4例，橋本甲狀腺炎2例；非甲狀腺自身免疫性疾?。╪on autoimmune thyroid disease，NAITD）11 例：干燥綜合征 5例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例，吉蘭巴雷綜合征1例，重癥肌無(wú)力1例，自身免疫性腦炎（NMDAR抗體陽(yáng)性1:100）患者1例。155例NMOSD-ATAbs陰性組患者伴自身免疫性疾病共14例，其中AITD 3例：其中Graves病2例，橋本甲狀腺炎1例；NAITD 11例：系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例，干燥綜合征8例，自身免疫性腦炎（NMDAR抗體陽(yáng)性1:100）1例。伴ATAbs陽(yáng)性的NMOSD患者其他自身免疫性疾病患病率更高（P＜0.01）（表 6）。

表3 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

圖1NMOSD患者的頭顱和脊髓MRI。A、B分別示胼胝體體部、壓部脫髓鞘病變；C、D、E示半卵圓中心、放射冠區(qū)病變；F、G示頸1～胸10椎體水平脊髓病灶；H、I示延髓及頸1～頸5椎體水平段脫髓鞘病變

表4NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者少見抗體

2.6 logistic回歸分析NMOSD患者ATAbs的影響因素根據(jù)NMOSD患者的性別、年齡、發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀、病程、發(fā)作次數(shù)、EDSS評(píng)分，以及血清尿酸、甲狀腺激素、ANA、AQP4抗體、脊髓受累節(jié)段等參數(shù)，采用logistic回歸分析方法，對(duì)NMOSD患者中與ATAbs相關(guān)的因素進(jìn)行分析。ATAbs與EDSS 評(píng)分 （回歸系數(shù) 0.471，OR=1.601，95%CI：1.155～2.218，P=0.005）、ANA 陽(yáng)性率 （回歸系數(shù)1.098，OR=0.334，95%CI：0.141 ～0.787，P=0.012）顯著相關(guān)，其他因素在logistic回歸分析中沒(méi)有顯示出相關(guān)性。

3 討論

本研究闡述了NMOSD患者伴或不伴ATAbs的臨床特點(diǎn)以及ATAbs與NMOSD之間的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)NMOSD患者有較高的ATAbs異常率、血清尿酸水平明顯低于健康對(duì)照組；NMOSDATAbs陽(yáng)性組患者具有較高的EDSS評(píng)分和較低的血清尿酸水平，且EDSS評(píng)分與血清尿酸水平呈線性負(fù)相關(guān)；ANA陽(yáng)性檢出率、自身免疫性疾病患病率在NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組患者中明顯高于NMOSD-ATAbs陰性組患者。

甲狀腺激素具有促進(jìn)新陳代謝和生長(zhǎng)發(fā)育、促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)興奮性等作用，甲狀腺激素在中樞神經(jīng)髓鞘形成和髓鞘破壞中起著重要作用[13]。甲狀腺激素可以使神經(jīng)干細(xì)胞分化為新生的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs），并促進(jìn) OPCs向成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocytes，OLGs）轉(zhuǎn)化，促進(jìn)髓鞘再生[14]。在我們的研究中，NMOSD患者與健康對(duì)照組、NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者的甲狀腺激素水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表5 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者M(jìn)RI和EP特征

表6NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者自身免疫性疾病患病率

兩組患者在流行病學(xué)特征上無(wú)明顯差異，均以女性患者居多，可能與女性雌激素影響B(tài)細(xì)胞生物學(xué)改變、增加自身抗體產(chǎn)生有關(guān)[15]。本研究NMOSD女性患者為90.4%，NMOSD患者首次發(fā)病年齡（36.95±14.15）歲，大于 MS患者，與既往研究基本一致。兩組患者在疾病發(fā)作次數(shù)、平均病程、首次發(fā)作臨床表現(xiàn)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。AQP4抗體是NMOSD患者最主要的特異性抗體，對(duì)NMOSD的致病過(guò)程具有重要的作用，在兩組患者中陽(yáng)性檢出率相似（88.7%vs.82.5%）。NMOSDATAbs陽(yáng)性組與NMOSD-ATAbs陰性組患者的頭顱MRI和脊髓MRI表現(xiàn)、以及電生理學(xué)表現(xiàn)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

