李倩倩，林忠澤，張清民，吳盼盼，李冬利

(1.特一藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，廣東 江門 529200； 2.五邑大學(xué) 生物科技與大健康學(xué)院， 廣東 江門 529020)

1 理化性質(zhì)

可待因的分子式為C18H21NO3，在鴉片中的含量占0.7%～2.5%。磷酸可待因的分子式為C18H24NO7P，為白色針狀結(jié)晶或晶體粉末，無臭，光照可變性，易溶于水，微溶于乙醇，其水溶液呈酸性[1]。

2 可待因的藥物代謝動力學(xué)研究

2.1 口服給藥代謝過程

可待因被廣泛用于止咳藥和鎮(zhèn)痛藥，在人體肝臟中通過基因多肽酶細(xì)胞色素P450 3A4(CYP3A4)的作用發(fā)生N-脫甲基生成去甲可待因、進(jìn)行葡萄糖醛酸化生成可待因-葡萄糖醛酸結(jié)合物(C6G)，這是可待因體內(nèi)代謝的主要途徑(超過80%)[2]，但是代謝產(chǎn)物C6G、去甲可待因及去甲可待因-葡萄糖醛酸結(jié)合物(NCG)都不具備藥理活性?？纱蛟隗w內(nèi)代謝的次要途徑是通過基因多肽酶細(xì)胞色素P450 2D6(CYP2D6)的作用發(fā)生O-脫甲基而代謝為嗎啡(低于10%)，嗎啡進(jìn)一步代謝為嗎啡-3-葡萄糖醛酸結(jié)合物(M3G)和嗎啡-6-葡萄糖醛酸結(jié)合物(M6G)，嗎啡和M6G具有阿片活性，是可待因產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、止咳和止瀉作用的基本方式[3]。目前可待因有7種已知代謝產(chǎn)物(如圖1所示)：C6G、嗎啡、M3G、M6G、NCG、去甲嗎啡和去甲可待因[4]。

圖1 可待因的7種代謝途徑

2.1.1 CYP2D6代謝酶的統(tǒng)計學(xué)分析

目前從未發(fā)現(xiàn)CYP3A4對任何藥物的代謝存在個體差異，但是不同亞型的CYP2D6對藥物代謝的轉(zhuǎn)化率具有明顯差異[5]。CYP2D6具有基因多態(tài)性，存在超過80余種不同的等位基因，并且在不同族群中的分布差異很大[6]。按照CYP2D6的活性大小，人類可分為超速代謝型(UMs)、正常代謝型(NMs)、中間代謝型(IMS)和弱代謝型(PMs)[7]。

根據(jù)Andrea Gaedigk等人的統(tǒng)計分析[7]，全球范圍內(nèi)超速代謝型的比例為1%～21%，正常代謝型的比例為67%～90%，中間代謝型的比例為0.4%～11%，弱代謝型人的比例為0.4%～5.4%。但是不同族群中比例不同，其中東亞人群中超速代謝型的比例為1.4%，弱代謝型的比例為0.4%。

2.1.2 可待因及其葡萄糖醛酸代謝物

根據(jù)Z.R.CHEN[4]對磷酸可待因片劑的人體代謝動力學(xué)研究，單次口服磷酸可待因片劑后，可待因和C6G的達(dá)峰時間、半衰期接近，分別為1h和3.2h，而C6G的AUC值比可待因高15.8倍?？纱虻钠骄I臟清除速率是183mL/min，與尿液pH值存在反比關(guān)系；C6G的平均腎臟清除速率是55mL/min，與尿液pH值無關(guān)。給藥后48h內(nèi)大約86%的藥物可通過尿液排泄，其中60%為C6G形式，7%為嗎啡形式(包括M3G和M6G)，7%為去甲可待因形式，12%為可待因原形。

重復(fù)多次給藥后，可待因和C6G的達(dá)峰時間、半衰期、腎臟清除速率等代謝參數(shù)與單次給藥一致?？纱虻淖畲笱帩舛雀哂趩未谓o藥，但一個給藥間隔期內(nèi)的AUC值與單次給藥相同。

磷酸可待因溶液[8]在人體內(nèi)的半衰期為2.3h，達(dá)峰時間為0.5～1.5h。

Q.Y.YUE對中國人和白種人進(jìn)行了一項磷酸可待因藥物代謝(口服)對比研究[9]：可待因在中國人體內(nèi)的平均Cmax和AUC值均比白種人高，而血漿清除率比白種人低，半衰期也比白種人長，在48h內(nèi)通過尿液的累積排泄率與白種人接近。同時中國人體內(nèi)可待因與C6G、嗎啡、去甲嗎啡的AUC值之比分別為1∶9、35∶1、4∶1，白種人體內(nèi)的比值分別為1∶15、50∶1、6∶1。這一差異可能是由于中國人的葡萄糖醛酸化能力較弱引起的。

2.1.3 嗎啡及其葡萄糖醛酸代謝物

超速代謝型人體內(nèi)嗎啡(包括其葡萄糖醛酸結(jié)合物)的平均血藥濃度比正常代謝型人高50%[10]，比弱代謝型人高45倍[11]。在超速代謝型人中，可待因發(fā)生O-脫甲基生成嗎啡的比例超過15%；在正常代謝型人中，這一比例約為6%～10%；而在弱代謝型人中，可待因O-脫甲基的比例非常低(<1%)[12-14]。

