羅憶群 馬曉萌 劉瑩瑩 馬麗麗 陳曉紅○☆
視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 (neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)是免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病,病變主要累及視神經(jīng)和脊髓,典型的病理改變?yōu)槊撍枨?、軸突損傷[1]。NMOSD患者發(fā)作后常遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺陷,病程中反復(fù)出現(xiàn)的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)功能障礙累積加重,致殘率高,嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量,給患者及其家庭帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。
自身免疫性甲狀腺疾病 (autoimmune thyroid disease,AITD)是NMOSD患者最常見的器官特異性自身免疫性疾病[2]??辜谞钕倏贵w(anti-thyroid antibodies,ATAbs)是AITD的特異性指標(biāo),包括抗甲狀腺球蛋白抗體 (anti-thyroglobulin antibodies,aTGAb)和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(anti-thyroid peroxidase antibodies,aTPOAb)。 已證實(shí) CD4+T 輔助細(xì)胞(CD4+T helper cell,CD4+Th)與 NMOSD 的疾病活動(dòng)性密切相關(guān),自反應(yīng)性B細(xì)胞在CD4+Th的刺激下可分泌ATAbs[3]。甲狀腺球蛋白的第一個(gè)抗原位點(diǎn)84-149氨基酸具有VDAEG基序,該基序可與髓磷脂堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)的第二免疫顯性肽143-168的VDAQG基序發(fā)生交叉反應(yīng)[4]。此外,活化的甲狀腺抗原特異性CD4 T淋巴細(xì)胞表達(dá)的共刺激分子,即細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic T lymphocytic antigen 4,CTLA4)基因中的三個(gè)單核苷酸多態(tài)C318T、A49G和CT60SNP,已被證明與脫髓鞘性疾病有關(guān)[3]。
甲狀腺的免疫失調(diào)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病,尤其是NMOSD的疾病發(fā)展有著一定的影響。ATAbs陽(yáng)性和ATAbs陰性的NMOSD患者可能有各自的臨床特點(diǎn)。ATAbs是否會(huì)對(duì)NMOSD患者的臨床特點(diǎn)產(chǎn)生影響以及ATAbs是通過(guò)什么方式進(jìn)行影響的,目前尚不清楚。
1.1 研究對(duì)象
1.1.1病例選擇 收集2012年1月1日至2017年7月31日在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院并診斷為NMOSD的患者共229例。
納入標(biāo)準(zhǔn):所有NMOSD患者符合2007年WINGERCHUK等[5]的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)?;颊甙橛械钠渌陨砻庖咝约膊∪缂谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥、橋本氏甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等,由內(nèi)分泌科醫(yī)師及風(fēng)濕科醫(yī)師根據(jù)相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-9]作出診斷。
排除標(biāo)準(zhǔn):服用速尿、類固醇激素、阿司匹林、別嘌醇等影響尿酸代謝的藥物的患者;慢性腎臟病患者。
1.1.2對(duì)照組 采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽取的方法,抽取在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院進(jìn)行健康體檢,性別和年齡與實(shí)驗(yàn)組相匹配的152名健康者作為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn):既往患有神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病等疾病以及既往有抽煙、酗酒等不良嗜好者。本研究經(jīng)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),獲得患者的知情同意。
1.2 數(shù)據(jù)的收集