甲狀腺球蛋白和甲狀腺過(guò)氧化物酶是引起自身免疫性疾病的兩種主要自身抗原。已有研究表明甲狀腺球蛋白和甲狀腺過(guò)氧化物酶具有多個(gè)自身抗體結(jié)合位點(diǎn)，甲狀腺球蛋白和甲狀腺過(guò)氧化物酶與髓鞘相關(guān)抗原表位存在交叉反應(yīng)或分子擬態(tài)[4]。aTG-Ab可形成炎癥性免疫復(fù)合物，aTPO-Ab不僅與甲狀腺過(guò)氧化物酶結(jié)合，而且在自身免疫性疾病中調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的反應(yīng)活性[16]。ATAbs可與髓磷脂堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）形成免疫復(fù)合物從而誘導(dǎo)脫髓鞘[4]。本研究顯示NMOSD患者ATAbs異常率明顯高于正常健康對(duì)照組，且伴ATAbs陽(yáng)性的NMOSD患者EDSS評(píng)分高，可見ATAbs陽(yáng)性的患者病情更重，提示ATAbs可能影響NMOSD的病情嚴(yán)重程度。

本研究中，NMOSD患者血清尿酸水平明顯低于健康對(duì)照組，與既往研究結(jié)果一致。血清尿酸是過(guò)氧化亞硝酸鹽的強(qiáng)清除劑，過(guò)氧化亞硝酸鹽對(duì)神經(jīng)元、軸突和膠質(zhì)細(xì)胞存在毒性作用，同時(shí)可破壞血腦屏障[17]。大量證據(jù)表明氧化應(yīng)激（oxidative stress）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致脫髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞破壞和軸突損傷。BASER等[18]的研究顯示血清總氧化狀態(tài) （total oxidant status，TOS）與aTG-Ab水平呈正相關(guān)；自身免疫性甲狀腺疾病患者存在氧化與抗氧化的平衡紊亂，氧化水平明顯升高。NIVEDITA等[19]于2012年首次報(bào)道了aTPOAb滴度與氧化應(yīng)激和其他炎癥參數(shù)存在直接相關(guān)性，在未經(jīng)治療的aTPO-Ab陽(yáng)性患者氧化應(yīng)激水平高。BOYLE等[20]關(guān)于不同甲狀腺功能狀態(tài)下血清尿酸水平的研究分析顯示，伴ATAbs異常的患者血清尿酸水平低于對(duì)照組。本研究中，與NMOSD-ATAbs陰性組患者相比較，ATAbs陽(yáng)性的NMOSD患者血清尿酸水平更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。相關(guān)性分析顯示EDSS評(píng)分與血清尿酸水平呈負(fù)相關(guān)，即血清尿酸每降低1 μmol/L，EDSS評(píng)分增加0.002分，提示高濃度的血清尿酸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病具有保護(hù)作用[21-22]。ATAbs引起的自身免疫對(duì)NMOSD患者的氧化應(yīng)激可能有促進(jìn)作用，而高濃度血清尿酸對(duì)NMOSD患者具有保護(hù)作用。