弱代謝型人中嗎啡和嗎啡葡糖醛酸結(jié)合物的血藥濃度、尿液回收率都非常低[8]11，15-16，幾乎不產(chǎn)生止痛效果[17]，對可待因的成癮風(fēng)險也低[18]。而在超速代謝型人中，可待因的成癮和副作用風(fēng)險較大，有報道稱超速代謝型人在服用可待因后出現(xiàn)嚴(yán)重的阿片副作用[2，19]。

可待因被美國兒科協(xié)會和主流權(quán)威文章列為可隨乳汁分泌的藥物，曾有產(chǎn)婦(超速代謝型)使用可待因后導(dǎo)致其母乳喂養(yǎng)的新生兒死于嗎啡中毒的情況發(fā)生[20]。

2.2 在相關(guān)疾病患者體內(nèi)的藥物代謝研究[21]

可待因需要在肝臟中代謝為嗎啡才能發(fā)揮鎮(zhèn)痛、止咳等作用，在肝功能不全患者中可待因藥效減弱，如果重復(fù)用藥還會導(dǎo)致可待因累積，因此對于肝功能不全患者應(yīng)避免使用可待因藥物。

可待因及代謝物C6G、嗎啡等通過腎臟排泄，在中重度腎功能不全患者中可待因和代謝物的清除速率降低。而M6G等代謝物的累積有可能引發(fā)呼吸停止和發(fā)作性睡眠。對于超速代謝型人，腎功能不全引起的代謝物累積還可能導(dǎo)致中毒反應(yīng)。為了避免代謝物累積產(chǎn)生的副作用，一般不建議對于腎功能不全患者使用可待因藥物。

3 藥物的相互作用研究

3.1 利福平[22]

利福平可以增加可待因的N-脫甲基和葡糖醛酸化，可待因的血藥濃度降低、清除速率升高，而去甲可待因、去甲可待因葡糖醛酸和去甲嗎啡的血藥濃度升高。在異喹胍代謝能力高(CYP2D6活性高)的個體內(nèi)，合用利福平后嗎啡的血藥濃度降低，藥效減弱。

3.2 奎尼丁

奎尼丁是細(xì)胞色素P450的選擇性抑制劑，在體外可以抑制可待因轉(zhuǎn)化為嗎啡[3]?？纱蚺c奎尼丁合用后，血液中不能檢測到嗎啡和嗎啡代謝物，可待因的O-脫甲基反應(yīng)大幅降低[23]。

3.3 布洛芬

布洛芬與可待因口服合用，兩者的藥物代謝動力學(xué)無相互影響，而且兩者在人體的半衰期接近[24-25]，因此已被開發(fā)為復(fù)方制劑，但是近年有不少關(guān)于長期服用布洛芬-可待因復(fù)方制劑而導(dǎo)致低鉀血癥、腎小管酸中毒的案例[26-28]。

3.4 苯乙哌啶酮[29]

長期合用可待因和苯乙哌啶酮，可以影響大鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生昏迷和成癮，可能是由于藥物對中樞神經(jīng)的抑制作用增強(qiáng)。

3.5 其他

根據(jù)A Somogyi等人的研究，撲熱息痛[30]、乙醇[31]、煙草[32]對可待因的藥物代謝動力學(xué)均無明顯影響。

4 可待因的毒性研究

通過大鼠或小鼠長期口腔給藥研究，可待因并未產(chǎn)生靶器官毒性[33]和基因毒性[34]。高劑量可待因可使懷孕倉鼠和小鼠的肝重量增加，胎兒平均體重降低，并且倉鼠胎兒中出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)畸形?？纱虍a(chǎn)生生殖毒性的劑量比產(chǎn)生母體毒性的劑量低，在倉鼠中100mg/kg/天即可產(chǎn)生[35]。

5 可待因的藥物依賴性

關(guān)于可待因產(chǎn)生依賴性的機(jī)理，一般認(rèn)為與藥物引起的神經(jīng)適應(yīng)性有關(guān)。連續(xù)用藥2個月后，大鼠海馬體中N-乙酰天冬氨酸、谷氨酸、膽堿、氨基乙磺酸的濃度均大幅降低[36]。對大鼠喂食含可待因的食物(0.5mg/g)，僅喂食2天后大鼠體重減輕，并且喂食時間越長體重減輕越多，在停藥后出現(xiàn)了腹瀉、上瞼下垂等癥狀[37]。

Zhen Cao等[38]對健康受試者進(jìn)行了磷酸可待因的影響性研究，發(fā)現(xiàn)單次口服低劑量(1.0mg/kg)的磷酸可待因便可改變大腦不同分區(qū)的低頻波動振幅和區(qū)域同質(zhì)性，影響不同分區(qū)的大腦機(jī)能。

6 總結(jié)

可待因由法國化學(xué)家Robiquet于1832年首次發(fā)現(xiàn)，一個多世紀(jì)以來因其良好的止痛和止咳作用被廣泛用于鎮(zhèn)痛藥和止咳藥。通過大量的人體代謝研究和臨床數(shù)據(jù)可知，可待因的人體代謝具有非常明顯的個體差異和族群差異，尤其是發(fā)揮藥理活性的O-脫甲基代謝，因此在不同代謝型人體中表現(xiàn)出不同的藥理活性。臨床用藥時應(yīng)根據(jù)患者代謝類型調(diào)整用法用量，避免長期用藥產(chǎn)生依賴性，并避免對肝腎損傷患者、孕婦等特殊人群用藥，以免產(chǎn)生藥物蓄積毒性和生殖毒性。