1.2.1基本資料 分別收集229例NMOSD患者和152名健康者的姓名、住院號(hào)、住院日期、年齡、性別等基本信息。患者于入院后次日凌晨空腹?fàn)顟B(tài)下,采集靜脈血測(cè)定血清尿酸、血清抗核抗體、AQP4抗體及甲狀腺功能。所有標(biāo)本檢測(cè)均在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院臨床實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行,檢測(cè)者對(duì)患者的臨床診斷不知情。采用酶直接法測(cè)定尿酸濃度(正常范圍:90~420 μmol/L)。采用酶聯(lián)免疫吸附技 術(shù) (enzyme-linked immunosorbentassays,ELISA)測(cè)定血清抗核抗體(antinuclear antibody,ANA),記錄為陽(yáng)性或陰性。細(xì)胞免疫熒光法(cell based transfection immunofluorescence assay,CBA)檢測(cè)患者血清水通道蛋白4抗體(aquaporin 4 immunoglobulin G,AQP4 IgG)。采用高靈敏度磁抗體酶聯(lián)免疫分析法 (magnetic antibody enzyme linking immunoassay,MAIA) 對(duì) 229例 NMOSD 患者和152名健康對(duì)照者的甲狀腺功能進(jìn)行檢測(cè),包括:抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(anti-thyroid peroxidase antibodies,aTPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibodies, aTGAb)、 三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine,T3)、甲狀腺素(thyroxine,T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxin,F(xiàn)T4)、促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)。 FT4和FT3的正常范圍分別是 11.5~22.7 pmol/L和 3.5~6.5 pmol/L,T4和T3的正常范圍分別是58.1~140.6 nmol/L和 0.92~2.79 nmol/L,TSH的正常范圍為0.55~4.78 μIU/mL。記錄患者的血清尿酸濃度水平及抗核抗體、AQP4抗體及甲狀腺功能。
1.2.2MRI和誘發(fā)電位檢查 使用GE 1.5T MR掃描 儀 (General Electric,Milwaukee,WI,USA) 對(duì)NMOSD患者進(jìn)行頭顱和脊髓磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查,軸向掃描的切片厚度為 5 mm。T1加權(quán)像(2128~2300/11.6~12.4 ms,TR/TE),T2加權(quán)像 (4600~4640/97.8~102 ms,TR/TE)和液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR 8800/120 ms,TR/TE)用于檢查腦部病變。T1加權(quán)像(400/15.5 ms,TR/TE)和 T2加權(quán)像(2500~3500/100 ms,TR/TE)用于檢查脊髓病變。記錄NMOSD患者的腦部病變和脊髓受累節(jié)段。
誘發(fā)電位(evoked potential,EP)[10]檢查:將刺激電極置于上肢的正中神經(jīng)和尺神經(jīng),下肢的脛后神經(jīng)和腓總神經(jīng),測(cè)定患者的軀體感覺(jué)誘發(fā)電位(somatosensory evoked potential,SEP),SEP 異常的判斷標(biāo)準(zhǔn):①潛伏期平均值+3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation,SD);②波幅明顯降低伴波形分化不良或波形消失;③雙側(cè)各相應(yīng)波幅差值>50%。用閃光刺激視神經(jīng),經(jīng)頭皮記錄枕葉皮質(zhì)產(chǎn)生的電活動(dòng),即視覺(jué)誘發(fā)電位(visual evoked potential,VEP)。VEP異常的判斷標(biāo)準(zhǔn):①潛伏期>平均值+3SD;②波幅<3 μV以及波形分化不良或消失;③兩眼間P100潛伏期差值>8~10 ms。用耳機(jī)傳出的短聲刺激聽神經(jīng),經(jīng)頭皮記錄的電位為腦干聽覺(jué)誘發(fā)電位 (brainstem auditory evoked potential,BAEP),BAEP異常判斷標(biāo)準(zhǔn):①各波潛伏期延長(zhǎng)>平均值+3SD,和(或)波間期延長(zhǎng)>平均值+3SD;②波形消失或波幅 I/V 值>200%;③(III~V)/(I~I(xiàn)II)>1.0。
1.2.3功能障礙評(píng)估 對(duì)229例NMOSD患者入院后的24 h內(nèi)進(jìn)行功能障礙評(píng)估,評(píng)分采用擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表 (expanded disability status scale,EDSS)[11],根據(jù)患者的臨床癥狀及體征記錄每一位患者的EDSS評(píng)分。