大多數(shù)NMOSD患者常伴有其他自身免疫性抗體如ANA的出現(xiàn)。我們研究發(fā)現(xiàn)，約37.7%的NMOSD患者ANA陽(yáng)性，其中NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組患者ANA陽(yáng)性率明顯高于NMOSD-ATAbs陰性組患者。ANA是針對(duì)細(xì)胞核內(nèi)成分產(chǎn)生的抗體，常見于自身免疫性疾病。ANA引起的炎性細(xì)胞因子基因表達(dá)的變化可導(dǎo)致血腦屏障的破壞，或產(chǎn)生AQP4誘導(dǎo)NMOSD樣作用所需的炎癥環(huán)境[23]。SEAN[24]和WU等[25]分別報(bào)告了歐美人群和中國(guó)人群NMOSD患者ANA陽(yáng)性率明顯高于MS患者，并提出ANAs聯(lián)合AQP4檢測(cè)可提高NMOSD診斷的敏感性。一些研究者認(rèn)為，ANA的出現(xiàn)是由甲狀腺細(xì)胞和免疫細(xì)胞多克隆活化和抗體產(chǎn)生共同作用的結(jié)果[26]。多項(xiàng)研究表明伴ATAbs異常的自身免疫性甲狀腺疾病患者ANA陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組，陽(yáng)性率為25%～55%。說(shuō)明ATAbs與ANA有關(guān)。ATAbs的持續(xù)存在是維持自身免疫炎癥、使疾病呈慢性特征的關(guān)鍵因素，慢性炎癥引起血腦屏障破壞，使AQP4抗體能夠越過(guò)血腦屏障引起NMOSD。

既往研究顯示在NMOSD組中三分之一的患者血清自身免疫性抗體陽(yáng)性，但僅有少數(shù)患者診斷為明確的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、橋本氏甲狀腺炎是NMOSD患者最常見的自身免疫性疾病，但兩者之間的關(guān)系尚不明確。目前觀點(diǎn)傾向于NMOSD與其他自身免疫性疾病是共存的。器官特異性和非器官特異性分化在自身免疫性疾病中可以同時(shí)出現(xiàn)，甲狀腺的自身免疫與系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病和易感因素人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DR3基因有關(guān)[26]。本研究中，ATAbs陽(yáng)性的NMOSD患者其他自身免疫性疾病患病率高于ATAbs陰性組患者。伴有ATAbs陽(yáng)性的NMOSD患者有更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，ATAbs可能對(duì)NMOSD的免疫紊亂具有強(qiáng)化作用[27]。一些常見的遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，如HLA亞型和非HLA基因易感自身免疫，維生素D缺乏和EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染的證據(jù)可能導(dǎo)致兩種疾病的共存。HLA在不同人群中抗原表達(dá)的復(fù)雜性和差異性導(dǎo)致某些種族和人群自身免疫功能增強(qiáng)[28]。據(jù)報(bào)道NMOSD與干燥綜合征共存現(xiàn)象在非高加索人群中更高[29]?？钩绦蛐运劳龇肿?1（programmed death-1，PD-1）等位基因的抑制性分子在某些疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡中產(chǎn)生的自身免疫以及在NMOSD的發(fā)病機(jī)制中的作用或可為將來(lái)的研究提供建議以解釋多種自身免疫的確切遺傳途徑[28]。重癥肌無(wú)力和NMOSD都是B細(xì)胞介導(dǎo)的通道病。而AQP4在神經(jīng)肌肉接頭中的存在和乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）抗體對(duì)突觸后膜的破壞導(dǎo)致AQP4通道暴露于免疫系統(tǒng)以產(chǎn)生抗體[30]。遺傳和環(huán)境因素、免疫缺陷和激素水平變化可能在多個(gè)個(gè)體間相互作用中起著關(guān)鍵作用。

ATAbs陽(yáng)性的NMOSD患者病情更加嚴(yán)重、血清尿酸水平更低，ANA陽(yáng)性率和自身免疫性疾病患病率更高。ATAbs陽(yáng)性的NMOSD患者全身免疫功能的紊亂更為嚴(yán)重，而尿酸對(duì)免疫紊亂可能有保護(hù)作用。監(jiān)測(cè)ATAbs可能對(duì)判斷NMOSD的預(yù)后具有一定的作用。