1.2.4疾病分組 NMOSD患者血清中的aTGAb和(或)aTPOAb濃度≥60 U/mL定義為NMOSDATAbs陽(yáng)性組,aTGAb和 aTPOAb濃度<60 U/mL定義為NMOSD-ATAbs陰性組[12]。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料采用x±s表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)數(shù)資料采用Mann-Whitney檢驗(yàn);計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn);性別、年齡、發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀、病程、發(fā)作次數(shù)、EDSS評(píng)分,以及血清尿酸、甲狀腺激素、ANA、AQP4抗體、脊髓受累節(jié)段等參數(shù)納入logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。作圖采用GraphPad Prism 7.04軟件完成。
2.1 NMOSD患者和對(duì)照組人口學(xué)特征及實(shí)驗(yàn)室檢查229例NMOSD患者和152名健康者的人口學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)見表1。229例NMOSD患者平均年齡為[(39.92±14.08)] 歲,首次發(fā)病年齡為[(36.95±14.15)] 歲,女性患者多見(207/229,90.4%),發(fā)病次數(shù) 2(1,4)次,病程 12(3,48)個(gè)月,EDSS 評(píng)分為[(4.81±1.33)] 分,視神經(jīng)炎和脊髓炎是NMOSD患者首次發(fā)作最常見的臨床表現(xiàn)(占41.9%),AQP4抗體是NMOSD患者最常見的自身免疫性抗體(84.5%),其次是 ANA(37.7%)和 ATAbs(32.3%)。納入的152名對(duì)照者性別和年齡與NMOSD患者組相匹配。與對(duì)照組相比,NMOSD患者 ATAbs異常檢出率高 (32.3%vs.13.8%,P<0.01),血清尿酸水平[(273.93±88.40)μmol/L] 明顯低于健康對(duì)照組[(333.20±92.47)μmol/L] ,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組間三碘甲腺原氨酸(T3)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、甲狀腺素(T4)、游離甲狀腺素(FT4)和促甲狀腺激素(TSH)水平無(wú)顯著差異。
2.2 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組基線特征根據(jù)NMOSD患者血清中的aTGAb和aTPOAb濃度結(jié)果將229例NMOSD患者分為NMOSDATAbs陽(yáng)性組 (n=74)和 NMOSD-ATAbs陰性組(n=155),兩組患者的臨床基線特征見表2。ATAbs陽(yáng)性組與陰性組的NMOSD患者在首次發(fā)病年齡、性別、平均病程以及發(fā)作次數(shù)、首發(fā)癥狀上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組患者的EDSS評(píng)分明顯高于NMOSD-ATAbs陰性組患者,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
2.3 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組和陰性組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查見表3。NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組患者血清尿酸水平[(255.39±75.86)μmol/L] 低于NMOSD-ATAbs陰性組患者[(282.78±92.73)μmol/L] ,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),EDSS評(píng)分與血清尿酸水平呈線性負(fù)相關(guān)關(guān)系(P=0.016)。ATAbs陽(yáng)性組NMOSD患者血清AQP4抗體陽(yáng)性率高于ATAbs陰性組患者,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(88.7%vs.82.5%,P>0.05)。 在少數(shù)患者中可檢測(cè)出抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)抗體、抗 N-甲基-門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)抗體、抗谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase, GAD)抗體(表 4)。 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與NMOSD-ATAbs陰性組患者的三碘甲狀腺原氨酸(T3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、甲狀腺素 (T4)、游 離 甲 狀 腺 素 (FT4)和 促 甲 狀 腺 激 素(TSH)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。
表1 NMOSD患者和對(duì)照組人口學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室檢查
表2 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者的臨床特征
NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組共有58例患者接受ANA檢測(cè),其中ANA陽(yáng)性率為48.3%。NMOSDATAbs陰性組共有117例患者接受ANA檢測(cè),其中ANA陽(yáng)性率為32.5%。NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組患者的ANA陽(yáng)性率明顯高于NMOSD-ATAbs陰性組患者,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)(表3)。
2.4 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組MRI、EP比較ATAbs陽(yáng)性組和陰性組患者M(jìn)RI和誘發(fā)電位檢查結(jié)果見表5。頭顱MRI異常率在兩組患者中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),其中腦室、下丘腦、半卵圓中心、放射冠是NMOSD患者腦部常見病變部位;脊髓MRI檢查顯示NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者在脊髓受累節(jié)段無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P>0.05)(圖1)。兩組患者在腦干聽覺(jué)誘發(fā)電位、視覺(jué)誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P>0.05)。其中,腦干誘發(fā)電位損害主要表現(xiàn)為中樞性損害,少見周圍性損害。視覺(jué)誘發(fā)電位損害多表現(xiàn)為P100波潛伏期延長(zhǎng)、波幅減低常見,部分較嚴(yán)重患者視覺(jué)誘發(fā)電位無(wú)反應(yīng)。
2.5 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者的自身免疫性疾病患病率74例NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組患者中伴其他自身免疫性疾病共有17例,其中自身免疫性甲狀腺疾病 (autoimmune thyroid disease,AITD)有 6例:包括 Graves病4例,橋本甲狀腺炎2例;非甲狀腺自身免疫性疾?。╪on autoimmune thyroid disease,NAITD)11 例:干燥綜合征 5例,系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例,吉蘭巴雷綜合征1例,重癥肌無(wú)力1例,自身免疫性腦炎(NMDAR抗體陽(yáng)性1:100)患者1例。155例NMOSD-ATAbs陰性組患者伴自身免疫性疾病共14例,其中AITD 3例:其中Graves病2例,橋本甲狀腺炎1例;NAITD 11例:系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例,干燥綜合征8例,自身免疫性腦炎(NMDAR抗體陽(yáng)性1:100)1例。伴ATAbs陽(yáng)性的NMOSD患者其他自身免疫性疾病患病率更高(P<0.01)(表 6)。
表3 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果
圖1NMOSD患者的頭顱和脊髓MRI。A、B分別示胼胝體體部、壓部脫髓鞘病變;C、D、E示半卵圓中心、放射冠區(qū)病變;F、G示頸1~胸10椎體水平脊髓病灶;H、I示延髓及頸1~頸5椎體水平段脫髓鞘病變
表4NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者少見抗體
2.6 logistic回歸分析NMOSD患者ATAbs的影響因素根據(jù)NMOSD患者的性別、年齡、發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀、病程、發(fā)作次數(shù)、EDSS評(píng)分,以及血清尿酸、甲狀腺激素、ANA、AQP4抗體、脊髓受累節(jié)段等參數(shù),采用logistic回歸分析方法,對(duì)NMOSD患者中與ATAbs相關(guān)的因素進(jìn)行分析。ATAbs與EDSS 評(píng)分 (回歸系數(shù) 0.471,OR=1.601,95%CI:1.155~2.218,P=0.005)、ANA 陽(yáng)性率 (回歸系數(shù)1.098,OR=0.334,95%CI:0.141 ~0.787,P=0.012)顯著相關(guān),其他因素在logistic回歸分析中沒(méi)有顯示出相關(guān)性。
本研究闡述了NMOSD患者伴或不伴ATAbs的臨床特點(diǎn)以及ATAbs與NMOSD之間的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)NMOSD患者有較高的ATAbs異常率、血清尿酸水平明顯低于健康對(duì)照組;NMOSDATAbs陽(yáng)性組患者具有較高的EDSS評(píng)分和較低的血清尿酸水平,且EDSS評(píng)分與血清尿酸水平呈線性負(fù)相關(guān);ANA陽(yáng)性檢出率、自身免疫性疾病患病率在NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組患者中明顯高于NMOSD-ATAbs陰性組患者。
甲狀腺激素具有促進(jìn)新陳代謝和生長(zhǎng)發(fā)育、促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育,增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)興奮性等作用,甲狀腺激素在中樞神經(jīng)髓鞘形成和髓鞘破壞中起著重要作用[13]。甲狀腺激素可以使神經(jīng)干細(xì)胞分化為新生的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(oligodendrocyte precursor cells,OPCs),并促進(jìn) OPCs向成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocytes,OLGs)轉(zhuǎn)化,促進(jìn)髓鞘再生[14]。在我們的研究中,NMOSD患者與健康對(duì)照組、NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者的甲狀腺激素水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
表5 NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者M(jìn)RI和EP特征
表6NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組與陰性組患者自身免疫性疾病患病率
兩組患者在流行病學(xué)特征上無(wú)明顯差異,均以女性患者居多,可能與女性雌激素影響B(tài)細(xì)胞生物學(xué)改變、增加自身抗體產(chǎn)生有關(guān)[15]。本研究NMOSD女性患者為90.4%,NMOSD患者首次發(fā)病年齡(36.95±14.15)歲,大于 MS患者,與既往研究基本一致。兩組患者在疾病發(fā)作次數(shù)、平均病程、首次發(fā)作臨床表現(xiàn)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。AQP4抗體是NMOSD患者最主要的特異性抗體,對(duì)NMOSD的致病過(guò)程具有重要的作用,在兩組患者中陽(yáng)性檢出率相似(88.7%vs.82.5%)。NMOSDATAbs陽(yáng)性組與NMOSD-ATAbs陰性組患者的頭顱MRI和脊髓MRI表現(xiàn)、以及電生理學(xué)表現(xiàn)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
甲狀腺球蛋白和甲狀腺過(guò)氧化物酶是引起自身免疫性疾病的兩種主要自身抗原。已有研究表明甲狀腺球蛋白和甲狀腺過(guò)氧化物酶具有多個(gè)自身抗體結(jié)合位點(diǎn),甲狀腺球蛋白和甲狀腺過(guò)氧化物酶與髓鞘相關(guān)抗原表位存在交叉反應(yīng)或分子擬態(tài)[4]。aTG-Ab可形成炎癥性免疫復(fù)合物,aTPO-Ab不僅與甲狀腺過(guò)氧化物酶結(jié)合,而且在自身免疫性疾病中調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的反應(yīng)活性[16]。ATAbs可與髓磷脂堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)形成免疫復(fù)合物從而誘導(dǎo)脫髓鞘[4]。本研究顯示NMOSD患者ATAbs異常率明顯高于正常健康對(duì)照組,且伴ATAbs陽(yáng)性的NMOSD患者EDSS評(píng)分高,可見ATAbs陽(yáng)性的患者病情更重,提示ATAbs可能影響NMOSD的病情嚴(yán)重程度。
本研究中,NMOSD患者血清尿酸水平明顯低于健康對(duì)照組,與既往研究結(jié)果一致。血清尿酸是過(guò)氧化亞硝酸鹽的強(qiáng)清除劑,過(guò)氧化亞硝酸鹽對(duì)神經(jīng)元、軸突和膠質(zhì)細(xì)胞存在毒性作用,同時(shí)可破壞血腦屏障[17]。大量證據(jù)表明氧化應(yīng)激(oxidative stress)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用,氧化應(yīng)激可導(dǎo)致脫髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞破壞和軸突損傷。BASER等[18]的研究顯示血清總氧化狀態(tài) (total oxidant status,TOS)與aTG-Ab水平呈正相關(guān);自身免疫性甲狀腺疾病患者存在氧化與抗氧化的平衡紊亂,氧化水平明顯升高。NIVEDITA等[19]于2012年首次報(bào)道了aTPOAb滴度與氧化應(yīng)激和其他炎癥參數(shù)存在直接相關(guān)性,在未經(jīng)治療的aTPO-Ab陽(yáng)性患者氧化應(yīng)激水平高。BOYLE等[20]關(guān)于不同甲狀腺功能狀態(tài)下血清尿酸水平的研究分析顯示,伴ATAbs異常的患者血清尿酸水平低于對(duì)照組。本研究中,與NMOSD-ATAbs陰性組患者相比較,ATAbs陽(yáng)性的NMOSD患者血清尿酸水平更低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。相關(guān)性分析顯示EDSS評(píng)分與血清尿酸水平呈負(fù)相關(guān),即血清尿酸每降低1 μmol/L,EDSS評(píng)分增加0.002分,提示高濃度的血清尿酸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病具有保護(hù)作用[21-22]。ATAbs引起的自身免疫對(duì)NMOSD患者的氧化應(yīng)激可能有促進(jìn)作用,而高濃度血清尿酸對(duì)NMOSD患者具有保護(hù)作用。
大多數(shù)NMOSD患者常伴有其他自身免疫性抗體如ANA的出現(xiàn)。我們研究發(fā)現(xiàn),約37.7%的NMOSD患者ANA陽(yáng)性,其中NMOSD-ATAbs陽(yáng)性組患者ANA陽(yáng)性率明顯高于NMOSD-ATAbs陰性組患者。ANA是針對(duì)細(xì)胞核內(nèi)成分產(chǎn)生的抗體,常見于自身免疫性疾病。ANA引起的炎性細(xì)胞因子基因表達(dá)的變化可導(dǎo)致血腦屏障的破壞,或產(chǎn)生AQP4誘導(dǎo)NMOSD樣作用所需的炎癥環(huán)境[23]。SEAN[24]和WU等[25]分別報(bào)告了歐美人群和中國(guó)人群NMOSD患者ANA陽(yáng)性率明顯高于MS患者,并提出ANAs聯(lián)合AQP4檢測(cè)可提高NMOSD診斷的敏感性。一些研究者認(rèn)為,ANA的出現(xiàn)是由甲狀腺細(xì)胞和免疫細(xì)胞多克隆活化和抗體產(chǎn)生共同作用的結(jié)果[26]。多項(xiàng)研究表明伴ATAbs異常的自身免疫性甲狀腺疾病患者ANA陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組,陽(yáng)性率為25%~55%。說(shuō)明ATAbs與ANA有關(guān)。ATAbs的持續(xù)存在是維持自身免疫炎癥、使疾病呈慢性特征的關(guān)鍵因素,慢性炎癥引起血腦屏障破壞,使AQP4抗體能夠越過(guò)血腦屏障引起NMOSD。
既往研究顯示在NMOSD組中三分之一的患者血清自身免疫性抗體陽(yáng)性,但僅有少數(shù)患者診斷為明確的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、橋本氏甲狀腺炎是NMOSD患者最常見的自身免疫性疾病,但兩者之間的關(guān)系尚不明確。目前觀點(diǎn)傾向于NMOSD與其他自身免疫性疾病是共存的。器官特異性和非器官特異性分化在自身免疫性疾病中可以同時(shí)出現(xiàn),甲狀腺的自身免疫與系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病和易感因素人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-DR3基因有關(guān)[26]。本研究中,ATAbs陽(yáng)性的NMOSD患者其他自身免疫性疾病患病率高于ATAbs陰性組患者。伴有ATAbs陽(yáng)性的NMOSD患者有更強(qiáng)的免疫反應(yīng),ATAbs可能對(duì)NMOSD的免疫紊亂具有強(qiáng)化作用[27]。一些常見的遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素,如HLA亞型和非HLA基因易感自身免疫,維生素D缺乏和EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染的證據(jù)可能導(dǎo)致兩種疾病的共存。HLA在不同人群中抗原表達(dá)的復(fù)雜性和差異性導(dǎo)致某些種族和人群自身免疫功能增強(qiáng)[28]。據(jù)報(bào)道NMOSD與干燥綜合征共存現(xiàn)象在非高加索人群中更高[29]??钩绦蛐运劳龇肿?1(programmed death-1,PD-1)等位基因的抑制性分子在某些疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡中產(chǎn)生的自身免疫以及在NMOSD的發(fā)病機(jī)制中的作用或可為將來(lái)的研究提供建議以解釋多種自身免疫的確切遺傳途徑[28]。重癥肌無(wú)力和NMOSD都是B細(xì)胞介導(dǎo)的通道病。而AQP4在神經(jīng)肌肉接頭中的存在和乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor,AChR)抗體對(duì)突觸后膜的破壞導(dǎo)致AQP4通道暴露于免疫系統(tǒng)以產(chǎn)生抗體[30]。遺傳和環(huán)境因素、免疫缺陷和激素水平變化可能在多個(gè)個(gè)體間相互作用中起著關(guān)鍵作用。
ATAbs陽(yáng)性的NMOSD患者病情更加嚴(yán)重、血清尿酸水平更低,ANA陽(yáng)性率和自身免疫性疾病患病率更高。ATAbs陽(yáng)性的NMOSD患者全身免疫功能的紊亂更為嚴(yán)重,而尿酸對(duì)免疫紊亂可能有保護(hù)作用。監(jiān)測(cè)ATAbs可能對(duì)判斷NMOSD的預(yù)后具有一定的作用。